Enfortumab vedotin

Enfortumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro Nectin-4, una proteina di adesione presente sulla superficie delle cellule del carcinoma uroteliale. Unisce un anticorpo IgG1 kappa completamente umano all’agente citotossico monometil auristatina E (MMAE) mediante un linker maleimidocaproil-valina-citrullina scindibile dalle proteasi, in modo che la tossina sia veicolata principalmente alle cellule che presentano il bersaglio.

Meccanismo d’azione

• Bersagliamento: la parte anticorpale si lega a Nectin-4, che è altamente espressa nei carcinomi uroteliali.
• Internalizzazione e rilascio: il complesso coniugato–Nectin-4 viene internalizzato nella cellula, dove le proteasi tagliano il linker e liberano la MMAE.
• Uccisione cellulare: la MMAE altera la rete di microtubuli, causando arresto del ciclo cellulare, apoptosi e morte cellulare immunogenica.
• Effetto bystander: la MMAE rilasciata dalle cellule bersaglio può diffondere nelle cellule vicine con bassa espressione di Nectin-4 e ucciderle a sua volta.
• Con gli inibitori di PD-1: la combinazione con un inibitore di PD-1 determina un’attività antitumorale potenziata in modelli di laboratorio, in linea con gli effetti complementari della citotossicità della MMAE, della morte cellulare immunogenica e della regolazione positiva della funzione immunitaria da parte del blocco di PD-1.
• Cute: Nectin-4 è presente anche nella cute, motivo per cui le reazioni cutanee sono associate al medicinale.
• Elettrofisiologia cardiaca: a 1,25 mg/kg non si è verificato alcun prolungamento clinicamente rilevante dell’intervallo QTc medio.

Farmacocinetica

• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario del coniugato di circa 12,8 l a 1,25 mg/kg. La MMAE libera è legata per il 68–82% alle proteine plasmatiche umane in vitro; è improbabile che sposti o venga spostata da medicinali altamente legati alle proteine ed è un substrato della glicoproteina P.
• Metabolismo: si prevede che il coniugato venga scisso in piccoli peptidi, amminoacidi, MMAE libera e metaboliti della MMAE. Solo una piccola frazione della MMAE rilasciata viene metabolizzata, in vitro principalmente per ossidazione tramite CYP3A4.
• Eliminazione: clearance media di circa 0,11 l/h per il coniugato e 2,11 l/h per la MMAE libera; emivite di circa 3,6 giorni e 2,6 giorni. L’eliminazione della MMAE libera sembra limitata dalla sua velocità di rilascio dal coniugato.
• Escrezione: per la MMAE, principalmente nelle feci (circa il 72% della quantità recuperata) e in misura minore nelle urine; i dati provengono da un altro coniugato contenente MMAE e si prevede un andamento simile.
• Popolazioni speciali: età (24–90 anni), razza e sesso non hanno avuto un effetto clinicamente significativo. La compromissione renale lieve, moderata e grave (clearance della creatinina da 15 a meno di 30 ml/min) non ha modificato in modo significativo l’esposizione; la malattia renale allo stadio terminale non è stata valutata. Nella compromissione epatica lieve l’esposizione al coniugato è rimasta invariata e le concentrazioni di MMAE libera erano più alte del 16–37%; l’effetto della compromissione epatica moderata o grave e del trapianto di fegato non è noto (studiati solo 5 e 1 pazienti).

Enfortumab vedotin è indicato negli adulti per:

• Carcinoma della vescica muscolo-invasivo (MIBC): in associazione a pembrolizumab, come trattamento neoadiuvante e poi, dopo cistectomia radicale, come trattamento adiuvante, nel MIBC resecabile.
• Carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico: in associazione a pembrolizumab, come trattamento di prima linea nei pazienti idonei a ricevere chemioterapia contenente platino.
• Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico: in monoterapia nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD-1) o del ligando di morte cellulare programmata 1 (PD-L1).

• Ipersensibilità a enfortumab vedotin o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Con pembrolizumab (1.134 pazienti), le reazioni più comuni sono state prurito (44,2%), diarrea (37,1%), alopecia (35,4%), affaticamento (35%), neuropatia sensoriale periferica (34%), appetito ridotto (31,5%), anemia (29,1%), peso diminuito (29,1%), nausea (28,5%), eruzione cutanea maculo-papulare (27,7%) e disgeusia (25,1%). In monoterapia (793 pazienti) sono state alopecia (47,7%), appetito ridotto (47,2%), affaticamento (46,8%), diarrea (39,1%), neuropatia sensoriale periferica (38,5%), nausea (37,8%), prurito (33,4%), disgeusia (30,4%) e anemia (29,1%). Le reazioni gravi più comuni con pembrolizumab sono state sepsi (3%), diarrea (2,6%), polmonite (2,6%) e pneumonite (2,2%); in monoterapia, diarrea e iperglicemia (2,1% ciascuna). Enfortumab vedotin è stato interrotto definitivamente per reazioni avverse nel 38% dei pazienti con pembrolizumab e nel 21% in monoterapia, più spesso a causa di neuropatia sensoriale periferica. Le dosi sono state interrotte nel 59% e nel 62% e ridotte nel 31% e nel 38%, rispettivamente.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, anemia, iperglicemia, appetito ridotto, neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, secchezza oculare, diarrea, vomito, nausea, alopecia, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, cute secca, affaticamento, aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi, peso diminuito; con pembrolizumab anche ipotiroidismo.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, polmonite, trombocitopenia, leucopenia, neuropatia periferica (comprese le forme motorie e sensomotorie), parestesia, ipoestesia, disturbo della deambulazione, debolezza muscolare, pneumonite o malattia polmonare interstiziale, esfoliazione cutanea, congiuntivite, dermatite bollosa, vesciche, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eczema, eritema, eruzioni cutanee eritematose, maculari, papulari, pruriginose e vescicolari, stravaso nel sito di infusione, reazione correlata all’infusione; con pembrolizumab anche neurotossicità, dermatite esfoliativa generalizzata, dermatite e aumento della lipasi; in monoterapia anche eruzione cutanea da farmaci.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polineuropatia, disestesia, nevralgia, paralisi del nervo peroneale, sensazione di bruciore cutaneo, eritema multiforme, eruzione cutanea esfoliativa, pemfigoide, dermatite allergica e da contatto, intertrigine, irritazione cutanea, dermatite da stasi; con pembrolizumab anche miastenia grave, miosite ed eruzione cutanea da farmaci; in monoterapia anche polineuropatia demielinizzante, disfunzione motoria, atrofia muscolare, perdita sensoriale e dermatite esfoliativa generalizzata.

Non nota (esperienza post-marketing): neutropenia, neutropenia febbrile e conta dei neutrofili diminuita, chetoacidosi diabetica, infezione fungina, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, necrosi epidermica, iperpigmentazione e alterazione del colore della cute, ed esantema simmetrico intertriginoso e flessurale correlato ai farmaci.

Reazioni gravi da tenere sotto controllo:

• Reazioni cutanee: si sono verificate nel 67% dei pazienti trattati con la combinazione (gravi nel 15%; un caso fatale di necrolisi epidermica tossica) e nel 57% in monoterapia (gravi nel 14%). I casi gravi sono iniziati a una mediana di 1,1 e 0,7 mesi.
• Pneumonite o malattia polmonare interstiziale: 8,8% con pembrolizumab (grave in circa il 2,6%; tre casi fatali) e 3,3% in monoterapia (nessun decesso).
• Iperglicemia: glicemia superiore a 13,9 mmol/l nel 17% in monoterapia; grave nel 7% e fatale nello 0,3% (un caso ciascuno di iperglicemia e di chetoacidosi diabetica). Un indice di massa corporea più elevato e una HbA1c basale più alta aumentavano il rischio.
• Neuropatia periferica: 53% in monoterapia, grave nel 5%; molti pazienti non si erano ripresi completamente all’ultima valutazione.
• Secchezza oculare: 30% in monoterapia; grave nello 0,4%.
• Pazienti anziani: con pembrolizumab, le reazioni gravi (61,3% contro 47,9%) e le reazioni di grado 3 o superiore (79,2% contro 68,2%) sono state più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi formali di interazione. Non si prevede che il coniugato causi interazioni clinicamente rilevanti attraverso CYP3A4.

• Forti inibitori di CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo): la modellizzazione con ketoconazolo prevede un lieve aumento dell’esposizione alla MMAE libera e nessuna variazione dell’esposizione al coniugato. Usare con cautela e monitorare più attentamente la comparsa di segni di tossicità.
• Forti induttori di CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni): possono ridurre l’esposizione alla MMAE libera con un effetto moderato.
• Substrati di CYP3A4: non si prevede che la MMAE libera modifichi l’esposizione ai substrati di CYP3A4 come il midazolam.
• Pembrolizumab: quando entrambi vengono somministrati lo stesso giorno, pembrolizumab viene somministrato dopo enfortumab vedotin.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali, e prima di iniziare deve essere garantito un buon accesso venoso. Il medicinale viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti e non deve mai essere somministrato come iniezione rapida o in bolo. La polvere viene ricostituita e diluita prima dell’uso (per il metodo vedere l’RCP).

Dose raccomandata

• Con pembrolizumab: 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per i pazienti di peso pari o superiore a 100 kg) nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni.
  • Trattamento neoadiuvante e adiuvante del MIBC, pazienti idonei al cisplatino: 4 cicli neoadiuvanti e 5 cicli adiuvanti.
  • Trattamento neoadiuvante e adiuvante del MIBC, pazienti non idonei al cisplatino: 3 cicli neoadiuvanti e 6 cicli adiuvanti. In entrambi i gruppi il trattamento si interrompe prima in caso di progressione della malattia che impedisca la cistectomia con intento curativo (neoadiuvante), di recidiva (adiuvante) o di tossicità inaccettabile.
  • Carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico: fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
  • Pembrolizumab viene somministrato dopo enfortumab vedotin quando entrambi sono somministrati lo stesso giorno; per la sua posologia vedere l’RCP di pembrolizumab.
• In monoterapia: 1,25 mg/kg (fino a 125 mg per i pazienti di peso pari o superiore a 100 kg) nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Livelli di riduzione della dose

• Dose iniziale: 1,25 mg/kg fino a 125 mg.
• Prima riduzione: 1,0 mg/kg fino a 100 mg.
• Seconda riduzione: 0,75 mg/kg fino a 75 mg.
• Terza riduzione: 0,5 mg/kg fino a 50 mg.

Modifiche della dose per effetti indesiderati

• Sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) o lesioni bollose: sospendere immediatamente e indirizzare a un’assistenza specialistica.
• Reazioni cutanee: interrompere definitivamente in caso di SSJ o NET confermata, di grado 4 o di grado 3 ricorrente. In caso di grado 2 in peggioramento, di grado 2 con febbre o di grado 3, sospendere fino a grado 1 o inferiore, valutare l’invio a un’assistenza specialistica, quindi riprendere allo stesso livello di dose o valutare la riduzione di un livello.
• Iperglicemia: se la glicemia è superiore a 13,9 mmol/l (250 mg/dl), sospendere finché non è pari o inferiore a 13,9 mmol/l (250 mg/dl), quindi riprendere allo stesso livello di dose.
• Pneumonite o malattia polmonare interstiziale: grado 2, sospendere fino a grado 1 o inferiore, quindi riprendere alla stessa dose o valutare la riduzione di un livello. Grado 3 o superiore, interrompere definitivamente.
• Neuropatia periferica: grado 2, sospendere fino a grado 1 o inferiore; riprendere allo stesso livello di dose alla prima comparsa e a un livello inferiore in caso di recidiva. Grado 3 o superiore, interrompere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave (clearance della creatinina di 15 ml/min o più). Non valutato nella malattia renale allo stadio terminale (inferiore a 15 ml/min).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale 1–1,5 volte il limite superiore della norma con qualsiasi AST, o bilirubina entro i limiti normali con AST superiore alla norma). Sono stati trattati solo pochi pazienti con compromissione moderata o grave; si prevede un aumento dell’esposizione alla MMAE, quindi monitorare attentamente la comparsa di eventi avversi. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica specifica.
• Bambini e adolescenti: non vi è alcun uso rilevante nella popolazione pediatrica per queste indicazioni.

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee derivano dal legame con Nectin-4 nella cute. Si tratta per lo più di eruzione cutanea maculo-papulare da lieve a moderata e sono più frequenti con pembrolizumab che da solo. Si sono verificate reazioni cutanee gravi, tra cui SSJ e NET con esito fatale, per lo più nel primo ciclo. La febbre o i sintomi simil-influenzali possono essere il primo segno. I pazienti devono essere monitorati dal primo ciclo; per le reazioni da lievi a moderate si possono considerare corticosteroidi topici e antistaminici. In caso di sospetta SSJ o NET o di lesioni bollose, il trattamento viene sospeso subito e il paziente indirizzato a un’assistenza specialistica.

Pneumonite e malattia polmonare interstiziale

Si sono verificate pneumoniti gravi, potenzialmente letali e fatali, più spesso con pembrolizumab. I pazienti devono essere monitorati per ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali all’imaging. Si somministrano corticosteroidi per gli eventi di grado 2 o superiore (ad esempio prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente, poi riduzione graduale).

Iperglicemia e chetoacidosi diabetica

Iperglicemia e chetoacidosi diabetica, compresi eventi fatali, si sono verificate in pazienti con e senza diabete, più spesso in presenza di iperglicemia preesistente o di un indice di massa corporea di 30 kg/m² o più. I pazienti con HbA1c basale dell’8% o più sono stati esclusi dagli studi. La glicemia deve essere controllata prima di ogni dose e periodicamente nei pazienti con diabete o iperglicemia o a rischio di svilupparli.

Infezioni gravi e opportunistiche

Sono state segnalate infezioni gravi come sepsi e polmonite (comprese quelle fatali) e infezioni opportunistiche come le infezioni fungine. I pazienti devono essere monitorati attentamente.

Neuropatia periferica

Si è verificata neuropatia periferica, principalmente sensoriale, anche di grado 3 o superiore. I pazienti con neuropatia preesistente di grado 2 o superiore sono stati esclusi dagli studi. Monitorare la comparsa di sintomi nuovi o in peggioramento, che possono richiedere un rinvio, una riduzione della dose o la sospensione.

Disturbi oculari

La secchezza oculare è il principale disturbo oculare. I pazienti devono essere monitorati; si possono considerare lacrime artificiali per prevenire la secchezza oculare e una visita oculistica se i sintomi non si risolvono o peggiorano.

Stravaso nel sito di infusione

Dopo lo stravaso si sono verificate lesioni della cute e dei tessuti molli. Garantire un buon accesso venoso, osservare il sito di infusione durante la somministrazione e, se si verifica stravaso, interrompere l’infusione e monitorare la comparsa di reazioni avverse.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l’inizio e usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione. Si raccomanda agli uomini di non concepire un figlio durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: enfortumab vedotin può causare danni al feto (nei ratti, riduzione del numero di feti vitali, cucciolate più piccole e più riassorbimenti precoci). Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte materno; non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: la tossicità testicolare nei ratti suggerisce che la fertilità maschile possa essere compromessa, e la MMAE ha proprietà aneugeniche. Si raccomanda agli uomini di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento. Non vi sono dati sulla fertilità umana.

Polisorbato 20

Il medicinale contiene 0,40 mg (dose da 20 mg) o 0,60 mg (dose da 30 mg) di polisorbato 20, che può causare reazioni allergiche.

Informazioni per il paziente e tracciabilità

Il medico prescrittore deve discutere con il paziente i rischi del trattamento, compresa l’associazione con pembrolizumab, e fornire il foglio illustrativo e la scheda per il paziente a ogni prescrizione. Il nome del prodotto e il numero di lotto di ogni somministrazione devono essere registrati chiaramente.

Effetti sulla guida

Enfortumab vedotin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Mantenere la catena del freddo ininterrotta durante il trasporto e la manipolazione. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 4 anni.
• Soluzione ricostituita nel flaconcino: aggiungere alla sacca per infusione immediatamente. Se non viene usata subito, la responsabilità della conservazione è dell’utilizzatore; normalmente non oltre 24 ore a 2–8 °C. Non congelare.
• Soluzione diluita nella sacca per infusione: somministrare immediatamente. Se non viene usata subito, la responsabilità della conservazione è dell’utilizzatore; normalmente non oltre 16 ore a 2–8 °C, compreso il tempo di infusione. Non congelare.

Solo su prescrizione medica (Rx); il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Enfortumab vedotin viene somministrato come infusione endovenosa in ospedale o in clinica, quindi è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo a 2–8 °C.