Enfortumab vedotin

Enfortumab vedotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat gericht is tegen Nectin-4, een adhesie-eiwit op het oppervlak van urotheelcarcinoomcellen. Het koppelt een volledig humaan IgG1-kappa-antilichaam via een door proteasen splitsbare maleïmidocaproyl-valine-citrulline-linker aan het cytotoxische middel monomethylauristatine E (MMAE), zodat het toxine vooral wordt afgeleverd bij cellen die het doelwit dragen.

Werkingsmechanisme

• Doelwitherkenning: het antilichaamgedeelte bindt Nectin-4, dat sterk tot expressie komt in urotheelcarcinomen.
• Internalisatie en vrijmaking: het complex van conjugaat en Nectin-4 wordt door de cel opgenomen, waar proteasen de linker doorknippen en MMAE vrijmaken.
• Celdoding: MMAE verstoort het microtubulinetwerk, wat stilstand van de celcyclus, apoptose en immunogene celdood veroorzaakt.
• Bystander-effect: MMAE dat vrijkomt uit de doelcellen kan diffunderen naar naburige cellen met een lage Nectin-4-expressie en ook die doden.
• Met PD-1-remmers: combinatie met een PD-1-remmer geeft in laboratoriummodellen een versterkte antitumoractiviteit, in overeenstemming met de complementaire effecten van MMAE-cytotoxiciteit, immunogene celdood en de opregulatie van de immuunfunctie door PD-1-blokkade.
• Huid: Nectin-4 komt ook voor in de huid, wat de reden is dat huidreacties met het geneesmiddel samenhangen.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 1,25 mg/kg was er geen klinisch relevante verlenging van het gemiddelde QTc-interval.

Farmacokinetiek

• Distributie: distributievolume van het conjugaat in steady state ongeveer 12,8 l bij 1,25 mg/kg. Vrij MMAE is in vitro voor 68–82% gebonden aan humane plasma-eiwitten; het verdringt waarschijnlijk geen sterk aan eiwit gebonden geneesmiddelen en wordt er waarschijnlijk niet door verdrongen, en het is een substraat van P-glycoproteïne.
• Metabolisme: het conjugaat wordt naar verwachting afgebroken tot kleine peptiden, aminozuren, vrij MMAE en MMAE-metabolieten. Slechts een klein deel van het vrijgekomen MMAE wordt gemetaboliseerd, in vitro voornamelijk door oxidatie via CYP3A4.
• Eliminatie: gemiddelde klaring ongeveer 0,11 l/u voor het conjugaat en 2,11 l/u voor vrij MMAE; halfwaardetijden ongeveer 3,6 dagen en 2,6 dagen. De eliminatie van vrij MMAE lijkt beperkt te worden door de snelheid van vrijmaking uit het conjugaat.
• Uitscheiding: voor MMAE vooral in de feces (ongeveer 72% van de teruggevonden hoeveelheid) en in mindere mate in de urine; de gegevens zijn afkomstig van een ander MMAE-bevattend conjugaat, en een vergelijkbaar patroon wordt verwacht.
• Speciale populaties: leeftijd (24–90 jaar), ras en geslacht hadden geen klinisch betekenisvol effect. Lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 tot minder dan 30 ml/min) veranderde de blootstelling niet significant; terminale nierziekte is niet onderzocht. Bij lichte leverfunctiestoornis bleef de blootstelling aan het conjugaat onveranderd en waren de concentraties vrij MMAE 16–37% hoger; het effect van matige of ernstige leverfunctiestoornis en van levertransplantatie is onbekend (slechts 5 en 1 patiënten onderzocht).

Enfortumab vedotin is geïndiceerd bij volwassenen voor:

• Spierinvasief blaascarcinoom (MIBC): in combinatie met pembrolizumab, als neoadjuvante behandeling en daarna, na radicale cystectomie, als adjuvante behandeling, bij resectabel MIBC.
• Niet-resectabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom: in combinatie met pembrolizumab, als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die in aanmerking komen voor platinabevattende chemotherapie.
• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom: als monotherapie bij patiënten die eerder platinabevattende chemotherapie en een remmer van de geprogrammeerde-celdoodreceptor 1 (PD-1) of van het geprogrammeerde-celdoodligand 1 (PD-L1) hebben gekregen.

• Overgevoeligheid voor enfortumab vedotin of voor een van de hulpstoffen.

Met pembrolizumab (1.134 patiënten) waren de meest voorkomende reacties pruritus (44,2%), diarree (37,1%), alopecia (35,4%), vermoeidheid (35%), perifere sensorische neuropathie (34%), verminderde eetlust (31,5%), anemie (29,1%), gewichtsverlies (29,1%), misselijkheid (28,5%), maculopapulaire uitslag (27,7%) en dysgeusie (25,1%). Als monotherapie (793 patiënten) waren dat alopecia (47,7%), verminderde eetlust (47,2%), vermoeidheid (46,8%), diarree (39,1%), perifere sensorische neuropathie (38,5%), misselijkheid (37,8%), pruritus (33,4%), dysgeusie (30,4%) en anemie (29,1%). De meest voorkomende ernstige reacties met pembrolizumab waren sepsis (3%), diarree (2,6%), pneumonie (2,6%) en pneumonitis (2,2%); als monotherapie diarree en hyperglykemie (elk 2,1%). Enfortumab vedotin werd wegens bijwerkingen definitief gestaakt bij 38% van de patiënten met pembrolizumab en bij 21% bij monotherapie, meestal vanwege perifere sensorische neuropathie. Doses werden onderbroken bij 59% en 62% en verlaagd bij 31% en 38%, respectievelijk.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, anemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, perifere sensorische neuropathie, dysgeusie, droge ogen, diarree, braken, misselijkheid, alopecia, pruritus, huiduitslag, maculopapulaire uitslag, droge huid, vermoeidheid, verhoogde alanine- en aspartaataminotransferasen, gewichtsverlies; met pembrolizumab ook hypothyreoïdie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, pneumonie, trombocytopenie, leukopenie, perifere neuropathie (inclusief motorische en sensomotorische vormen), paresthesie, hypo-esthesie, loopstoornis, spierzwakte, pneumonitis of interstitiële longziekte, huidafschilfering, conjunctivitis, bulleuze dermatitis, blaren, stomatitis, palmaire-plantaire erytrodysesthesiesyndroom, eczeem, erytheem, erythemateuze, maculaire, papulaire, jeukende en vesiculaire uitslag, extravasatie op de infusieplaats, infusiegerelateerde reactie; met pembrolizumab ook neurotoxiciteit, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, dermatitis en verhoogd lipase; bij monotherapie ook geneesmiddeleneruptie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): polyneuropathie, dysesthesie, neuralgie, peroneusparese, brandend gevoel van de huid, erythema multiforme, exfoliatieve uitslag, pemfigoïd, allergische dermatitis en contactdermatitis, intertrigo, huidirritatie, stasisdermatitis; met pembrolizumab ook myasthenia gravis, myositis en geneesmiddeleneruptie; bij monotherapie ook demyeliniserende polyneuropathie, motorische disfunctie, spieratrofie, sensorisch verlies en gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis.

Niet bekend (ervaring na het in de handel brengen): neutropenie, febriele neutropenie en verlaagd aantal neutrofielen, diabetische ketoacidose, schimmelinfectie, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, epidermale necrose, huidhyperpigmentatie en huidverkleuring, en symmetrisch geneesmiddelgerelateerd intertrigineus en flexureel exantheem.

Ernstige reacties om op te letten:

• Huidreacties: traden op bij 67% van de patiënten die de combinatie kregen (ernstig bij 15%; één fataal geval van toxische epidermale necrolyse) en bij 57% bij monotherapie (ernstig bij 14%). Ernstige gevallen begonnen na een mediaan van 1,1 en 0,7 maanden.
• Pneumonitis of interstitiële longziekte: 8,8% met pembrolizumab (ernstig bij ongeveer 2,6%; drie fatale gevallen) en 3,3% bij monotherapie (geen overlijdens).
• Hyperglykemie: bloedglucose boven 13,9 mmol/l bij 17% bij monotherapie; ernstig bij 7% en fataal bij 0,3% (elk één geval van hyperglykemie en diabetische ketoacidose). Een hogere body-mass-index en een hogere HbA1c bij aanvang verhoogden het risico.
• Perifere neuropathie: 53% bij monotherapie, ernstig bij 5%; veel patiënten waren bij de laatste beoordeling niet volledig hersteld.
• Droge ogen: 30% bij monotherapie; ernstig bij 0,4%.
• Oudere patiënten: met pembrolizumab kwamen ernstige reacties (61,3% tegenover 47,9%) en reacties van graad 3 of hoger (79,2% tegenover 68,2%) vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.

Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd. Het conjugaat veroorzaakt naar verwachting geen klinisch relevante interacties via CYP3A4.

• Sterke CYP3A4-remmers (boceprevir, claritromycine, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol): modellering met ketoconazol voorspelt een geringe stijging van de blootstelling aan vrij MMAE en geen verandering van de blootstelling aan het conjugaat. Met voorzichtigheid gebruiken en nauwlettender controleren op tekenen van toxiciteit.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid): kunnen de blootstelling aan vrij MMAE verlagen, met een matig effect.
• CYP3A4-substraten: van vrij MMAE wordt niet voorspeld dat het de blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals midazolam verandert.
• Pembrolizumab: wanneer beide op dezelfde dag worden gegeven, wordt pembrolizumab na enfortumab vedotin gegeven.

De behandeling moet worden ingesteld en begeleid door een arts met ervaring in antikankertherapieën, en vóór de start moet voor een goede veneuze toegang worden gezorgd. Het geneesmiddel wordt gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten en mag nooit als snelle injectie of bolusinjectie worden toegediend. Het poeder wordt vóór gebruik gereconstitueerd en verdund (zie de SmPC voor de methode).

Aanbevolen dosis

• Met pembrolizumab: 1,25 mg/kg (tot een maximum van 125 mg voor patiënten met een gewicht van 100 kg of meer) op dag 1 en 8 van een cyclus van 21 dagen.
  • Neoadjuvante en adjuvante behandeling van MIBC, patiënten die in aanmerking komen voor cisplatine: 4 neoadjuvante cycli en 5 adjuvante cycli.
  • Neoadjuvante en adjuvante behandeling van MIBC, patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine: 3 neoadjuvante cycli en 6 adjuvante cycli. In beide groepen wordt de behandeling eerder gestopt bij ziekteprogressie die een cystectomie met curatieve intentie uitsluit (neoadjuvant), bij recidief (adjuvant) of bij onaanvaardbare toxiciteit.
  • Niet-resectabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
  • Pembrolizumab wordt na enfortumab vedotin gegeven wanneer beide op dezelfde dag worden gegeven; zie de SmPC van pembrolizumab voor de dosering ervan.
• Als monotherapie: 1,25 mg/kg (tot 125 mg voor patiënten met een gewicht van 100 kg of meer) op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlagingsniveaus

• Startdosis: 1,25 mg/kg tot 125 mg.
• Eerste verlaging: 1,0 mg/kg tot 100 mg.
• Tweede verlaging: 0,75 mg/kg tot 75 mg.
• Derde verlaging: 0,5 mg/kg tot 50 mg.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Vermoeden van syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) of bulleuze laesies: onmiddellijk onderbreken en verwijzen naar gespecialiseerde zorg.
• Huidreacties: definitief stoppen bij bevestigd SJS of TEN, graad 4 of terugkerende graad 3. Bij verergerende graad 2, graad 2 met koorts of graad 3 onderbreken tot graad 1 of lager, verwijzing naar gespecialiseerde zorg overwegen en daarna hervatten op hetzelfde dosisniveau of overwegen met één niveau te verlagen.
• Hyperglykemie: als de bloedglucose boven 13,9 mmol/l (250 mg/dl) ligt, onderbreken tot deze 13,9 mmol/l (250 mg/dl) of lager is en daarna hervatten op hetzelfde dosisniveau.
• Pneumonitis of interstitiële longziekte: graad 2, onderbreken tot graad 1 of lager en daarna hervatten op dezelfde dosis of overwegen met één niveau te verlagen. Graad 3 of hoger, definitief stoppen.
• Perifere neuropathie: graad 2, onderbreken tot graad 1 of lager; bij het eerste optreden hervatten op hetzelfde dosisniveau en bij terugkeer één niveau lager. Graad 3 of hoger, definitief stoppen.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis (creatinineklaring 15 ml/min of meer). Niet onderzocht bij terminale nierziekte (minder dan 15 ml/min).
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine 1–1,5 maal de bovengrens van normaal met een willekeurige ASAT, of bilirubine binnen de normale grenzen met ASAT boven normaal). Slechts enkele patiënten met een matige of ernstige stoornis zijn behandeld; de blootstelling aan MMAE zal naar verwachting stijgen, dus nauwlettend controleren op bijwerkingen. Er kan geen specifieke doseringsaanbeveling worden gegeven.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing in de pediatrische populatie voor deze indicaties.

Huidreacties

Huidreacties ontstaan door binding aan Nectin-4 in de huid. Het gaat meestal om lichte tot matige maculopapulaire uitslag, en die komt vaker voor met pembrolizumab dan alleen. Er zijn ernstige huidreacties opgetreden, waaronder SJS en TEN met fatale afloop, meestal in de eerste cyclus. Koorts of griepachtige verschijnselen kunnen het eerste teken zijn. Patiënten moeten vanaf de eerste cyclus worden gecontroleerd; voor lichte tot matige reacties kunnen topische corticosteroïden en antihistaminica worden overwogen. Bij vermoeden van SJS of TEN of bij bulleuze laesies wordt de behandeling onmiddellijk onderbroken en de patiënt verwezen naar gespecialiseerde zorg.

Pneumonitis en interstitiële longziekte

Er is ernstige, levensbedreigende en fatale pneumonitis opgetreden, vaker met pembrolizumab. Patiënten moeten worden gecontroleerd op hypoxie, hoesten, dyspneu of interstitiële infiltraten op beeldvorming. Bij voorvallen van graad 2 of hoger worden corticosteroïden gegeven (bijvoorbeeld prednison 1–2 mg/kg/dag of equivalent, daarna afbouwen).

Hyperglykemie en diabetische ketoacidose

Hyperglykemie en diabetische ketoacidose, inclusief fatale voorvallen, traden op bij patiënten met en zonder diabetes, vaker bij reeds bestaande hyperglykemie of een body-mass-index van 30 kg/m² of meer. Patiënten met een HbA1c bij aanvang van 8% of meer werden uitgesloten van de onderzoeken. De bloedglucose moet vóór elke dosis worden gecontroleerd en periodiek bij patiënten met of met een risico op diabetes of hyperglykemie.

Ernstige en opportunistische infecties

Er zijn ernstige infecties zoals sepsis en pneumonie (inclusief fatale) en opportunistische infecties zoals schimmelinfecties gemeld. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Perifere neuropathie

Er is perifere neuropathie opgetreden, voornamelijk sensorisch, ook van graad 3 of hoger. Patiënten met bestaande neuropathie van graad 2 of hoger werden uitgesloten van de onderzoeken. Controleer op nieuwe of verergerende symptomen, die uitstel, dosisverlaging of stopzetting kunnen vereisen.

Oogaandoeningen

Droge ogen zijn de belangrijkste oogaandoening. Patiënten moeten worden gecontroleerd; kunstmatige tranen kunnen worden overwogen om droge ogen te voorkomen, en een oogheelkundige controle als de symptomen niet verdwijnen of verergeren.

Extravasatie op de infusieplaats

Na extravasatie is letsel aan huid en weke delen opgetreden. Zorg voor een goede veneuze toegang, houd de infusieplaats tijdens de toediening in de gaten en stop bij extravasatie de infusie en controleer op bijwerkingen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 7 dagen vóór de start een zwangerschapstest laten doen en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis geen kind te verwekken.
• Zwangerschap: enfortumab vedotin kan schade aan de foetus veroorzaken (bij ratten minder levensvatbare foetussen, kleinere worpen en meer vroege resorpties). Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt; een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: testistoxiciteit bij ratten wijst erop dat de mannelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast, en MMAE heeft aneugene eigenschappen. Mannen wordt geadviseerd vóór de behandeling spermamonsters te laten invriezen en bewaren. Er zijn geen gegevens over vruchtbaarheid bij de mens.

Polysorbaat 20

Het geneesmiddel bevat 0,40 mg (dosis van 20 mg) of 0,60 mg (dosis van 30 mg) polysorbaat 20, wat allergische reacties kan veroorzaken.

Patiëntinformatie en traceerbaarheid

De voorschrijver moet de risico’s van de behandeling, inclusief de combinatie met pembrolizumab, met de patiënt bespreken en bij elk recept de bijsluiter en de patiëntenkaart verstrekken. De productnaam en het batchnummer van elke toediening moeten duidelijk worden vastgelegd.

Effect op de rijvaardigheid

Enfortumab vedotin heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Ongeopende injectieflacons bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. Houd de koudeketen tijdens transport en hantering ononderbroken. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie en verdunning.

• Ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon: onmiddellijk aan de infuuszak toevoegen. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaring; normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C. Niet invriezen.
• Verdunde oplossing in de infuuszak: onmiddellijk toedienen. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaring; normaal gesproken niet langer dan 16 uur bij 2–8 °C, inclusief de infusietijd. Niet invriezen.

Uitsluitend op recept (Rx); de behandeling wordt ingesteld en begeleid door een arts met ervaring in antikankertherapieën. Enfortumab vedotin wordt als intraveneuze infusie in het ziekenhuis of in de kliniek gegeven en wordt daarom, onder koudeketenomstandigheden bij 2–8 °C, geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.