Enfortumab védotine

L’enfortumab védotine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre la Nectin-4, une protéine d’adhésion présente à la surface des cellules du cancer urothélial. Il associe un anticorps IgG1 kappa entièrement humain à l’agent cytotoxique monométhyl auristatine E (MMAE) par l’intermédiaire d’un linker maléimidocaproyl valine-citrulline clivable par les protéases, de sorte que la toxine est délivrée principalement aux cellules porteuses de la cible.

Mécanisme d’action

• Ciblage : la partie anticorps se lie à la Nectin-4, qui est fortement exprimée dans les cancers urothéliaux.
• Internalisation et libération : le complexe conjugué–Nectin-4 est internalisé dans la cellule, où des protéases coupent le linker et libèrent la MMAE.
• Destruction cellulaire : la MMAE perturbe le réseau de microtubules, ce qui provoque un arrêt du cycle cellulaire, l’apoptose et une mort cellulaire immunogène.
• Effet bystander : la MMAE libérée par les cellules ciblées peut diffuser dans les cellules voisines exprimant peu la Nectin-4 et les détruire également.
• Avec les inhibiteurs de PD-1 : l’association à un inhibiteur de PD-1 donne une activité antitumorale accrue dans des modèles de laboratoire, en accord avec les effets complémentaires de la cytotoxicité de la MMAE, de la mort cellulaire immunogène et de la régulation à la hausse de la fonction immunitaire par le blocage de PD-1.
• Peau : la Nectin-4 est également présente dans la peau, ce qui explique que les réactions cutanées soient liées au médicament.
• Électrophysiologie cardiaque : à 1,25 mg/kg, il n’y a pas eu d’allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc moyen.

Pharmacocinétique

• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre du conjugué d’environ 12,8 l à 1,25 mg/kg. La MMAE libre est liée à 68–82 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro ; il est peu probable qu’elle déplace des médicaments fortement liés aux protéines ou qu’elle soit déplacée par eux, et c’est un substrat de la glycoprotéine P.
• Métabolisme : le conjugué devrait être dégradé en petits peptides, acides aminés, MMAE libre et métabolites de la MMAE. Seule une faible fraction de la MMAE libérée est métabolisée, in vitro principalement par oxydation via le CYP3A4.
• Élimination : clairance moyenne d’environ 0,11 l/h pour le conjugué et 2,11 l/h pour la MMAE libre ; demi-vies d’environ 3,6 jours et 2,6 jours. L’élimination de la MMAE libre semble limitée par sa vitesse de libération à partir du conjugué.
• Excrétion : pour la MMAE, principalement dans les selles (environ 72 % de la quantité récupérée) et en moindre proportion dans les urines ; les données proviennent d’un autre conjugué contenant de la MMAE, et un profil similaire est attendu.
• Populations particulières : l’âge (24–90 ans), l’origine ethnique et le sexe n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif. Une insuffisance rénale légère, modérée et sévère (clairance de la créatinine de 15 à moins de 30 ml/min) n’a pas modifié significativement l’exposition ; l’insuffisance rénale terminale n’a pas été évaluée. En cas d’insuffisance hépatique légère, l’exposition au conjugué est restée inchangée et les concentrations de MMAE libre étaient supérieures de 16–37 % ; l’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère et d’une transplantation hépatique est inconnu (seuls 5 et 1 patients étudiés).

L’enfortumab védotine est indiqué chez l’adulte dans :

• Cancer de la vessie infiltrant le muscle (MIBC) : en association au pembrolizumab, en traitement néoadjuvant puis, après cystectomie radicale, en traitement adjuvant, dans le MIBC résécable.
• Cancer urothélial non résécable ou métastatique : en association au pembrolizumab, en traitement de première ligne chez les patients éligibles à une chimiothérapie à base de platine.
• Cancer urothélial localement avancé ou métastatique : en monothérapie chez les patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1).

• Hypersensibilité à l’enfortumab védotine ou à l’un des excipients.

Avec le pembrolizumab (1 134 patients), les réactions les plus fréquentes ont été le prurit (44,2 %), la diarrhée (37,1 %), l’alopécie (35,4 %), la fatigue (35 %), la neuropathie sensitive périphérique (34 %), la diminution de l’appétit (31,5 %), l’anémie (29,1 %), la perte de poids (29,1 %), les nausées (28,5 %), l’éruption maculo-papuleuse (27,7 %) et la dysgueusie (25,1 %). En monothérapie (793 patients), il s’agissait de l’alopécie (47,7 %), de la diminution de l’appétit (47,2 %), de la fatigue (46,8 %), de la diarrhée (39,1 %), de la neuropathie sensitive périphérique (38,5 %), des nausées (37,8 %), du prurit (33,4 %), de la dysgueusie (30,4 %) et de l’anémie (29,1 %). Les réactions graves les plus fréquentes avec le pembrolizumab ont été le sepsis (3 %), la diarrhée (2,6 %), la pneumonie (2,6 %) et la pneumopathie inflammatoire (2,2 %) ; en monothérapie, la diarrhée et l’hyperglycémie (2,1 % chacune). L’enfortumab védotine a été arrêté définitivement en raison d’effets indésirables chez 38 % des patients avec le pembrolizumab et 21 % en monothérapie, le plus souvent à cause d’une neuropathie sensitive périphérique. Les doses ont été interrompues chez 59 % et 62 %, et réduites chez 31 % et 38 %, respectivement.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, anémie, hyperglycémie, diminution de l’appétit, neuropathie sensitive périphérique, dysgueusie, sécheresse oculaire, diarrhée, vomissements, nausées, alopécie, prurit, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, sécheresse cutanée, fatigue, augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, perte de poids ; avec le pembrolizumab également hypothyroïdie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, pneumonie, thrombopénie, leucopénie, neuropathie périphérique (y compris les formes motrice et sensitivo-motrice), paresthésie, hypoesthésie, trouble de la marche, faiblesse musculaire, pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle, exfoliation cutanée, conjonctivite, dermatite bulleuse, ampoules, stomatite, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, eczéma, érythème, éruptions érythémateuses, maculaires, papuleuses, prurigineuses et vésiculaires, extravasation au site de perfusion, réaction liée à la perfusion ; avec le pembrolizumab également neurotoxicité, dermatite exfoliative généralisée, dermatite et augmentation de la lipase ; en monothérapie également éruption médicamenteuse.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : polyneuropathie, dysesthésie, névralgie, paralysie du nerf péronier, sensation de brûlure cutanée, érythème polymorphe, éruption exfoliative, pemphigoïde, dermatite allergique et dermatite de contact, intertrigo, irritation cutanée, dermatite de stase ; avec le pembrolizumab également myasthénie, myosite et éruption médicamenteuse ; en monothérapie également polyneuropathie démyélinisante, dysfonction motrice, atrophie musculaire, perte sensorielle et dermatite exfoliative généralisée.

Fréquence indéterminée (expérience après commercialisation) : neutropénie, neutropénie fébrile et diminution du nombre de neutrophiles, acidocétose diabétique, infection fongique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, nécrose épidermique, hyperpigmentation et décoloration de la peau, et exanthème symétrique intertrigineux et flexural d’origine médicamenteuse.

Réactions graves à surveiller :

• Réactions cutanées : sont survenues chez 67 % des patients recevant l’association (sévères chez 15 % ; un cas mortel de nécrolyse épidermique toxique) et chez 57 % en monothérapie (sévères chez 14 %). Les cas sévères sont apparus à une médiane de 1,1 et 0,7 mois.
• Pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle : 8,8 % avec le pembrolizumab (sévère chez environ 2,6 % ; trois cas mortels) et 3,3 % en monothérapie (aucun décès).
• Hyperglycémie : glycémie supérieure à 13,9 mmol/l chez 17 % en monothérapie ; sévère chez 7 % et mortelle chez 0,3 % (un cas d’hyperglycémie et un cas d’acidocétose diabétique). Un indice de masse corporelle plus élevé et une HbA1c initiale plus élevée augmentaient le risque.
• Neuropathie périphérique : 53 % en monothérapie, sévère chez 5 % ; de nombreux patients n’avaient pas entièrement récupéré lors de la dernière évaluation.
• Sécheresse oculaire : 30 % en monothérapie ; sévère chez 0,4 %.
• Patients âgés : avec le pembrolizumab, les réactions graves (61,3 % contre 47,9 %) et les réactions de grade 3 ou supérieur (79,2 % contre 68,2 %) étaient plus fréquentes chez les patients de 65 ans ou plus.

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée. Le conjugué ne devrait pas provoquer d’interactions cliniquement pertinentes via le CYP3A4.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (bocéprévir, clarithromycine, cobicistat, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole) : la modélisation avec le kétoconazole prédit une légère augmentation de l’exposition à la MMAE libre et aucun changement de l’exposition au conjugué. À utiliser avec prudence et à surveiller plus étroitement à la recherche de signes de toxicité.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) : peuvent diminuer l’exposition à la MMAE libre, avec un effet modéré.
• Substrats du CYP3A4 : la MMAE libre ne devrait pas modifier l’exposition aux substrats du CYP3A4 tels que le midazolam.
• Pembrolizumab : lorsque les deux sont administrés le même jour, le pembrolizumab est administré après l’enfortumab védotine.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux, et un bon accès veineux doit être assuré avant de commencer. Le médicament est administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes et ne doit jamais être administré en injection rapide ni en bolus. La poudre est reconstituée et diluée avant utilisation (voir le RCP pour la méthode).

Dose recommandée

• Avec le pembrolizumab : 1,25 mg/kg (jusqu’à un maximum de 125 mg pour les patients pesant 100 kg ou plus) aux jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours.
  • Traitement néoadjuvant et adjuvant du MIBC, patients éligibles au cisplatine : 4 cycles néoadjuvants et 5 cycles adjuvants.
  • Traitement néoadjuvant et adjuvant du MIBC, patients non éligibles au cisplatine : 3 cycles néoadjuvants et 6 cycles adjuvants. Dans les deux groupes, le traitement est arrêté plus tôt en cas de progression de la maladie empêchant une cystectomie à visée curative (néoadjuvant), en cas de récidive (adjuvant) ou en cas de toxicité inacceptable.
  • Cancer urothélial non résécable ou métastatique : jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
  • Le pembrolizumab est administré après l’enfortumab védotine lorsque les deux sont administrés le même jour ; voir le RCP du pembrolizumab pour sa posologie.
• En monothérapie : 1,25 mg/kg (jusqu’à 125 mg pour les patients pesant 100 kg ou plus) aux jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Niveaux de réduction de dose

• Dose initiale : 1,25 mg/kg jusqu’à 125 mg.
• Première réduction : 1,0 mg/kg jusqu’à 100 mg.
• Deuxième réduction : 0,75 mg/kg jusqu’à 75 mg.
• Troisième réduction : 0,5 mg/kg jusqu’à 50 mg.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

• Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou de lésions bulleuses : suspendre immédiatement et orienter vers une prise en charge spécialisée.
• Réactions cutanées : arrêter définitivement en cas de SSJ ou de NET confirmé, de grade 4 ou de grade 3 récurrent. En cas de grade 2 qui s’aggrave, de grade 2 avec fièvre ou de grade 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou moins, envisager une orientation vers une prise en charge spécialisée, puis reprendre au même niveau de dose ou envisager de réduire d’un niveau.
• Hyperglycémie : si la glycémie est supérieure à 13,9 mmol/l (250 mg/dl), suspendre jusqu’à ce qu’elle soit inférieure ou égale à 13,9 mmol/l (250 mg/dl), puis reprendre au même niveau de dose.
• Pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle : grade 2, suspendre jusqu’au grade 1 ou moins, puis reprendre à la même dose ou envisager de réduire d’un niveau. Grade 3 ou supérieur, arrêter définitivement.
• Neuropathie périphérique : grade 2, suspendre jusqu’au grade 1 ou moins ; reprendre au même niveau de dose à la première occurrence, et à un niveau inférieur en cas de récidive. Grade 3 ou supérieur, arrêter définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement de dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine de 15 ml/min ou plus). Non évalué en cas d’insuffisance rénale terminale (inférieure à 15 ml/min).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale de 1–1,5 fois la limite supérieure de la normale avec n’importe quelle ASAT, ou bilirubine dans les limites normales avec ASAT supérieure à la normale). Seuls quelques patients présentant une insuffisance modérée ou sévère ont été traités ; l’exposition à la MMAE devrait augmenter, il convient donc de surveiller étroitement la survenue d’événements indésirables. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour ces indications.

Réactions cutanées

Les réactions cutanées résultent de la liaison à la Nectin-4 dans la peau. Il s’agit surtout d’éruptions maculo-papuleuses légères à modérées, plus fréquentes avec le pembrolizumab qu’en monothérapie. Des réactions cutanées sévères, dont des SSJ et des NET d’issue fatale, sont survenues, le plus souvent au cours du premier cycle. De la fièvre ou des symptômes pseudo-grippaux peuvent en être le premier signe. Les patients doivent être surveillés dès le premier cycle ; des corticoïdes topiques et des antihistaminiques peuvent être envisagés pour les réactions légères à modérées. En cas de suspicion de SSJ ou de NET ou de lésions bulleuses, le traitement est suspendu immédiatement et le patient orienté vers une prise en charge spécialisée.

Pneumopathie inflammatoire et pneumopathie interstitielle

Des pneumopathies inflammatoires sévères, engageant le pronostic vital et d’issue fatale sont survenues, plus souvent avec le pembrolizumab. Les patients doivent être surveillés à la recherche d’une hypoxie, d’une toux, d’une dyspnée ou d’infiltrats interstitiels à l’imagerie. Des corticoïdes sont administrés en cas d’événement de grade 2 ou supérieur (par exemple prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent, puis diminution progressive).

Hyperglycémie et acidocétose diabétique

Une hyperglycémie et une acidocétose diabétique, y compris des événements d’issue fatale, sont survenues chez des patients diabétiques ou non, plus souvent en cas d’hyperglycémie préexistante ou d’indice de masse corporelle de 30 kg/m² ou plus. Les patients dont l’HbA1c initiale était de 8 % ou plus ont été exclus des études. La glycémie doit être contrôlée avant chaque dose et périodiquement chez les patients diabétiques ou hyperglycémiques, ou à risque de l’être.

Infections graves et opportunistes

Des infections graves telles que des sepsis et des pneumonies (y compris d’issue fatale) et des infections opportunistes telles que des infections fongiques ont été rapportées. Les patients doivent être étroitement surveillés.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique, principalement sensitive, est survenue, y compris de grade 3 ou supérieur. Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade 2 ou supérieur ont été exclus des études. Surveiller l’apparition de symptômes nouveaux ou qui s’aggravent, pouvant nécessiter un report, une réduction de dose ou un arrêt du traitement.

Troubles oculaires

La sécheresse oculaire est le principal trouble oculaire. Les patients doivent être surveillés ; des larmes artificielles peuvent être envisagées pour prévenir la sécheresse oculaire, ainsi qu’un examen ophtalmologique si les symptômes ne disparaissent pas ou s’aggravent.

Extravasation au site de perfusion

Des lésions de la peau et des tissus mous sont survenues après une extravasation. Assurer un bon accès veineux, surveiller le site de perfusion pendant l’administration et, en cas d’extravasation, arrêter la perfusion et surveiller la survenue d’effets indésirables.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : l’enfortumab védotine peut être nocif pour le fœtus (chez le rat, diminution du nombre de fœtus viables, portées plus petites et davantage de résorptions précoces). Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• Allaitement : on ignore s’il passe dans le lait maternel ; un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
• Fertilité : une toxicité testiculaire chez le rat suggère que la fertilité masculine pourrait être altérée, et la MMAE a des propriétés aneugènes. Il est conseillé aux hommes de faire congeler et conserver des échantillons de sperme avant le traitement. Il n’existe pas de données sur la fertilité humaine.

Polysorbate 20

Le médicament contient 0,40 mg (dose de 20 mg) ou 0,60 mg (dose de 30 mg) de polysorbate 20, qui peut provoquer des réactions allergiques.

Information du patient et traçabilité

Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement, y compris de l’association avec le pembrolizumab, et remettre la notice et la carte patient à chaque prescription. Le nom du produit et le numéro de lot de chaque administration doivent être clairement enregistrés.

Effets sur la conduite

L’enfortumab védotine n’a pas d’influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la manipulation. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Solution reconstituée dans le flacon : l’ajouter immédiatement à la poche de perfusion. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, l’utilisateur est responsable de la conservation ; normalement pas plus de 24 heures à 2–8 °C. Ne pas congeler.
• Solution diluée dans la poche de perfusion : à administrer immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, l’utilisateur est responsable de la conservation ; normalement pas plus de 16 heures à 2–8 °C, temps de perfusion compris. Ne pas congeler.

Sur prescription médicale uniquement (Rx) ; le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. L’enfortumab védotine est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, en conditions de chaîne du froid à 2–8 °C.