Enfortumab wedotyny

Enfortumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek skierowanym przeciwko Nectin-4, białku adhezyjnemu na powierzchni komórek raka urotelialnego. Łączy w pełni ludzkie przeciwciało IgG1 kappa z cytotoksycznym środkiem monometyloauristatyną E (MMAE) za pomocą rozszczepialnego przez proteazy łącznika maleimidokaproilo-walino-cytrulinowego, dzięki czemu toksyna jest dostarczana głównie do komórek niosących cel.

Mechanizm działania

• Ukierunkowanie: część przeciwciała wiąże Nectin-4, który ulega silnej ekspresji w rakach urotelialnych.
• Internalizacja i uwolnienie: kompleks koniugatu z Nectin-4 jest wchłaniany do komórki, gdzie proteazy przecinają łącznik i uwalniają MMAE.
• Zabijanie komórek: MMAE zaburza sieć mikrotubul, co powoduje zahamowanie cyklu komórkowego, apoptozę i immunogenną śmierć komórki.
• Efekt bystander: MMAE uwolniona z komórek docelowych może dyfundować do sąsiednich komórek o niskiej ekspresji Nectin-4 i również je zabijać.
• Z inhibitorami PD-1: skojarzenie z inhibitorem PD-1 daje zwiększoną aktywność przeciwnowotworową w modelach laboratoryjnych, zgodnie z komplementarnym działaniem cytotoksyczności MMAE, immunogennej śmierci komórek i nasilenia funkcji odpornościowych przez blokadę PD-1.
• Skóra: Nectin-4 występuje także w skórze, dlatego reakcje skórne są związane z tym lekiem.
• Elektrofizjologia serca: przy dawce 1,25 mg/kg nie stwierdzono klinicznie istotnego wydłużenia średniego odstępu QTc.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: objętość dystrybucji koniugatu w stanie stacjonarnym około 12,8 l przy dawce 1,25 mg/kg. Wolna MMAE wiąże się in vitro z białkami osocza ludzkiego w 68–82%; jest mało prawdopodobne, by wypierała leki silnie wiążące się z białkami lub była przez nie wypierana, i jest substratem glikoproteiny P.
• Metabolizm: oczekuje się, że koniugat ulega rozpadowi do małych peptydów, aminokwasów, wolnej MMAE i metabolitów MMAE. Metabolizmowi ulega tylko niewielka część uwolnionej MMAE, in vitro głównie w wyniku utleniania z udziałem CYP3A4.
• Eliminacja: średni klirens około 0,11 l/h dla koniugatu i 2,11 l/h dla wolnej MMAE; okresy półtrwania około 3,6 dnia i 2,6 dnia. Eliminacja wolnej MMAE wydaje się ograniczona szybkością jej uwalniania z koniugatu.
• Wydalanie: w przypadku MMAE głównie z kałem (około 72% odzyskanej ilości) i w mniejszym stopniu z moczem; dane pochodzą od innego koniugatu zawierającego MMAE i oczekuje się podobnego wzorca.
• Szczególne populacje: wiek (24–90 lat), rasa i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu. Łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do mniej niż 30 ml/min) nie zmieniały istotnie ekspozycji; schyłkowa niewydolność nerek nie była oceniana. W łagodnych zaburzeniach czynności wątroby ekspozycja na koniugat nie zmieniła się, a stężenia wolnej MMAE były o 16–37% większe; wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby i przeszczepienia wątroby jest nieznany (badano tylko 5 pacjentów i 1 pacjenta).

Enfortumab wedotyny jest wskazany do stosowania u dorosłych:

• Rak pęcherza moczowego naciekający mięśniówkę (MIBC): w skojarzeniu z pembrolizumabem, jako leczenie neoadiuwantowe, a następnie, po radykalnej cystektomii, leczenie adiuwantowe, w operacyjnym MIBC.
• Nieoperacyjny lub przerzutowy rak urotelialny: w skojarzeniu z pembrolizumabem, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii zawierającej platynę.
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny: w monoterapii u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię zawierającą platynę i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub liganda programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1).

• Nadwrażliwość na enfortumab wedotyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W skojarzeniu z pembrolizumabem (1134 pacjentów) najczęstszymi reakcjami były świąd (44,2%), biegunka (37,1%), łysienie (35,4%), zmęczenie (35%), obwodowa neuropatia czuciowa (34%), zmniejszony apetyt (31,5%), niedokrwistość (29,1%), zmniejszenie masy ciała (29,1%), nudności (28,5%), wysypka plamisto-grudkowa (27,7%) i zaburzenia smaku (25,1%). W monoterapii (793 pacjentów) były to łysienie (47,7%), zmniejszony apetyt (47,2%), zmęczenie (46,8%), biegunka (39,1%), obwodowa neuropatia czuciowa (38,5%), nudności (37,8%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (30,4%) i niedokrwistość (29,1%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami przy stosowaniu z pembrolizumabem były sepsa (3%), biegunka (2,6%), zapalenie płuc (2,6%) i pneumonitis (2,2%); w monoterapii biegunka i hiperglikemia (po 2,1%). Enfortumab wedotyny został trwale odstawiony z powodu działań niepożądanych u 38% pacjentów leczonych pembrolizumabem i u 21% w monoterapii, najczęściej z powodu obwodowej neuropatii czuciowej. Dawki przerwano u 59% i 62%, a zmniejszono u 31% i 38%, odpowiednio.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie układu moczowego, niedokrwistość, hiperglikemia, zmniejszony apetyt, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, suchość oczu, biegunka, wymioty, nudności, łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, sucha skóra, zmęczenie, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, zmniejszenie masy ciała; z pembrolizumabem także niedoczynność tarczycy.

Częste (≥1/100 do <1/10): sepsa, zapalenie płuc, małopłytkowość, leukopenia, neuropatia obwodowa (w tym postacie ruchowe i czuciowo-ruchowe), parestezje, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni, pneumonitis lub śródmiąższowa choroba płuc, łuszczenie się skóry, zapalenie spojówek, pęcherzowe zapalenie skóry, pęcherze, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypki rumieniowe, plamiste, grudkowe, świądowe i pęcherzykowe, wynaczynienie w miejscu infuzji, reakcja związana z infuzją; z pembrolizumabem także neurotoksyczność, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, zapalenie skóry i zwiększona aktywność lipazy; w monoterapii także wysypka polekowa.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): polineuropatia, dyzestezja, nerwoból, porażenie nerwu strzałkowego, uczucie pieczenia skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, alergiczne i kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, zapalenie skóry z zastoju; z pembrolizumabem także miastenia, zapalenie mięśni i wysypka polekowa; w monoterapii także demielinizacyjna polineuropatia, zaburzenia czynności ruchowej, zanik mięśni, utrata czucia i uogólnione złuszczające zapalenie skóry.

Częstość nieznana (doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu): neutropenia, gorączka neutropeniczna i zmniejszona liczba neutrofilów, cukrzycowa kwasica ketonowa, zakażenie grzybicze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka, martwica naskórka, hiperpigmentacja i przebarwienia skóry oraz symetryczne polekowe wykwity w obrębie fałdów skórnych i zgięć.

Ciężkie reakcje, na które należy zwracać uwagę:

• Reakcje skórne: wystąpiły u 67% pacjentów otrzymujących skojarzenie (ciężkie u 15%; jeden przypadek śmiertelny toksycznej martwicy rozpływnej naskórka) i u 57% w monoterapii (ciężkie u 14%). Ciężkie przypadki rozpoczynały się po medianie 1,1 i 0,7 miesiąca.
• Pneumonitis lub śródmiąższowa choroba płuc: 8,8% z pembrolizumabem (ciężka u około 2,6%; trzy przypadki śmiertelne) i 3,3% w monoterapii (bez zgonów).
• Hiperglikemia: stężenie glukozy we krwi powyżej 13,9 mmol/l u 17% w monoterapii; ciężka u 7% i zakończona zgonem u 0,3% (po jednym przypadku hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej). Wyższy wskaźnik masy ciała i wyższe wyjściowe stężenie HbA1c zwiększały ryzyko.
• Neuropatia obwodowa: 53% w monoterapii, ciężka u 5%; wielu pacjentów nie wyzdrowiało całkowicie do czasu ostatniej oceny.
• Suchość oczu: 30% w monoterapii; ciężka u 0,4%.
• Pacjenci w podeszłym wieku: z pembrolizumabem ciężkie reakcje (61,3% wobec 47,9%) i reakcje stopnia 3 lub wyższego (79,2% wobec 68,2%) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Nie oczekuje się, aby koniugat powodował klinicznie istotne interakcje za pośrednictwem CYP3A4.

• Silne inhibitory CYP3A4 (boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol): modelowanie z ketokonazolem przewiduje niewielki wzrost ekspozycji na wolną MMAE i brak zmiany ekspozycji na koniugat. Stosować ostrożnie i ściślej monitorować pod kątem objawów toksyczności.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca): mogą zmniejszać ekspozycję na wolną MMAE z umiarkowanym efektem.
• Substraty CYP3A4: nie przewiduje się, aby wolna MMAE zmieniała ekspozycję na substraty CYP3A4, takie jak midazolam.
• Pembrolizumab: gdy oba leki są podawane tego samego dnia, pembrolizumab podaje się po enfortumabie wedotyny.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, a przed rozpoczęciem należy zapewnić dobry dostęp żylny. Lek podaje się w infuzji dożylnej trwającej 30 minut i nigdy nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu ani w bolusie. Proszek rekonstytuuje się i rozcieńcza przed użyciem (metoda – patrz SmPC).

Zalecana dawka

• Z pembrolizumabem: 1,25 mg/kg (do maksymalnej dawki 125 mg u pacjentów o masie ciała 100 kg lub większej) w dniach 1. i 8. cyklu 21-dniowego.
  • Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe MIBC, pacjenci kwalifikujący się do cisplatyny: 4 cykle neoadiuwantowe i 5 cykli adiuwantowych.
  • Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe MIBC, pacjenci niekwalifikujący się do cisplatyny: 3 cykle neoadiuwantowe i 6 cykli adiuwantowych. W obu grupach leczenie kończy się wcześniej z powodu progresji choroby uniemożliwiającej cystektomię w intencji radykalnej (neoadiuwantowo), z powodu nawrotu (adiuwantowo) lub z powodu niedopuszczalnej toksyczności.
  • Nieoperacyjny lub przerzutowy rak urotelialny: do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
  • Pembrolizumab podaje się po enfortumabie wedotyny, gdy oba leki są podawane tego samego dnia; dawkowanie pembrolizumabu – patrz jego SmPC.
• W monoterapii: 1,25 mg/kg (do 125 mg u pacjentów o masie ciała 100 kg lub większej) w dniach 1., 8. i 15. cyklu 28-dniowego, do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Poziomy zmniejszania dawki

• Dawka początkowa: 1,25 mg/kg do 125 mg.
• Pierwsze zmniejszenie: 1,0 mg/kg do 100 mg.
• Drugie zmniejszenie: 0,75 mg/kg do 75 mg.
• Trzecie zmniejszenie: 0,5 mg/kg do 50 mg.

Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych

• Podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej martwicy rozpływnej naskórka (TEN) lub zmian pęcherzowych: natychmiast wstrzymać leczenie i skierować do opieki specjalistycznej.
• Reakcje skórne: trwale odstawić w przypadku potwierdzonego SJS lub TEN, stopnia 4 lub nawracającego stopnia 3. W przypadku pogarszającego się stopnia 2, stopnia 2 z gorączką lub stopnia 3 wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub niższego, rozważyć skierowanie do opieki specjalistycznej, a następnie wznowić na tym samym poziomie dawki lub rozważyć zmniejszenie o jeden poziom.
• Hiperglikemia: jeśli stężenie glukozy we krwi przekracza 13,9 mmol/l (250 mg/dl), wstrzymać leczenie do czasu, aż wyniesie 13,9 mmol/l (250 mg/dl) lub mniej, a następnie wznowić na tym samym poziomie dawki.
• Pneumonitis lub śródmiąższowa choroba płuc: stopień 2 – wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub niższego, a następnie wznowić w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie o jeden poziom. Stopień 3 lub wyższy – trwale odstawić.
• Neuropatia obwodowa: stopień 2 – wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub niższego; wznowić na tym samym poziomie dawki przy pierwszym wystąpieniu, a o jeden poziom niższym w razie nawrotu. Stopień 3 lub wyższy – trwale odstawić.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich (klirens kreatyniny 15 ml/min lub więcej). Nie oceniano w schyłkowej niewydolności nerek (poniżej 15 ml/min).
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych (bilirubina całkowita 1–1,5 razy powyżej górnej granicy normy przy dowolnej aktywności AspAT lub bilirubina w granicach normy przy aktywności AspAT powyżej normy). Leczono tylko nielicznych pacjentów z zaburzeniami umiarkowanymi lub ciężkimi; oczekuje się zwiększenia ekspozycji na MMAE, dlatego należy ściśle monitorować wystąpienie zdarzeń niepożądanych. Nie można podać konkretnego zalecenia dotyczącego dawki.
• Dzieci i młodzież: w populacji pediatrycznej nie ma istotnego zastosowania w tych wskazaniach.

Reakcje skórne

Reakcje skórne wynikają z wiązania z Nectin-4 w skórze. Są to głównie łagodne do umiarkowanych wysypki plamisto-grudkowe, występujące częściej z pembrolizumabem niż w monoterapii. Wystąpiły ciężkie reakcje skórne, w tym SJS i TEN zakończone zgonem, głównie w pierwszym cyklu. Pierwszym objawem może być gorączka lub objawy grypopodobne. Pacjentów należy monitorować od pierwszego cyklu; w przypadku reakcji łagodnych do umiarkowanych można rozważyć miejscowe kortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe. W razie podejrzenia SJS lub TEN lub zmian pęcherzowych leczenie wstrzymuje się natychmiast, a pacjenta kieruje do opieki specjalistycznej.

Pneumonitis i śródmiąższowa choroba płuc

Wystąpiło ciężkie, zagrażające życiu i śmiertelne pneumonitis, częściej z pembrolizumabem. Pacjentów należy monitorować pod kątem niedotlenienia, kaszlu, duszności lub nacieków śródmiąższowych w badaniach obrazowych. Kortykosteroidy podaje się w przypadku zdarzeń stopnia 2 lub wyższego (na przykład prednizon 1–2 mg/kg/dobę lub równoważna dawka, następnie stopniowe zmniejszanie).

Hiperglikemia i cukrzycowa kwasica ketonowa

Hiperglikemia i cukrzycowa kwasica ketonowa, w tym zdarzenia śmiertelne, występowały u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy, częściej przy współistniejącej hiperglikemii lub wskaźniku masy ciała 30 kg/m² lub większym. Pacjentów z wyjściowym stężeniem HbA1c 8% lub wyższym wykluczono z badań. Stężenie glukozy we krwi należy sprawdzać przed każdą dawką oraz okresowo u pacjentów z cukrzycą lub hiperglikemią lub z grupy ryzyka ich wystąpienia.

Ciężkie i oportunistyczne zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak sepsa i zapalenie płuc (w tym śmiertelne), oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenia grzybicze. Pacjentów należy uważnie monitorować.

Neuropatia obwodowa

Wystąpiła neuropatia obwodowa, głównie czuciowa, w tym stopnia 3 lub wyższego. Pacjentów z istniejącą neuropatią stopnia 2 lub wyższego wykluczono z badań. Należy monitorować wystąpienie nowych lub nasilających się objawów, które mogą wymagać opóźnienia podania, zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

Zaburzenia oka

Suchość oczu jest głównym zaburzeniem oka. Pacjentów należy monitorować; w celu zapobiegania suchości oczu można rozważyć sztuczne łzy, a w razie utrzymywania się lub nasilania objawów – konsultację okulistyczną.

Wynaczynienie w miejscu infuzji

Po wynaczynieniu wystąpiły uszkodzenia skóry i tkanek miękkich. Należy zapewnić dobry dostęp żylny, obserwować miejsce infuzji podczas podawania, a w razie wynaczynienia przerwać infuzję i monitorować pod kątem działań niepożądanych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: enfortumab wedotyny może powodować uszkodzenie płodu (u szczurów zmniejszona liczba żywotnych płodów, mniejsze mioty i więcej wczesnych resorpcji). Nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce.
• Płodność: toksyczność dla jąder u szczurów wskazuje, że płodność mężczyzn może być zaburzona, a MMAE ma właściwości aneugenne. Mężczyznom zaleca się zamrożenie i przechowanie próbek nasienia przed leczeniem. Brak danych dotyczących płodności u ludzi.

Polisorbat 20

Lek zawiera 0,40 mg (dawka 20 mg) lub 0,60 mg (dawka 30 mg) polisorbatu 20, który może powodować reakcje alergiczne.

Informacja dla pacjenta i identyfikowalność

Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem, w tym ze skojarzeniem z pembrolizumabem, oraz przy każdej recepcie przekazać ulotkę dla pacjenta i kartę pacjenta. Nazwa produktu i numer serii każdego podania powinny być wyraźnie odnotowane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Enfortumab wedotyny nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8°C. Nie zamrażać. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i postępowania z lekiem. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu – patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 4 lata.
• Zrekonstytuowany roztwór w fiolce: natychmiast dodać do worka infuzyjnego. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za przechowywanie odpowiada użytkownik; zwykle nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8°C. Nie zamrażać.
• Rozcieńczony roztwór w worku infuzyjnym: podać natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za przechowywanie odpowiada użytkownik; zwykle nie dłużej niż 16 godzin w temperaturze 2–8°C, wliczając czas infuzji. Nie zamrażać.

Wyłącznie na receptę (Rx); leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Enfortumab wedotyny jest podawany w infuzji dożylnej w szpitalu lub przychodni, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, w warunkach łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8°C.