Encorafenib

O encorafenib é um inibidor potente e altamente seletivo, competitivo com o ATP, das quinases RAF. Mutações como BRAF V600E deixam a quinase BRAF permanentemente ativa, o que mantém a via RAF/MEK/ERK (MAPK) ligada e impulsiona o crescimento das células tumorais. O encorafenib bloqueia este sinal nas células com BRAF mutado, mas não nas células com BRAF de tipo selvagem, pelo que é utilizado apenas quando o tumor apresenta a mutação e sempre juntamente com um segundo medicamento.

Mecanismo de ação

• Inibição de BRAF e CRAF: em ensaios enzimáticos, a concentração inibitória semimáxima (CI50) foi de 0,35 nM para BRAF V600E, 0,47 nM para BRAF de tipo selvagem e 0,30 nM para CRAF. O encorafenib dissocia-se lentamente do seu alvo (semivida de dissociação superior a 30 horas), o que prolonga a supressão de ERK fosforilada.
• Efeito seletivo para a mutação: suprime a sinalização RAF/MEK/ERK nas células tumorais que expressam BRAF V600E, V600D e V600K, e inibe o crescimento de células de melanoma com mutação BRAF V600E, D e K e de células de cancro colorretal com BRAF V600E in vitro e in vivo. Não inibe esta sinalização nas células com BRAF de tipo selvagem.
• Com binimetinib (melanoma, cancro do pulmão): o binimetinib bloqueia MEK, a quinase seguinte na mesma via. Em conjunto, os dois medicamentos dão uma atividade antitumoral superior à de cada um isoladamente e, em estudos de xenoenxertos em ratinhos, a associação também atrasou o aparecimento de resistência.
• Com cetuximab (cancro colorretal): uma das principais vias de resistência aos inibidores de RAF no cancro colorretal com mutação BRAF é a reativação do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que contorna BRAF. A associação do encorafenib com o anticorpo anti-EGFR cetuximab melhorou a atividade antitumoral em modelos não clínicos, e a adição de 5-fluorouracilo e oxaliplatina (FOLFOX) melhorou a eficácia antitumoral em estudos clínicos.
• Outras quinases: in vitro, o encorafenib também se ligou a outras quinases (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 e STK36) em concentrações clinicamente atingíveis.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; mediana do tempo até à concentração máxima de 1,5 a 2 horas, e pelo menos 86% de uma dose oral é absorvida. Uma refeição rica em gordura e hipercalórica reduziu a concentração máxima em 36% sem alterar a exposição total (AUC), pelo que as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Um medicamento que altera o pH gástrico (rabeprazol) não alterou a exposição. A exposição é aproximadamente linear com a dose; o estado estacionário é atingido em 15 dias, com um rácio de acumulação de cerca de 0,5 que se deve provavelmente à autoindução de CYP3A4. A variabilidade entre doentes é ampla (coeficiente de variação da AUC de 12,3% a 68,9%).
• Distribuição: 86,1% ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro; rácio sangue/plasma 0,58; volume de distribuição aparente de cerca de 226 l.
• Metabolismo: a principal via de depuração (cerca de 88% da radioatividade recuperada). A reação predominante é a N-desalquilação, com participação também da hidroxilação, da hidrólise do carbamato, da glucuronidação indireta e da formação de conjugados de glucose. As enzimas são principalmente CYP3A4, com contribuições menores de CYP2C19 e CYP2D6.
• Eliminação: após uma dose de 100 mg radiomarcada, a radioatividade foi excretada em partes iguais nas fezes e na urina (média de 47,2% em cada uma); apenas 1,8% da radioatividade na urina era encorafenib inalterado. A depuração aparente foi de 27,9 l/h e a semivida terminal mediana de 6,32 horas (intervalo de 3,74 a 8,09 horas).
• Populações especiais: o compromisso hepático ligeiro a grave pode aumentar a exposição. Não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais nem no compromisso renal ligeiro a moderado (análise populacional); não existem dados clínicos no compromisso renal grave. Não foi evidenciada interação entre o encorafenib e o cetuximab ou o FOLFOX.

O encorafenib é sempre utilizado em associação com outro medicamento. Antes do tratamento, a mutação BRAF tem de ser confirmada com um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE ou, se não existir nenhum disponível, com outro teste validado. A eficácia e a segurança foram estabelecidas apenas para o melanoma com mutação BRAF V600E ou V600K e para o cancro colorretal e o cancro do pulmão com mutação BRAF V600E; o encorafenib não deve ser utilizado no melanoma, no cancro colorretal nem no cancro do pulmão com BRAF de tipo selvagem.

• Melanoma: com binimetinib, em adultos com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600.
• Cancro colorretal, após terapêutica prévia: com cetuximab, em adultos com cancro colorretal metastático com mutação BRAF V600E que receberam terapêutica sistémica prévia.
• Cancro colorretal, primeira linha: com cetuximab e FOLFOX, para o tratamento de primeira linha de adultos com cancro colorretal metastático com mutação BRAF V600E.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP): com binimetinib, em adultos com CPCNP avançado com mutação BRAF V600E.

• Hipersensibilidade ao encorafenib ou a qualquer um dos excipientes.

Os efeitos indesejáveis dependem da associação. Os mais frequentes (em mais de 25% dos doentes) com encorafenib mais binimetinib foram fadiga, náuseas, diarreia, vómitos, dor abdominal, miopatia ou outras afeções musculares e dor articular. Com cetuximab foram fadiga, náuseas, diarreia, inflamação cutânea de tipo acneiforme (dermatite acneiforme), dor abdominal, dor articular ou musculosquelética, diminuição do apetite, erupção cutânea e vómitos. Com cetuximab e FOLFOX foram neuropatia periférica, neutropenia, náuseas, fadiga, anemia, diarreia, vómitos, diminuição do apetite, erupção cutânea, trombocitopenia, dor abdominal, hemorragia, dor articular ou musculosquelética, pirexia, obstipação, inflamação das mucosas e infeção. O tratamento foi descontinuado devido a uma reação adversa em 1,9% dos doentes que tomavam encorafenib com cetuximab e em 3,5% dos que o tomavam com cetuximab e FOLFOX.

O RCM indica as frequências separadamente para cada associação. De seguida, cada reação é listada na categoria de frequência mais elevada notificada para as três associações autorizadas (com binimetinib; com cetuximab; com cetuximab e FOLFOX).

Muito frequentes (≥1/10): sangue e sistema linfático: anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia; sistema imunitário: hipersensibilidade; metabolismo e nutrição: diminuição do apetite, hipocaliemia, hipomagnesemia, hipoalbuminemia; do foro psiquiátrico: insónia; sistema nervoso: neuropatia periférica, cefaleia, tonturas, disgeusia; olho: deficiência visual, descolamento do epitélio pigmentar da retina; vasculares: hemorragia, hipertensão; gastrointestinais: náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, inflamação das mucosas; pele: erupção cutânea, pele seca, prurido, hiperqueratose, alopecia, dermatite acneiforme, hiperpigmentação da pele, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (reação cutânea mão-pé); musculosqueléticos: artralgia ou dor musculosquelética, miopatia ou afeções musculares, dor numa extremidade, dor nas costas; gerais: fadiga, pirexia, edema periférico; infeções: infeções; exames complementares de diagnóstico: aumento da gama-glutamiltransferase, aumento das transaminases, aumento da creatina fosfocinase no sangue, aumento da lipase, perda de peso; neoplasias: nevo melanocítico. Alguns destes foram muito frequentes com apenas uma associação: neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, hipersensibilidade, infeções, perda de peso, aumento da lipase, hipocaliemia, hipomagnesemia e hipoalbuminemia com cetuximab e FOLFOX; deficiência visual, descolamento do epitélio pigmentar da retina, hipertensão, edema periférico, tonturas e aumento da creatina fosfocinase com binimetinib.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neoplasias: carcinoma espinocelular cutâneo (incluindo queratoacantoma), papiloma cutâneo, novo melanoma primário, carcinoma basocelular; infeções: infeção das vias respiratórias superiores, sépsis; cardíacos: disfunção ventricular esquerda, taquicardia supraventricular; olho: uveíte; vasculares: tromboembolismo venoso; gastrointestinais: colite; pele: eritema, paniculite, fotossensibilidade, esfoliação da pele; renais: insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda); exames complementares de diagnóstico: aumento da creatinina no sangue, aumento da fosfatase alcalina, aumento da amilase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancreatite, rabdomiólise, paresia facial.

Desconhecido: síndrome de lise tumoral (notificado com binimetinib).

Reações graves importantes: o carcinoma espinocelular cutâneo (incluindo queratoacantoma) ocorreu em 3,0% dos doentes que tomavam encorafenib com binimetinib e em 1,4% e 1,2% dos que o tomavam com cetuximab e com cetuximab mais FOLFOX; o novo melanoma primário ocorreu em 1,9% e 0,8% dos dois grupos de cetuximab. A hemorragia ocorreu em 16,7% dos doentes com binimetinib, 21,3% com cetuximab e 32,8% com cetuximab mais FOLFOX; a hemorragia cerebral ou intracraniana afetou 6 de 372 doentes com a associação com binimetinib e foi fatal em 4. Com binimetinib, a uveíte ocorreu em 3,5% dos doentes, o descolamento do epitélio pigmentar da retina em 22,3% (na maioria de grau 1 ou 2) e a deficiência visual em 23,1%; a uveíte e a deficiência visual foram geralmente reversíveis. Foram também notificados disfunção ventricular esquerda, tromboembolismo venoso, pancreatite, rabdomiólise, insuficiência renal e síndrome de lise tumoral (que pode ser fatal). Os doentes com 75 anos ou mais que tomavam a associação com binimetinib tiveram mais reações de grau 3 ou superior (62,9% versus 47,5%) e mais reações que levaram à descontinuação do tratamento (25,7% versus 7,4%) do que os doentes com menos de 75 anos.

O encorafenib é depurado principalmente por CYP3A4 e parece induzir ele próprio esta enzima (a sua exposição no estado estacionário é inferior à observada após a primeira dose), pelo que as interações podem ocorrer nos dois sentidos.

• Inibidores fortes de CYP3A4 (ritonavir, itraconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol, sumo de toranja): o posaconazol aumentou a exposição ao encorafenib (AUC) cerca de 3 vezes em voluntários saudáveis, e as previsões baseadas em modelos sugerem cerca de 5 vezes para o cetoconazol. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, vigiar cuidadosamente a segurança do doente.
• Inibidores moderados de CYP3A4 (amiodarona, eritromicina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, imatinib): o diltiazem duplicou a exposição. Utilizar com precaução e vigiar a segurança.
• Indutores de CYP3A4: um indutor forte não foi testado num estudo clínico, mas é provável uma menor exposição ao encorafenib e uma eficácia reduzida. A erva de São João induz CYP3A e só deve ser utilizada com precaução.
• Contracetivos hormonais: o encorafenib pode reduzir o seu efeito. As mulheres que os utilizam devem adicionar ou mudar para um método de barreira (por exemplo, um preservativo) durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: podem aumentar o risco de hemorragia.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: o próprio encorafenib pode causar pequenos aumentos do QTc, pelo que os fatores de risco de QT devem ser controlados e os eletrólitos corrigidos (ver «Advertências e precauções especiais»).
• Medicamentos que reduzem a acidez gástrica: o rabeprazol não alterou a exposição ao encorafenib.
• Cetuximab e FOLFOX: não foi evidenciada interação medicamentosa com o encorafenib.
• Toranja: evitar a toranja e o sumo de toranja.
• Medicamentos associados: ver o RCM do binimetinib, do cetuximab e dos componentes do FOLFOX para as suas próprias interações. Outras interações do encorafenib são descritas na secção 4.5 do RCM.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, depois de a mutação BRAF ter sido confirmada. As cápsulas são engolidas inteiras com água, com ou sem alimentos. O sumo de toranja deve ser evitado. Os doentes que não conseguem engolir as cápsulas podem abri-las e dispersar o conteúdo em cerca de 20 ml de puré de maçã, que deve ser tomado imediatamente.

Dose recomendada

• Melanoma e cancro do pulmão (com binimetinib): 450 mg (seis cápsulas de 75 mg) uma vez por dia. O binimetinib é doseado de acordo com o seu próprio RCM.
• Cancro colorretal (com cetuximab, ou com cetuximab e FOLFOX): 300 mg (quatro cápsulas de 75 mg) uma vez por dia. As doses e as alterações de dose do cetuximab e dos componentes do FOLFOX seguem a respetiva informação do medicamento.

Ajustes de dose

• Os efeitos indesejáveis podem exigir uma redução da dose, uma interrupção temporária ou a descontinuação definitiva. Com binimetinib (melanoma, cancro do pulmão), os níveis de dose são 450 mg uma vez por dia no início, 300 mg (quatro cápsulas de 75 mg) após a primeira redução e 225 mg (três cápsulas de 75 mg) após a segunda.
• Melanoma: os dados são limitados para uma nova redução para 100 mg uma vez por dia. Descontinuar definitivamente se 100 mg (duas cápsulas de 50 mg) uma vez por dia não forem tolerados.
• Cancro do pulmão: descontinuar definitivamente se 225 mg (três cápsulas de 75 mg) uma vez por dia não forem tolerados.
• As reações específicas, por exemplo hemorragia de grau 3 ou superior, uveíte, prolongamento do intervalo QT, alterações laboratoriais hepáticas e aumento da creatinina, são geridas por interrupção, redução da dose ou descontinuação de acordo com os quadros da secção 4.2 do RCM. Para a indicação de cancro colorretal, ver o RCM quanto aos passos de modificação da dose.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso hepático: no compromisso ligeiro (Child-Pugh A), utilizar o encorafenib com precaução na dose de 300 mg uma vez por dia. Não é possível fazer nenhuma recomendação posológica para o compromisso moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C) e, sem dados clínicos, não é recomendado.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. Não existem dados clínicos no compromisso grave, pelo que não é possível determinar a necessidade de ajuste e o medicamento deve ser utilizado com precaução.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Tratamento em associação e teste de mutação

O encorafenib nunca é utilizado isoladamente. As advertências e precauções do binimetinib, do cetuximab, do 5-fluorouracilo, do ácido folínico e da oxaliplatina (ver os respetivos RCM) aplicam-se às respetivas associações. Os dados são limitados para a associação com binimetinib em doentes com melanoma que já progrediram com um inibidor de BRAF e sugerem que a eficácia é inferior. Os dados de eficácia são também limitados em doentes cujo melanoma ou cancro do pulmão se disseminou para o cérebro.

Disfunção ventricular esquerda

Com binimetinib foi notificada uma diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), com ou sem sintomas. A FEVE deve ser avaliada por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA antes do início, um mês depois e, em seguida, aproximadamente a cada 3 meses, ou com mais frequência se necessário. A associação não foi estabelecida em doentes com FEVE inicial inferior a 50% ou inferior ao limite inferior do normal, pelo que o binimetinib deve ser utilizado com precaução nesses doentes. Em caso de disfunção ventricular esquerda sintomática, de uma diminuição da FEVE de grau 3 ou 4 ou de uma diminuição absoluta de 10% ou mais em relação ao valor inicial, tanto o binimetinib como o encorafenib devem ser descontinuados e a FEVE verificada a cada 2 semanas até à recuperação.

Hemorragia

Podem ocorrer hemorragias, incluindo hemorragias graves. O risco pode ser mais elevado com o tratamento anticoagulante e antiagregante plaquetário. A hemorragia de grau 3 ou superior é gerida por interrupção ou descontinuação da dose.

Afeções oculares

Podem ocorrer uveíte, irite e iridociclite com o encorafenib, e descolamento do epitélio pigmentar da retina com a associação com binimetinib. Os doentes devem ser questionados em cada consulta sobre perturbações visuais novas ou agravadas. A diminuição da visão central, a visão turva ou a perda de visão exigem um exame oftalmológico imediato.

Prolongamento do intervalo QT

Foi observado prolongamento do intervalo QT com os inibidores de BRAF. Não foi realizado um estudo exaustivo do intervalo QT com encorafenib, mas os resultados sugerem aumentos ligeiros da frequência cardíaca e pequenos aumentos do intervalo QTc, e não pode ser excluído um efeito clinicamente significativo dependente da exposição. As alterações eletrolíticas (incluindo magnésio e potássio) devem ser corrigidas e os fatores de risco, como a insuficiência cardíaca congestiva e as bradiarritmias, controlados antes e durante o tratamento. Recomenda-se um ECG antes do início, um mês depois e, em seguida, aproximadamente a cada 3 meses, ou com mais frequência se necessário. O prolongamento do QTc é gerido por redução da dose, interrupção ou descontinuação.

Novos cancros primários

• Cancros da pele: foram observados carcinoma espinocelular cutâneo (incluindo queratoacantoma) e novo melanoma primário com os inibidores de BRAF. Aconselha-se um exame dermatológico antes do início, a cada 2 meses durante o tratamento e até 6 meses após o seu fim. As lesões suspeitas devem ser excisadas e examinadas, e os doentes devem comunicar de imediato as novas lesões cutâneas. O encorafenib é continuado sem alteração da dose.
• Cancros não cutâneos: devido ao seu mecanismo, o encorafenib pode promover cancros associados à ativação de RAS. Aconselham-se, consoante adequado, antes, durante e no final do tratamento, um exame da cabeça e do pescoço, uma TC do tórax e do abdómen, exames anal e pélvico (nas mulheres) e hemogramas completos. Deve ser considerada a descontinuação definitiva nos doentes que desenvolvam um cancro não cutâneo com mutação de RAS, e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente ponderados nos doentes com um cancro associado a RAS passado ou atual.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral, que pode ser fatal, tem sido associada ao encorafenib mais binimetinib. Os fatores de risco são uma carga tumoral elevada, a insuficiência renal crónica, a oligúria, a desidratação, a hipotensão e a urina ácida. Esses doentes devem ser vigiados de perto e tratados prontamente, e deve ser considerada a hidratação preventiva.

Função hepática e renal

• Testes hepáticos: foi observado aumento de AST e ALT. Os valores laboratoriais hepáticos devem ser verificados antes do tratamento e, pelo menos, uma vez por mês durante os primeiros 6 meses, depois conforme clinicamente indicado, e as alterações geridas por interrupção, redução da dose ou descontinuação.
• Compromisso hepático: como o encorafenib é depurado principalmente pelo fígado, a exposição pode aumentar no compromisso ligeiro a grave. Não é recomendado no compromisso moderado ou grave porque não existem dados clínicos. No compromisso ligeiro aconselha-se uma vigilância mais apertada, que inclua, consoante adequado, exame clínico, testes da função hepática e ECG.
• Função renal: o aumento da creatinina é frequente. A insuficiência renal, incluindo a lesão renal aguda, tem sido geralmente associada a vómitos e desidratação, sendo a diabetes e a hipertensão outros fatores contribuintes. A creatinina deve ser vigiada conforme clinicamente indicado e os doentes devem beber líquidos suficientes. Utilizar com precaução no compromisso renal grave, em que não existem dados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose. Como o encorafenib pode reduzir o efeito dos contracetivos hormonais, aconselha-se um método de barreira adicional ou alternativo.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O encorafenib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Uma doente que engravide durante o tratamento tem de ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o encorafenib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não pode ser excluído um risco para o lactente. Tem de ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em humanos. Os resultados em animais sugerem que a fertilidade nos homens pode ser afetada, e os doentes do sexo masculino devem ser informados do possível risco de alteração da produção de espermatozoides.

Efeito na condução

O encorafenib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas perturbações visuais. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas se tiverem perturbações visuais ou outras reações que afetem a sua capacidade.

As cápsulas de Braftovi não necessitam de cadeia de frio. Conservar abaixo de 30 °C na embalagem de origem para proteger da humidade. São fornecidas em blisters unidose perfurados (50 mg: embalagens de 28 ou 112 cápsulas; 75 mg: embalagens de 42 ou 168 cápsulas; podem não ser comercializadas todas as apresentações). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um especialista com experiência no tratamento do cancro, depois de um teste validado ter confirmado a mutação BRAF. As cápsulas de encorafenib são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.