Encorafénib

L’encorafénib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif, compétitif de l’ATP, des kinases RAF. Des mutations telles que BRAF V600E laissent la kinase BRAF activée en permanence, ce qui maintient la voie RAF/MEK/ERK (MAPK) activée et stimule la croissance des cellules tumorales. L’encorafénib interrompt ce signal dans les cellules porteuses de BRAF muté, mais pas dans les cellules à BRAF de type sauvage ; il n’est donc utilisé que lorsque la tumeur porte la mutation, et toujours avec un second médicament.

Mécanisme d’action

• Inhibition de BRAF et de CRAF : dans des essais enzymatiques, la concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) était de 0,35 nM pour BRAF V600E, de 0,47 nM pour BRAF de type sauvage et de 0,30 nM pour CRAF. L’encorafénib se détache lentement de sa cible (demi-vie de dissociation supérieure à 30 heures), ce qui prolonge la suppression d’ERK phosphorylée.
• Effet sélectif de la mutation : il supprime la signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant BRAF V600E, V600D et V600K, et il inhibe la croissance des cellules de mélanome porteuses des mutations BRAF V600E, D et K et des cellules de cancer colorectal porteuses de BRAF V600E, in vitro et in vivo. Il n’inhibe pas cette signalisation dans les cellules à BRAF de type sauvage.
• Avec le binimétinib (mélanome, cancer du poumon) : le binimétinib bloque MEK, la kinase en aval sur la même voie. Ensemble, les deux médicaments donnent une activité antitumorale plus élevée que chacun seul, et, dans des études de xénogreffes chez la souris, l’association a aussi retardé l’apparition d’une résistance.
• Avec le cétuximab (cancer colorectal) : l’une des principales voies de résistance aux inhibiteurs de RAF dans le cancer colorectal avec mutation BRAF est la réactivation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui contourne BRAF. L’association de l’encorafénib avec l’anticorps anti-EGFR cétuximab a amélioré l’activité antitumorale dans des modèles non cliniques, et l’ajout du 5-fluorouracile et de l’oxaliplatine (FOLFOX) a amélioré l’efficacité antitumorale dans des études cliniques.
• Autres kinases : in vitro, l’encorafénib s’est aussi lié à d’autres kinases (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 et STK36) à des concentrations cliniquement atteignables.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; temps médian jusqu’au pic de 1,5 à 2 heures, et au moins 86 % d’une dose orale sont absorbés. Un repas riche en graisses et hypercalorique a réduit la concentration maximale de 36 % sans modifier l’exposition totale (ASC), de sorte que les gélules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas. Un médicament modifiant le pH gastrique (rabéprazole) n’a pas modifié l’exposition. L’exposition est approximativement linéaire en fonction de la dose ; l’état d’équilibre est atteint en 15 jours, avec un rapport d’accumulation d’environ 0,5, probablement dû à l’auto-induction de CYP3A4. La variabilité interindividuelle est importante (coefficient de variation de l’ASC de 12,3 % à 68,9 %).
• Distribution : lié à 86,1 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro ; rapport sang/plasma de 0,58 ; volume de distribution apparent d’environ 226 l.
• Métabolisme : voie principale de clairance (environ 88 % de la radioactivité retrouvée). La réaction prédominante est la N-désalkylation, avec aussi l’hydroxylation, l’hydrolyse du carbamate, la glucuronidation indirecte et la formation de conjugués du glucose. Les enzymes sont principalement CYP3A4, avec de plus faibles contributions de CYP2C19 et de CYP2D6.
• Élimination : après une dose de 100 mg radiomarquée, la radioactivité a été excrétée à parts égales dans les selles et l’urine (moyenne de 47,2 % chacune) ; seuls 1,8 % de la radioactivité dans l’urine correspondaient à de l’encorafénib inchangé. La clairance apparente était de 27,9 l/h et la demi-vie terminale médiane de 6,32 heures (intervalle de 3,74 à 8,09 heures).
• Populations particulières : une insuffisance hépatique légère à sévère peut augmenter l’exposition. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus ni en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (analyse de population) ; il n’existe pas de données cliniques en cas d’insuffisance rénale sévère. Aucune interaction n’a été mise en évidence entre l’encorafénib et le cétuximab ou le FOLFOX.

L’encorafénib est toujours utilisé en association avec un autre médicament. Avant le traitement, la mutation BRAF doit être confirmée par un test de diagnostic in vitro portant le marquage CE ou, à défaut, par un autre test validé. L’efficacité et la sécurité n’ont été établies que pour le mélanome avec une mutation BRAF V600E ou V600K et pour le cancer colorectal et le cancer du poumon avec une mutation BRAF V600E ; l’encorafénib ne doit pas être utilisé dans le mélanome, le cancer colorectal ou le cancer du poumon avec BRAF de type sauvage.

• Mélanome : avec le binimétinib, chez les adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600.
• Cancer colorectal, après traitement antérieur : avec le cétuximab, chez les adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec mutation BRAF V600E ayant reçu un traitement systémique antérieur.
• Cancer colorectal, première intention : avec le cétuximab et le FOLFOX, pour le traitement de première intention des adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec mutation BRAF V600E.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : avec le binimétinib, chez les adultes atteints d’un CBNPC avancé avec mutation BRAF V600E.

• Hypersensibilité à l’encorafénib ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables dépendent de l’association. Les plus fréquents (chez plus de 25 % des patients) avec l’encorafénib plus le binimétinib étaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements, les douleurs abdominales, la myopathie ou d’autres troubles musculaires, et les douleurs articulaires. Avec le cétuximab, il s’agissait de la fatigue, des nausées, de la diarrhée, d’une inflammation cutanée de type acnéiforme (dermatite acnéiforme), des douleurs abdominales, des douleurs articulaires ou musculo-squelettiques, d’une diminution de l’appétit, d’une éruption cutanée et de vomissements. Avec le cétuximab et le FOLFOX, il s’agissait d’une neuropathie périphérique, d’une neutropénie, de nausées, de fatigue, d’une anémie, de diarrhée, de vomissements, d’une diminution de l’appétit, d’une éruption cutanée, d’une thrombocytopénie, de douleurs abdominales, d’hémorragies, de douleurs articulaires ou musculo-squelettiques, de pyrexie, de constipation, d’une inflammation des muqueuses et d’une infection. Le traitement a été arrêté en raison d’un effet indésirable chez 1,9 % des patients prenant l’encorafénib avec le cétuximab et chez 3,5 % de ceux le prenant avec le cétuximab et le FOLFOX.

Le RCP indique les fréquences séparément pour chaque association. Ci-dessous, chaque réaction est classée dans la catégorie de fréquence la plus élevée rapportée pour les trois associations autorisées (avec le binimétinib ; avec le cétuximab ; avec le cétuximab et le FOLFOX).

Très fréquents (≥1/10) : sang et système lymphatique : anémie, neutropénie, thrombocytopénie, leucopénie ; système immunitaire : hypersensibilité ; métabolisme et nutrition : diminution de l’appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypoalbuminémie ; psychiatrique : insomnie ; système nerveux : neuropathie périphérique, céphalées, sensations vertigineuses, dysgueusie ; œil : troubles visuels, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien ; vasculaire : hémorragie, hypertension ; gastro-intestinal : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, inflammation des muqueuses ; peau : éruption cutanée, peau sèche, prurit, hyperkératose, alopécie, dermatite acnéiforme, hyperpigmentation cutanée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (réaction cutanée main-pied) ; musculo-squelettique : arthralgie ou douleurs musculo-squelettiques, myopathie ou troubles musculaires, douleur dans un membre, dorsalgie ; général : fatigue, pyrexie, œdème périphérique ; infections : infections ; investigations : augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des transaminases, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la lipase, perte de poids ; tumeurs : nævus mélanocytaire. Certains de ces effets n’étaient très fréquents qu’avec une seule association : neutropénie, thrombocytopénie, leucopénie, hypersensibilité, infections, perte de poids, augmentation de la lipase, hypokaliémie, hypomagnésémie et hypoalbuminémie avec le cétuximab et le FOLFOX ; troubles visuels, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, hypertension, œdème périphérique, sensations vertigineuses et augmentation de la créatine phosphokinase avec le binimétinib.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : tumeurs : carcinome épidermoïde cutané (y compris kératoacanthome), papillome cutané, nouveau mélanome primitif, carcinome basocellulaire ; infections : infection des voies respiratoires supérieures, sepsis ; cardiaque : dysfonction ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire ; œil : uvéite ; vasculaire : thromboembolie veineuse ; gastro-intestinal : colite ; peau : érythème, panniculite, photosensibilité, exfoliation cutanée ; rénal : insuffisance rénale (y compris atteinte rénale aiguë) ; investigations : augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de l’amylase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancréatite, rhabdomyolyse, parésie faciale.

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale (rapporté avec le binimétinib).

Réactions graves importantes : un carcinome épidermoïde cutané (y compris kératoacanthome) est survenu chez 3,0 % des patients prenant l’encorafénib avec le binimétinib et chez 1,4 % et 1,2 % de ceux le prenant avec le cétuximab et avec le cétuximab plus le FOLFOX ; un nouveau mélanome primitif est survenu chez 1,9 % et 0,8 % des deux groupes cétuximab. Une hémorragie est survenue chez 16,7 % des patients avec le binimétinib, 21,3 % avec le cétuximab et 32,8 % avec le cétuximab plus le FOLFOX ; une hémorragie cérébrale ou intracrânienne a touché 6 des 372 patients recevant l’association avec le binimétinib et a été fatale chez 4. Avec le binimétinib, une uvéite est survenue chez 3,5 % des patients, un décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien chez 22,3 % (principalement de grade 1 ou 2) et des troubles visuels chez 23,1 % ; l’uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles. Une dysfonction ventriculaire gauche, une thromboembolie veineuse, une pancréatite, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale et un syndrome de lyse tumorale (pouvant être fatal) ont également été rapportés. Les patients âgés de 75 ans ou plus prenant l’association avec le binimétinib ont présenté davantage de réactions de grade 3 ou supérieur (62,9 % contre 47,5 %) et davantage de réactions ayant conduit à l’arrêt du traitement (25,7 % contre 7,4 %) que les patients de moins de 75 ans.

L’encorafénib est éliminé principalement par CYP3A4 et semble induire lui-même cette enzyme (son exposition à l’état d’équilibre est plus faible qu’après la première dose) ; les interactions peuvent donc s’exercer dans les deux sens.

• Inhibiteurs puissants de CYP3A4 (ritonavir, itraconazole, clarithromycine, télithromycine, posaconazole, jus de pamplemousse) : le posaconazole a augmenté l’exposition à l’encorafénib (ASC) d’environ 3 fois chez des volontaires sains, et les prédictions fondées sur des modèles suggèrent environ 5 fois pour le kétoconazole. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, surveiller attentivement la sécurité du patient.
• Inhibiteurs modérés de CYP3A4 (amiodarone, érythromycine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, imatinib) : le diltiazem a doublé l’exposition. Utiliser avec prudence et surveiller la sécurité.
• Inducteurs de CYP3A4 : un inducteur puissant n’a pas été testé dans une étude clinique, mais une exposition plus faible à l’encorafénib et une efficacité réduite sont probables. Le millepertuis induit CYP3A et ne doit être utilisé qu’avec prudence.
• Contraceptifs hormonaux : l’encorafénib peut réduire leur effet. Les femmes qui les utilisent doivent ajouter une méthode de barrière (par exemple un préservatif) ou passer à une telle méthode pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : peuvent augmenter le risque d’hémorragie.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : l’encorafénib lui-même peut provoquer de petites augmentations du QTc ; il convient donc de maîtriser les facteurs de risque de QT et de corriger les électrolytes (voir « Précautions particulières »).
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : le rabéprazole n’a pas modifié l’exposition à l’encorafénib.
• Cétuximab et FOLFOX : aucune interaction médicamenteuse avec l’encorafénib n’a été mise en évidence.
• Pamplemousse : éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse.
• Médicaments partenaires : voir le RCP du binimétinib, du cétuximab et des composants du FOLFOX pour leurs propres interactions. D’autres interactions de l’encorafénib sont décrites à la rubrique 4.5 du RCP.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation de la mutation BRAF. Les gélules sont avalées entières avec de l’eau, au cours ou en dehors des repas. Le jus de pamplemousse doit être évité. Les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules peuvent les ouvrir et disperser le contenu dans environ 20 ml de compote de pommes, à prendre immédiatement.

Dose recommandée

• Mélanome et cancer du poumon (avec le binimétinib) : 450 mg (six gélules à 75 mg) une fois par jour. Le binimétinib est dosé selon son propre RCP.
• Cancer colorectal (avec le cétuximab, ou avec le cétuximab et le FOLFOX) : 300 mg (quatre gélules à 75 mg) une fois par jour. Les doses et les modifications de dose du cétuximab et des composants du FOLFOX suivent leurs propres informations produit.

Ajustements posologiques

• Les effets indésirables peuvent nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif. Avec le binimétinib (mélanome, cancer du poumon), les niveaux de dose sont de 450 mg une fois par jour au début, de 300 mg (quatre gélules à 75 mg) après la première réduction et de 225 mg (trois gélules à 75 mg) après la seconde.
• Mélanome : les données sont limitées pour une réduction supplémentaire à 100 mg une fois par jour. Arrêter définitivement si 100 mg (deux gélules à 50 mg) une fois par jour ne sont pas tolérés.
• Cancer du poumon : arrêter définitivement si 225 mg (trois gélules à 75 mg) une fois par jour ne sont pas tolérés.
• Les réactions spécifiques, par exemple une hémorragie de grade 3 ou supérieur, une uvéite, un allongement de l’intervalle QT, des anomalies biologiques hépatiques et une élévation de la créatinine, sont prises en charge par interruption, réduction de dose ou arrêt selon les tableaux de la rubrique 4.2 du RCP. Pour l’indication de cancer colorectal, voir le RCP pour les étapes de modification de dose.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• Insuffisance hépatique : en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A), utiliser l’encorafénib avec prudence à la dose de 300 mg une fois par jour. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l’insuffisance modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) et, en l’absence de données cliniques, il n’est pas recommandé.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Il n’existe pas de données cliniques en cas d’insuffisance sévère ; la nécessité d’un ajustement ne peut donc pas être déterminée et le médicament doit être utilisé avec prudence.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Traitement en association et recherche de la mutation

L’encorafénib n’est jamais utilisé seul. Les mises en garde et précautions d’emploi du binimétinib, du cétuximab, du 5-fluorouracile, de l’acide folinique et de l’oxaliplatine (voir leurs RCP) s’appliquent aux associations respectives. Les données sont limitées pour l’association avec le binimétinib chez les patients atteints de mélanome qui ont déjà progressé sous un inhibiteur de BRAF, et elles suggèrent que l’efficacité est plus faible. Les données d’efficacité sont également limitées chez les patients dont le mélanome ou le cancer du poumon s’est étendu au cerveau.

Dysfonction ventriculaire gauche

Avec le binimétinib, une baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), avec ou sans symptômes, a été rapportée. La FEVG doit être évaluée par échocardiogramme ou scintigraphie MUGA avant le début du traitement, un mois plus tard, puis environ tous les 3 mois, ou plus souvent si nécessaire. L’association n’a pas été établie chez les patients dont la FEVG initiale est inférieure à 50 % ou inférieure à la limite inférieure de la normale ; le binimétinib doit donc être utilisé avec prudence chez eux. En cas de dysfonction ventriculaire gauche symptomatique, de baisse de la FEVG de grade 3 ou 4 ou de baisse absolue de 10 % ou plus par rapport à la valeur initiale, le binimétinib et l’encorafénib doivent tous deux être arrêtés et la FEVG contrôlée toutes les 2 semaines jusqu’à récupération.

Hémorragie

Des hémorragies, y compris des hémorragies majeures, peuvent survenir. Le risque peut être plus élevé sous traitement anticoagulant et antiagrégant plaquettaire. Une hémorragie de grade 3 ou supérieur est prise en charge par une interruption de la dose ou un arrêt.

Problèmes oculaires

Une uvéite, une irite et une iridocyclite peuvent survenir avec l’encorafénib, et un décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien avec l’association avec le binimétinib. Il convient de demander aux patients, à chaque visite, s’ils présentent des troubles visuels nouveaux ou qui s’aggravent. Une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de la vision nécessitent un examen ophtalmologique rapide.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT a été observé avec les inhibiteurs de BRAF. Aucune étude approfondie de l’intervalle QT n’a été réalisée avec l’encorafénib, mais les résultats suggèrent de légères augmentations de la fréquence cardiaque et de petites augmentations de l’intervalle QTc, et un effet cliniquement significatif dépendant de l’exposition ne peut être exclu. Les anomalies électrolytiques (y compris du magnésium et du potassium) doivent être corrigées et les facteurs de risque tels que l’insuffisance cardiaque congestive et les bradyarythmies maîtrisés avant et pendant le traitement. Un ECG est recommandé avant le début du traitement, un mois plus tard, puis environ tous les 3 mois, ou plus souvent si nécessaire. L’allongement de l’intervalle QTc est pris en charge par réduction de dose, interruption ou arrêt.

Nouveaux cancers primitifs

• Cancers cutanés : un carcinome épidermoïde cutané (y compris kératoacanthome) et un nouveau mélanome primitif ont été observés avec les inhibiteurs de BRAF. Un examen dermatologique est conseillé avant le début du traitement, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après son arrêt. Les lésions suspectes doivent être excisées et examinées, et les patients doivent signaler immédiatement toute nouvelle lésion cutanée. L’encorafénib est poursuivi sans modification de dose.
• Cancers non cutanés : en raison de son mécanisme, l’encorafénib peut favoriser les cancers associés à l’activation de RAS. Un examen de la tête et du cou, un scanner du thorax et de l’abdomen, des examens anal et pelvien (chez les femmes) et des numérations-formules sanguines complètes sont conseillés avant, pendant et à la fin du traitement, selon le cas. Un arrêt définitif doit être envisagé chez les patients qui développent un cancer non cutané avec mutation de RAS, et les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués chez les patients ayant un cancer associé à RAS passé ou en cours.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, pouvant être fatal, a été associé à l’encorafénib plus le binimétinib. Les facteurs de risque sont une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement, et une hydratation préventive doit être envisagée.

Fonction hépatique et rénale

• Tests hépatiques : une élévation de l’ASAT et de l’ALAT a été observée. Les valeurs biologiques hépatiques doivent être contrôlées avant le traitement et au moins une fois par mois pendant les 6 premiers mois, puis selon l’indication clinique, et les anomalies prises en charge par interruption, réduction de dose ou arrêt.
• Insuffisance hépatique : l’encorafénib étant éliminé principalement par le foie, l’exposition peut augmenter en cas d’insuffisance légère à sévère. Il n’est pas recommandé en cas d’insuffisance modérée ou sévère, faute de données cliniques. En cas d’insuffisance légère, une surveillance plus étroite est conseillée, comprenant, selon le cas, un examen clinique, des tests de la fonction hépatique et un ECG.
• Fonction rénale : une élévation de la créatinine est fréquente. Une insuffisance rénale, y compris une atteinte rénale aiguë, a généralement été liée à des vomissements et à une déshydratation, le diabète et l’hypertension étant d’autres facteurs contributifs. La créatinine doit être surveillée selon l’indication clinique et les patients doivent boire suffisamment. À utiliser avec prudence en cas d’insuffisance rénale sévère, pour laquelle il n’existe pas de données.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Comme l’encorafénib peut réduire l’effet des contraceptifs hormonaux, une méthode de barrière supplémentaire ou alternative est conseillée.
• Grossesse : pas de données chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. L’encorafénib n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception. Une patiente qui débute une grossesse sous traitement doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si l’encorafénib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il faut décider d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le traitement.
• Fertilité : pas de données chez l’homme. Les observations chez l’animal suggèrent que la fertilité chez l’homme pourrait être altérée, et les patients de sexe masculin doivent être informés du risque possible d’altération de la production de spermatozoïdes.

Effet sur la conduite

L’encorafénib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles visuels ont été rapportés. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines s’ils présentent des troubles visuels ou d’autres réactions qui affectent leur aptitude.

Les gélules de Braftovi ne nécessitent pas de chaîne du froid. Les conserver en dessous de 30 °C dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Elles sont présentées en plaquettes unitaires perforées (50 mg : boîtes de 28 ou 112 gélules ; 75 mg : boîtes de 42 ou 168 gélules ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer, une fois qu’un test validé a confirmé la mutation BRAF. Les gélules d’encorafénib sont prises à domicile ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.