Dabrafenib

O dabrafenib é um inibidor das quinases RAF com forte atividade contra BRAF com mutações ativadoras no codão 600. As mutações oncogénicas de BRAF mantêm a via de sinalização RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) ligada, o que impulsiona a progressão do ciclo celular e a proliferação e bloqueia a morte celular. As mutações de BRAF ocorrem em cerca de 50% dos melanomas, e a V600E representa cerca de 90% delas. Na associação utilizada na maioria das indicações, o dabrafenib bloqueia RAF e o trametinib bloqueia MEK, duas quinases da mesma via.

Mecanismo de ação

• Inibição de BRAF: o dabrafenib liga-se de forma competitiva ao bolso do ATP da quinase e tem maior afinidade para BRAF mutado do que para BRAF de tipo selvagem. Em ensaios bioquímicos, a concentração que produz 50% de inibição foi de 0,65 nM para BRAF V600E, 0,50 nM para V600K, 1,8 nM para V600D, 3,2 nM para BRAF de tipo selvagem e 5,0 nM para CRAF de tipo selvagem.
• Efeito na sinalização tumoral: o dabrafenib suprimiu a ERK fosforilada, um marcador a jusante, e inibiu o crescimento de linhas celulares de melanoma com mutação BRAF V600 in vitro e em modelos animais. Em doentes com melanoma positivo para BRAF V600, reduziu a ERK fosforilada do tumor em comparação com o valor inicial.
• Associação com trametinib: o trametinib é um inibidor alostérico reversível e altamente seletivo da ativação e da atividade quinase de MEK1 e MEK2. O bloqueio conjunto de RAF e MEK mostrou atividade antitumoral em linhas celulares de melanoma com mutação BRAF V600 e atrasou o aparecimento de resistência em xenoenxertos de melanoma.
• BRAF de tipo selvagem e RAS: em células BRAF de tipo selvagem que apresentam mutações RAS, os inibidores de BRAF podem ativar paradoxalmente a sinalização da MAP quinase, razão pela qual podem surgir novos cancros cutâneos e não cutâneos (ver Advertências e precauções especiais). A eficácia e a segurança não foram estabelecidas em tumores com BRAF de tipo selvagem.

Farmacocinética

• Absorção: a mediana do tempo até à concentração máxima é de 2 horas e a biodisponibilidade oral absoluta é de 95%. Após uma dose única, a exposição aumentou proporcionalmente à dose entre 12 e 300 mg, mas menos do que proporcionalmente com a administração repetida duas vezes por dia. A exposição diminui com a administração repetida, provavelmente porque o dabrafenib induz o seu próprio metabolismo (razão da AUC do dia 18 para o dia 1: 0,73). Após 150 mg duas vezes por dia, a média geométrica da concentração máxima foi de 1478 ng/ml, a AUC durante um intervalo de administração de 4341 ng·h/ml e a concentração antes da dose de 26 ng/ml. Tomar as cápsulas com alimentos reduziu a concentração máxima em 51% e a AUC em 31% e atrasou a absorção em comparação com o jejum.
• Distribuição: 99,7% ligado às proteínas plasmáticas; o volume de distribuição no estado estacionário após uma microdose intravenosa foi de cerca de 46 l. O dabrafenib é um substrato in vitro da glicoproteína P e da BCRP; a DrugBank associa estes transportadores de efluxo a uma distribuição restrita ao cérebro.
• Metabolismo: principalmente pela CYP2C8 e CYP3A4 a hidroxi-dabrafenib, que a CYP3A4 oxida depois a carboxi-dabrafenib. O carboxi-dabrafenib é excretado na bílis e na urina ou descarboxilado de forma não enzimática a desmetil-dabrafenib; este também pode formar-se no intestino, ser reabsorvido e é metabolizado pela CYP3A4. As razões da AUC do metabolito para o composto original após administração repetida foram de 0,9, 11 e 0,7 para hidroxi-, carboxi- e desmetil-dabrafenib. O hidroxi- e o desmetil-dabrafenib contribuem provavelmente para a atividade clínica; o carboxi-dabrafenib provavelmente não.
• Eliminação: a semivida terminal média é de cerca de 8 horas após uma dose oral. O hidroxi-dabrafenib tem uma semivida semelhante (10 horas) e os metabolitos carboxi e desmetil de 21–22 horas. As fezes são a via principal (71% da radioatividade), com 23% na urina apenas sob a forma de metabolitos (DrugBank). A depuração aproximadamente duplicou após duas semanas de administração duas vezes por dia (de 17,0 para 34,4 l/h), em linha com a autoindução.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose no compromisso renal ligeiro ou moderado, no compromisso hepático ligeiro, na idade superior a 65 anos ou na ascendência asiática. O compromisso hepático moderado ou grave pode aumentar a exposição, porque o metabolismo hepático e a secreção biliar são as principais vias de eliminação.

Tafinlar (cápsulas duras) está indicado para:

• Melanoma: em monoterapia ou em associação com trametinib, em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais com melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600.
• Tratamento adjuvante do melanoma: em associação com trametinib, em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais com melanoma de estádio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP): em associação com trametinib, em adultos com CPCNP avançado com mutação BRAF V600.
• Cancro da tiroide diferenciado (CTD): em associação com trametinib, em adultos com CTD localmente avançado ou metastático com mutação BRAF V600E, refratário ao iodo radioativo (RAI) ou não elegível para este, que progrediram durante ou após terapêutica sistémica prévia.

Finlee (comprimidos dispersíveis, autorização na UE em novembro de 2023) está indicado, em associação com trametinib, em doentes pediátricos com 1 ano de idade ou mais com:

• Glioma de baixo grau (GBG): com mutação BRAF V600E, que necessitam de terapêutica sistémica.
• Glioma de alto grau (GAG): com mutação BRAF V600E, que receberam pelo menos um tratamento prévio de radioterapia e/ou quimioterapia.

• Hipersensibilidade ao dabrafenib ou a qualquer um dos excipientes (Tafinlar e Finlee).
• Quando o dabrafenib é associado ao trametinib, o RCM do trametinib tem de ser consultado antes do início do tratamento.

As reações abaixo provêm de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização. Com o dabrafenib em monoterapia (578 doentes com melanoma com mutação BRAF V600 que receberam 150 mg duas vezes por dia), as reações mais frequentes (pelo menos 15%) foram hiperqueratose, cefaleia, pirexia, artralgia, fadiga, náuseas, papiloma, alopecia, erupção cutânea e vómitos. Com o dabrafenib mais trametinib (1188 adultos com melanoma, melanoma adjuvante, cancro do pulmão ou cancro da tiroide; duração média do tratamento de 16 meses), as reações mais frequentes (pelo menos 20%) foram pirexia, fadiga, náuseas, erupção cutânea, arrepios, diarreia, cefaleia, artralgia, vómitos, tosse, hemorragia e edema periférico.

Frequências do dabrafenib com trametinib em adultos:

Muito frequentes (≥1/10): nasofaringite, infeção do trato urinário, neutropenia, anemia, apetite diminuído, cefaleia, tonturas, hipertensão, hemorragia, tosse, dor abdominal, obstipação, diarreia, náuseas, vómitos, pele seca, prurido, erupção cutânea, eritema, dermatite acneiforme, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, espasmos musculares, fadiga, arrepios, astenia, edema periférico, pirexia, doença do tipo gripal, aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase, aumento de peso (notificado apenas em doentes pediátricos).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): celulite, foliculite, paroníquia, erupção cutânea pustulosa, carcinoma de células escamosas cutâneo, papiloma, queratose seborreica, trombocitopenia, leucopenia, desidratação, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglicemia, neuropatia periférica, visão turva, afeção visual, uveíte, fração de ejeção diminuída, bradicardia, hipotensão, linfedema, pneumonite, dispneia, boca seca, estomatite, dermatite esfoliativa generalizada, queratose atínica, suores noturnos, hiperqueratose, alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, lesões cutâneas, hiperidrose, paniculite, fissuras cutâneas, fotossensibilidade, insuficiência renal e lesão renal aguda, inflamação das mucosas, edema facial, aumento da fosfatase alcalina, da gama-glutamiltransferase e da creatina fosfoquinase, potenciação da toxicidade da radiação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): novo melanoma primário, apêndices cutâneos (acrocórdon), hipersensibilidade, sarcoidose, corioretinopatia, descolamento da retina, edema periorbitário, insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda, bloqueio auriculoventricular, perfuração gastrointestinal, pancreatite, colite, dermatose neutrofílica febril aguda, rabdomiólise.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): linfo-histiocitose hemofagocítica, doença pulmonar intersticial, nefrite.

Desconhecido: síndrome de lise tumoral, miocardite, síndrome de Stevens-Johnson, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), reações cutâneas associadas a tatuagens.

Com o dabrafenib em monoterapia, as reações muito frequentes são papiloma, apetite diminuído, cefaleia, tosse, náuseas, vómitos, diarreia, hiperqueratose, alopecia, erupção cutânea, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, pirexia, fadiga, arrepios e astenia. As reações frequentes incluem carcinoma de células escamosas cutâneo, carcinoma de células basais, queratose seborreica, apêndices cutâneos, hipofosfatemia, hiperglicemia, neuropatia periférica, obstipação, pele seca, prurido, queratose atínica, lesões cutâneas, eritema, fotossensibilidade, doença do tipo gripal e potenciação da toxicidade da radiação. As reações pouco frequentes são novo melanoma primário, hipersensibilidade, uveíte, pancreatite, dermatose neutrofílica febril aguda, paniculite, insuficiência renal ou lesão renal aguda e nefrite.

Em crianças a receber Finlee com trametinib (171 doentes pediátricos em dois estudos, duração média do tratamento de 2,3 anos), as reações notificadas por pelo menos 20% foram pirexia (70%), erupção cutânea (49%), cefaleia (47%), vómitos (40%), fadiga (36%), pele seca (35%), diarreia (34%), hemorragia (34%), náuseas (29%), dermatite acneiforme (29%), dor abdominal (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e aumento das transaminases (22%). As reações graves (grau 3 ou 4) mais frequentes foram neutropenia (15%), pirexia (11%), aumento das transaminases (6%) e aumento de peso (5%). Os dados a longo prazo sobre o crescimento e a maturação esquelética em crianças são limitados. O perfil foi em grande parte consistente com o dos adultos, embora várias reações só tenham sido notificadas até agora em adultos.

As reações graves importantes incluem novos cancros cutâneos e não cutâneos (o carcinoma de células escamosas cutâneo ocorreu em 10% dos doentes a receber dabrafenib em monoterapia num estudo de fase III no melanoma e em cerca de 2% com a associação), pirexia, hemorragia (incluindo acontecimentos fatais), fração de ejeção ventricular esquerda diminuída (8% com a associação, na sua maioria sintomática e reversível), uveíte e outras inflamações oculares, hipertensão, pancreatite, insuficiência renal, tromboembolismo venoso, reações cutâneas graves, colite e perfuração gastrointestinal, linfo-histiocitose hemofagocítica e síndrome de lise tumoral. A artralgia foi notificada em 25% dos doentes a receber dabrafenib em monoterapia e 25% com a associação, e a hipofosfatemia em 7% e 4%, sendo cerca de metade dos casos de grau 3.

O dabrafenib é depurado pela CYP2C8 e CYP3A4 e é ele próprio um indutor de enzimas metabolizadoras de fármacos, pelo que é afetado por muitos medicamentos e afeta muitos medicamentos. Uma revisão da utilização de medicamentos é essencial antes de iniciar o tratamento.

• Inibidores fortes da CYP2C8 ou CYP3A4 (cetoconazol, genfibrozilo, nefazodona, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir): utilizar com precaução e considerar alternativas sempre que possível. O cetoconazol aumentou a AUC do dabrafenib em 71% e a concentração máxima em 33% (a AUC do hidroxi- e do desmetil-dabrafenib em 82% e 68%). O genfibrozilo aumentou a AUC em 47% sem alterar a concentração máxima.
• Indutores potentes da CYP2C8 ou CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão): evitar. A rifampicina reduziu a concentração máxima com doses repetidas em 27% e a AUC em 34%.
• Dabrafenib como indutor enzimático: pode reduzir o efeito de muitos medicamentos de uso comum. Os substratos sensíveis das enzimas ou transportadores afetados devem, em geral, ser evitados, a menos que a eficácia possa ser monitorizada e a dose ajustada.
• Contracetivos hormonais: o dabrafenib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais orais ou de qualquer outro tipo sistémico, pelo que é necessário um método alternativo eficaz.
• Varfarina: a exposição à varfarina diminui. Recomenda-se uma monitorização adicional do INR ao iniciar o dabrafenib e ao interrompê-lo.
• Digoxina: a exposição à digoxina pode diminuir. Recomenda-se uma monitorização adicional da digoxina ao iniciar e ao interromper o dabrafenib.
• Radioterapia: foram notificados fenómenos de «radiation recall» e sensibilização à radiação, pelo que se deve ter precaução quando a radioterapia é administrada em simultâneo ou em sequência.
• Alimentos e produtos à base de plantas: tomar o dabrafenib pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição, porque os alimentos reduzem a exposição. Evitar produtos de toranja (inibição da CYP3A4, segundo a DrugBank) e o hipericão.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Antes da primeira dose, a mutação BRAF V600 do tumor (BRAF V600E para o cancro da tiroide e o glioma) tem de ser confirmada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro (DIV) com marcação CE e com a finalidade prevista correspondente; se nenhum estiver disponível, é utilizado outro teste validado. O dabrafenib é tomado por via oral.

Dose recomendada: cápsulas duras de Tafinlar

• Adultos: 150 mg (duas cápsulas de 75 mg) duas vezes por dia, independentemente do peso corporal.
• Adolescentes dos 12 aos menos de 18 anos com melanoma: dose por peso corporal, duas vezes por dia. 26 a 37 kg: 75 mg; 38 a 50 kg: 100 mg; 51 kg ou mais: 150 mg. Não foi estabelecida dose para doentes com menos de 26 kg.
• Trametinib: a dose de trametinib consta do respetivo RCM.
• Duração: até o doente deixar de beneficiar ou desenvolver toxicidade inaceitável. No melanoma adjuvante, o tratamento dura 12 meses, a menos que a doença recidive ou a toxicidade seja inaceitável.

Dose recomendada: comprimidos dispersíveis de Finlee (crianças)

O Finlee é utilizado com trametinib em pó para solução oral (ver o respetivo RCM para a dose de trametinib). A dose duas vezes por dia depende do peso corporal, arredondado ao kg mais próximo, utilizando comprimidos de 10 mg:

• 8 a 9 kg: 20 mg (2 comprimidos)
• 10 a 13 kg: 30 mg (3 comprimidos)
• 14 a 17 kg: 40 mg (4 comprimidos)
• 18 a 21 kg: 50 mg (5 comprimidos)
• 22 a 25 kg: 60 mg (6 comprimidos)
• 26 a 29 kg: 70 mg (7 comprimidos)
• 30 a 33 kg: 80 mg (8 comprimidos)
• 34 a 37 kg: 90 mg (9 comprimidos)
• 38 a 41 kg: 100 mg (10 comprimidos)
• 42 a 45 kg: 110 mg (11 comprimidos)
• 46 a 50 kg: 130 mg (13 comprimidos)
• 51 kg ou mais: 150 mg (15 comprimidos)

Não foi estabelecida qualquer dose abaixo de 8 kg. O Finlee não deve ser substituído por outras formulações de dabrafenib, porque não foi demonstrada bioequivalência. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os dados para além dos 18 anos de idade são limitados, pelo que a continuação na idade adulta depende do benefício e do risco individuais. Os comprimidos são dispersos para obter uma suspensão, que tem de ser utilizada no prazo de 30 minutos após a preparação (as instruções de preparação constam do RCM e do folheto informativo).

Ajustes da dose

• Os efeitos indesejáveis podem exigir interrupção, redução da dose ou suspensão. As cápsulas de 50 mg e 75 mg permitem reduções escalonadas, e os quadros do RCM indicam os níveis de dose e as regras para cada reação. Com o Finlee, quando ocorre toxicidade relacionada com o tratamento, o dabrafenib e o trametinib são reduzidos, interrompidos ou suspensos em conjunto.
• Cancros da pele: não se recomenda qualquer alteração da dose para o carcinoma de células escamosas cutâneo ou o novo melanoma primário.
• Uveíte: sem alteração se a terapêutica local controlar a inflamação. Se não responder, o dabrafenib é suspenso até à resolução e depois reiniciado com um nível de dose inferior.
• Febre, embolia pulmonar, reações cutâneas graves e linfo-histiocitose hemofagocítica: ver Advertências e precauções especiais.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. Não existem dados clínicos no compromisso grave, pelo que se deve utilizar com precaução.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. Não existem dados clínicos no compromisso moderado ou grave, pelo que se deve utilizar com precaução.
• Idosos: sem ajuste da dose inicial acima dos 65 anos.
• Raça: dados limitados em doentes não caucasianos; não é necessário ajuste em doentes asiáticos.
• Crianças: a segurança e a eficácia das cápsulas abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas, exceto em adolescentes com 12 anos de idade ou mais com melanoma. Estudos em animais jovens mostraram efeitos não observados em animais adultos. O Finlee destina-se ao glioma a partir de 1 ano de idade.

Dose esquecida

Uma dose esquecida de dabrafenib (cápsulas ou Finlee) só é tomada se a dose seguinte programada estiver a mais de 6 horas. Uma dose esquecida de trametinib na associação só é tomada se a dose seguinte programada estiver a mais de 12 horas. Se ocorrerem vómitos após uma dose de Finlee, não é administrada uma dose adicional e a dose seguinte é tomada à hora programada.

Modo de administração

• As cápsulas de Tafinlar são engolidas inteiras com água. Não devem ser mastigadas nem abertas, nem misturadas com alimentos ou líquidos, porque o dabrafenib é quimicamente instável nestes.
• As doses são tomadas a horas semelhantes todos os dias, com cerca de 12 horas de intervalo. Quando se utiliza a associação, a dose de trametinib uma vez por dia é tomada à mesma hora todos os dias, com a dose da manhã ou da noite de dabrafenib.
• Tomar o dabrafenib pelo menos 1 hora antes ou pelo menos 2 horas depois de uma refeição.

Associação com trametinib

Quando o dabrafenib é administrado com trametinib, o RCM do trametinib tem de ser consultado antes do início do tratamento. As advertências sobre hemorragia, fração de ejeção diminuída, acontecimentos hepáticos, hipertensão, doença pulmonar intersticial, erupção cutânea, rabdomiólise e acontecimentos gastrointestinais estão aí expostas na íntegra.

Teste BRAF e tratamento prévio com inibidores de BRAF

A eficácia e a segurança não foram estabelecidas no melanoma, no cancro do pulmão ou no cancro da tiroide com BRAF de tipo selvagem, pelo que o dabrafenib não é utilizado nestes casos. Os dados são limitados em doentes cujo melanoma progrediu com um inibidor de BRAF: a associação é menos eficaz nesse contexto, pelo que devem ser consideradas primeiro outras opções, e a sequência de tratamentos após a progressão com um inibidor de BRAF não foi estabelecida.

Novas neoplasias malignas

• Carcinoma de células escamosas cutâneo (incluindo queratoacantoma): ocorreu em 10% (22/211) dos doentes a receber dabrafenib em monoterapia e 18% (63/349) a receber vemurafenib em dois estudos de fase III no melanoma, e em cerca de 2% com a associação nos estudos principais do melanoma e do pulmão. No estudo do melanoma adjuvante, ocorreu em 1% (6/435) com a associação e 1% (5/432) com placebo. Num estudo do melanoma, a mediana do tempo até ao primeiro caso foi de 223 dias com a associação e de 60 dias com dabrafenib em monoterapia. A pele é examinada antes do início, mensalmente durante o tratamento e até 6 meses depois, ou até ao início de outra terapêutica anticancerígena. Os casos são removidos por excisão dermatológica e o tratamento continua sem ajuste da dose. Os doentes devem comunicar imediatamente novas lesões cutâneas.
• Novo melanoma primário: notificado nos primeiros 5 meses de dabrafenib em monoterapia nos estudos do melanoma. É tratado por excisão sem qualquer alteração do tratamento, com monitorização da pele como acima.
• Neoplasias malignas não cutâneas: em estudos laboratoriais, os inibidores de BRAF ativam a sinalização da MAP quinase em células BRAF de tipo selvagem que apresentam mutações RAS, o que pode aumentar o risco de cancros não cutâneos. Foram notificados cancros associados a RAS com outro inibidor de BRAF (leucemia mielomonocítica crónica, carcinoma de células escamosas não cutâneo da cabeça e pescoço), com dabrafenib em monoterapia (adenocarcinoma do pâncreas e das vias biliares) e com a associação (cancro colorretal e do pâncreas). Antes do tratamento, os doentes fazem um exame da cabeça e pescoço (pelo menos inspeção da mucosa oral e palpação dos gânglios linfáticos) e uma TC do tórax e abdómen. Durante o tratamento, a monitorização pode incluir um exame da cabeça e pescoço a cada 3 meses e uma TC do tórax e abdómen a cada 6 meses. Recomendam-se exames anal e pélvico antes e no final do tratamento ou quando clinicamente indicado, com hemogramas e bioquímica conforme indicado. O benefício e o risco são ponderados em doentes com um cancro prévio ou concomitante associado a mutações RAS. A monitorização continua até 6 meses após a suspensão, ou até ao início de outra terapêutica anticancerígena.

Pirexia

A febre ocorre com o dabrafenib em monoterapia e com maior frequência e gravidade com a associação. Num estudo do melanoma, foi notificada em 57% dos doentes com a associação (7% de grau 3) e 33% com dabrafenib em monoterapia (2% de grau 3). No estudo do melanoma adjuvante, ocorreu em 67% com a associação (6% de grau 3 ou 4) contra 15% com placebo. Cerca de metade dos primeiros episódios ocorre no primeiro mês, e cerca de um terço dos doentes tem três ou mais episódios. Ocorreram acontecimentos febris graves não infeciosos (febre com arrepios intensos, desidratação, hipotensão e/ou insuficiência renal aguda pré-renal) em 1% dos doentes a receber dabrafenib em monoterapia.

A terapêutica (dabrafenib em monoterapia, ou ambos os medicamentos na associação) é interrompida quando a temperatura atinge 38 °C ou mais, e após uma recorrência pode ser interrompida ao primeiro sintoma. É iniciado um antipirético como o ibuprofeno ou o paracetamol, são considerados corticosteroides orais se os antipiréticos não forem suficientes, e o doente é avaliado quanto a sinais de infeção. O tratamento é reiniciado quando a febre se resolveu, com uma dose reduzida se a febre se acompanhou de outros sinais ou sintomas graves.

Hemorragia, olhos, coração, tensão arterial e fígado

• Hemorragia: ocorreram hemorragias graves e fatais com a associação.
• Olhos: foram notificadas uveíte, iridociclite e irite com o dabrafenib em monoterapia e com a associação. Os doentes são monitorizados por rotina quanto a alterações da visão, fotofobia e dor ocular. Foram notificados casos sugestivos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (pan-uveíte ou iridociclite bilateral) com a associação: o dabrafenib é suspenso até à resolução da inflamação, pode ser consultado um oftalmologista e podem ser necessários corticosteroides sistémicos. Podem ocorrer descolamento do epitélio pigmentar da retina e oclusão da veia retiniana com a associação (ver o RCM do trametinib), e não é necessária qualquer alteração da dose de dabrafenib para estes.
• Coração: a fração de ejeção ventricular esquerda diminuiu em 8% dos doentes com a associação, na sua maioria com sintomas e de forma reversível. Os doentes com uma fração de ejeção abaixo do limite inferior do normal não foram estudados, pelo que a associação é utilizada com precaução em situações que possam comprometer a função ventricular esquerda.
• Tensão arterial: ocorreu aumento da tensão arterial com ou sem hipertensão pré-existente. É medida no início e durante o tratamento e tratada com terapêutica padrão conforme necessário.
• Fígado: foram notificados acontecimentos adversos hepáticos com a associação. A função hepática é verificada a cada quatro semanas durante 6 meses após o início do trametinib e, depois, conforme clinicamente indicado.

Rim, pâncreas, coágulos e outras reações

• Insuficiência renal: notificada em menos de 1% dos doentes a receber dabrafenib em monoterapia e em 1% com a associação, geralmente com febre e desidratação, e foi notificada nefrite granulomatosa. A creatinina sérica é monitorizada. O dabrafenib não foi estudado com creatinina acima de 1,5 vezes o limite superior do normal, pelo que é necessária precaução nesses casos.
• Pancreatite: notificada em menos de 1% dos doentes com melanoma e em cerca de 4% no estudo do cancro do pulmão com a associação. A dor abdominal inexplicada exige investigação imediata, incluindo amilase e lipase séricas, e os doentes são monitorizados de perto se o tratamento for reiniciado após um episódio.
• Trombose venosa profunda e embolia pulmonar: podem ocorrer com a associação. Os doentes com falta de ar, dor no peito ou inchaço de um braço ou de uma perna devem procurar assistência de imediato. Ambos os medicamentos são suspensos definitivamente em caso de embolia pulmonar potencialmente fatal.
• Reações adversas cutâneas graves: foram notificados com a associação síndrome de Stevens-Johnson e DRESS, que podem ser potencialmente fatais ou fatais. Os doentes são informados dos sinais antes do início, e ambos os medicamentos são retirados se estes surgirem.
• Colite e perfuração gastrointestinal: notificadas com a associação, incluindo casos fatais.
• Doença pulmonar intersticial: o dabrafenib pode continuar na mesma dose quando se utiliza a associação (ver o RCM do trametinib).
• Sarcoidose: notificada com a associação, sobretudo na pele, pulmão, olho e gânglios linfáticos. Não deve ser confundida com progressão da doença.
• Linfo-histiocitose hemofagocítica: observada após a comercialização. Se confirmada, ambos os medicamentos são suspensos e a situação é tratada.
• Síndrome de lise tumoral: pode ser fatal. Os fatores de risco são uma carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Os doentes em risco são monitorizados de perto e é considerada a hidratação profilática.
• Radiação: foram notificados fenómenos de «radiation recall» e sensibilização à radiação, sobretudo da pele mas também incluindo a medula espinal, antes, durante ou após a radioterapia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 2 semanas após a suspensão do dabrafenib, e durante 16 semanas após a última dose de trametinib quando este é associado ao dabrafenib. Uma vez que o dabrafenib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais, é necessário um método alternativo eficaz.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e toxicidade no desenvolvimento embriofetal, incluindo efeitos teratogénicos. O dabrafenib não é administrado a mulheres grávidas, a menos que o benefício para a mãe supere o possível risco para o feto, e uma mulher que engravide é informada do perigo para o feto.
• Amamentação: não se sabe se o dabrafenib passa para o leite humano, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. É tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou o dabrafenib.
• Fertilidade: não existem dados no ser humano. O dabrafenib pode afetar a fertilidade masculina e feminina, porque foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores em animais.

Efeito na condução

O dabrafenib tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem estar cientes de que a fadiga e os problemas oculares podem afetar tarefas que exigem discernimento ou competências motoras ou cognitivas.

As cápsulas de Tafinlar não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidas num frasco opaco branco de polietileno de alta densidade com tampa de rosca de polipropileno e um exsicante de gel de sílica; cada frasco contém 28 ou 120 cápsulas (podem não ser comercializadas todas as apresentações).

Os comprimidos dispersíveis de Finlee não necessitam de condições especiais de conservação quanto à temperatura. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não é necessária cadeia de frio para nenhum dos dois produtos.

Cápsulas de Tafinlar: 3 anos. Comprimidos dispersíveis de Finlee: 2 anos. Suspensão dos comprimidos de Finlee: utilizar no prazo de 30 minutos após a preparação.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, após a mutação BRAF do tumor ter sido confirmada. As cápsulas de Tafinlar e os comprimidos de Finlee são tomados em casa, pelo que são fornecidos, mediante receita, ao doente ou à clínica que o trata.