Encorafenib

Encorafenib è un inibitore potente e altamente selettivo, competitivo con l’ATP, delle chinasi RAF. Mutazioni come BRAF V600E lasciano la chinasi BRAF costantemente attiva, il che mantiene attivata la via RAF/MEK/ERK (MAPK) e favorisce la crescita delle cellule tumorali. Encorafenib interrompe questo segnale nelle cellule con BRAF mutato ma non nelle cellule con BRAF wild-type, per cui viene utilizzato solo quando il tumore presenta la mutazione e sempre insieme a un secondo medicinale.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di BRAF e CRAF: nei saggi enzimatici la concentrazione inibitoria semimassimale (IC50) era di 0,35 nM per BRAF V600E, 0,47 nM per BRAF wild-type e 0,30 nM per CRAF. Encorafenib si dissocia lentamente dal suo bersaglio (emivita di dissociazione superiore a 30 ore), il che prolunga la soppressione di ERK fosforilata.
• Effetto selettivo per la mutazione: sopprime la segnalazione RAF/MEK/ERK nelle cellule tumorali che esprimono BRAF V600E, V600D e V600K e inibisce la crescita delle cellule di melanoma con mutazione BRAF V600E, D e K e delle cellule di carcinoma del colon-retto con BRAF V600E in vitro e in vivo. Non inibisce questa segnalazione nelle cellule con BRAF wild-type.
• Con binimetinib (melanoma, carcinoma polmonare): binimetinib blocca MEK, la chinasi successiva lungo la stessa via. Insieme, i due medicinali offrono un’attività antitumorale superiore a quella di ciascuno da solo e, negli studi su xenotrapianti nel topo, l’associazione ha anche ritardato la comparsa di resistenza.
• Con cetuximab (carcinoma del colon-retto): una delle principali vie di resistenza agli inibitori di RAF nel carcinoma del colon-retto con mutazione BRAF è la riattivazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che aggira BRAF. L’associazione di encorafenib con l’anticorpo anti-EGFR cetuximab ha migliorato l’attività antitumorale nei modelli non clinici e l’aggiunta di 5-fluorouracile e oxaliplatino (FOLFOX) ha migliorato l’efficacia antitumorale negli studi clinici.
• Altre chinasi: in vitro, encorafenib si è legato anche ad altre chinasi (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 e STK36) a concentrazioni clinicamente raggiungibili.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; tempo mediano al picco da 1,5 a 2 ore e viene assorbito almeno l’86% di una dose orale. Un pasto ricco di grassi e ipercalorico ha ridotto la concentrazione di picco del 36% senza modificare l’esposizione totale (AUC), per cui le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Un medicinale che modifica il pH gastrico (rabeprazolo) non ha modificato l’esposizione. L’esposizione è approssimativamente lineare rispetto alla dose; lo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni, con un rapporto di accumulo di circa 0,5, probabilmente dovuto all’autoinduzione di CYP3A4. La variabilità tra i pazienti è ampia (coefficiente di variazione dell’AUC dal 12,3% al 68,9%).
• Distribuzione: legato per l’86,1% alle proteine plasmatiche umane in vitro; rapporto sangue/plasma 0,58; volume di distribuzione apparente di circa 226 l.
• Metabolismo: la principale via di clearance (circa l’88% della radioattività recuperata). La reazione predominante è la N-dealchilazione, con coinvolgimento anche di idrossilazione, idrolisi del carbammato, glucuronidazione indiretta e formazione di coniugati del glucosio. Gli enzimi sono principalmente CYP3A4, con contributi minori di CYP2C19 e CYP2D6.
• Eliminazione: dopo una dose di 100 mg radiomarcata, la radioattività è stata escreta in parti uguali nelle feci e nelle urine (media del 47,2% ciascuna); solo l’1,8% della radioattività nelle urine era encorafenib immodificato. La clearance apparente era di 27,9 l/h e l’emivita terminale mediana di 6,32 ore (intervallo da 3,74 a 8,09 ore).
• Popolazioni speciali: la compromissione epatica da lieve a grave può aumentare l’esposizione. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni né nella compromissione renale da lieve a moderata (analisi di popolazione); non esistono dati clinici nella compromissione renale grave. Non è stata evidenziata alcuna interazione tra encorafenib e cetuximab o FOLFOX.

Encorafenib viene sempre utilizzato in associazione con un altro medicinale. Prima del trattamento, la mutazione BRAF deve essere confermata con un test diagnostico in vitro con marcatura CE o, se non ne è disponibile alcuno, con un altro test validato. L’efficacia e la sicurezza sono state stabilite solo per il melanoma con mutazione BRAF V600E o V600K e per il carcinoma del colon-retto e il carcinoma polmonare con mutazione BRAF V600E; encorafenib non deve essere utilizzato nel melanoma, nel carcinoma del colon-retto o nel carcinoma polmonare con BRAF wild-type.

• Melanoma: con binimetinib, negli adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600.
• Carcinoma del colon-retto, dopo terapia precedente: con cetuximab, negli adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica.
• Carcinoma del colon-retto, prima linea: con cetuximab e FOLFOX, per il trattamento di prima linea degli adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): con binimetinib, negli adulti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E.

• Ipersensibilità a encorafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli effetti indesiderati dipendono dall’associazione. I più comuni (in più del 25% dei pazienti) con encorafenib più binimetinib sono stati affaticamento, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, miopatia o altri disturbi muscolari e dolore articolare. Con cetuximab sono stati affaticamento, nausea, diarrea, infiammazione cutanea simile all’acne (dermatite acneiforme), dolore addominale, dolore articolare o muscoloscheletrico, appetito ridotto, eruzione cutanea e vomito. Con cetuximab e FOLFOX sono stati neuropatia periferica, neutropenia, nausea, affaticamento, anemia, diarrea, vomito, appetito ridotto, eruzione cutanea, trombocitopenia, dolore addominale, emorragia, dolore articolare o muscoloscheletrico, piressia, stipsi, infiammazione della mucosa e infezione. Il trattamento è stato interrotto a causa di una reazione avversa nell’1,9% dei pazienti che assumevano encorafenib con cetuximab e nel 3,5% di quelli che lo assumevano con cetuximab e FOLFOX.

Il RCP riporta le frequenze separatamente per ciascuna associazione. Di seguito, ogni reazione è elencata nella categoria di frequenza più elevata riportata per le tre associazioni autorizzate (con binimetinib; con cetuximab; con cetuximab e FOLFOX).

Molto comuni (≥1/10): sangue e sistema linfatico: anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia; sistema immunitario: ipersensibilità; metabolismo e nutrizione: appetito ridotto, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipoalbuminemia; psichiatrici: insonnia; sistema nervoso: neuropatia periferica, cefalea, capogiro, disgeusia; occhio: compromissione della vista, distacco dell’epitelio pigmentato retinico; vascolari: emorragia, ipertensione; gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale, infiammazione della mucosa; cute: eruzione cutanea, cute secca, prurito, ipercheratosi, alopecia, dermatite acneiforme, iperpigmentazione cutanea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (reazione cutanea mano-piede); muscoloscheletrici: artralgia o dolore muscoloscheletrico, miopatia o disturbi muscolari, dolore a un arto, dolore dorsale; generali: affaticamento, piressia, edema periferico; infezioni: infezioni; esami diagnostici: aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento delle transaminasi, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lipasi, calo ponderale; tumori: nevo melanocitico. Alcuni di questi sono stati molto comuni con una sola associazione: neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, ipersensibilità, infezioni, calo ponderale, aumento della lipasi, ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipoalbuminemia con cetuximab e FOLFOX; compromissione della vista, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, ipertensione, edema periferico, capogiro e aumento della creatinfosfochinasi con binimetinib.

Comuni (≥1/100, <1/10): tumori: carcinoma a cellule squamose cutaneo (compreso il cheratoacantoma), papilloma cutaneo, nuovo melanoma primario, carcinoma basocellulare; infezioni: infezione delle vie respiratorie superiori, sepsi; cardiaci: disfunzione ventricolare sinistra, tachicardia sopraventricolare; occhio: uveite; vascolari: tromboembolia venosa; gastrointestinali: colite; cute: eritema, pannicolite, fotosensibilità, esfoliazione cutanea; renali: insufficienza renale (compreso il danno renale acuto); esami diagnostici: aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell’amilasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancreatite, rabdomiolisi, paresi facciale.

Non nota: sindrome da lisi tumorale (riportata con binimetinib).

Reazioni gravi importanti: il carcinoma a cellule squamose cutaneo (compreso il cheratoacantoma) si è verificato nel 3,0% dei pazienti che assumevano encorafenib con binimetinib e nell’1,4% e nell’1,2% di quelli che lo assumevano con cetuximab e con cetuximab più FOLFOX; un nuovo melanoma primario si è verificato nell’1,9% e nello 0,8% dei due gruppi con cetuximab. L’emorragia si è verificata nel 16,7% dei pazienti con binimetinib, nel 21,3% con cetuximab e nel 32,8% con cetuximab più FOLFOX; l’emorragia cerebrale o intracranica ha interessato 6 pazienti su 372 trattati con l’associazione con binimetinib ed è stata fatale in 4. Con binimetinib, l’uveite si è verificata nel 3,5% dei pazienti, il distacco dell’epitelio pigmentato retinico nel 22,3% (per lo più di grado 1 o 2) e la compromissione della vista nel 23,1%; l’uveite e la compromissione della vista sono risultate generalmente reversibili. Sono stati riportati anche disfunzione ventricolare sinistra, tromboembolia venosa, pancreatite, rabdomiolisi, insufficienza renale e sindrome da lisi tumorale (che può essere fatale). I pazienti di età pari o superiore a 75 anni che assumevano l’associazione con binimetinib hanno presentato più reazioni di grado 3 o superiore (62,9% contro 47,5%) e più reazioni che hanno portato all’interruzione del trattamento (25,7% contro 7,4%) rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni.

Encorafenib viene eliminato principalmente tramite CYP3A4 e sembra indurre esso stesso questo enzima (la sua esposizione allo stato stazionario è inferiore a quella dopo la prima dose), per cui le interazioni possono avvenire in entrambe le direzioni.

• Inibitori forti di CYP3A4 (ritonavir, itraconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, succo di pompelmo): il posaconazolo ha aumentato l’esposizione a encorafenib (AUC) di circa 3 volte nei volontari sani e le previsioni basate su modelli suggeriscono circa 5 volte per ketoconazolo. Evitare l’associazione; se non è possibile evitarla, monitorare attentamente la sicurezza del paziente.
• Inibitori moderati di CYP3A4 (amiodarone, eritromicina, fluconazolo, diltiazem, amprenavir, imatinib): diltiazem ha raddoppiato l’esposizione. Usare con cautela e monitorare la sicurezza.
• Induttori di CYP3A4: un induttore forte non è stato testato in uno studio clinico, ma sono probabili una minore esposizione a encorafenib e una ridotta efficacia. L’erba di San Giovanni induce CYP3A e deve essere usata solo con cautela.
• Contraccettivi ormonali: encorafenib può ridurne l’effetto. Le donne che li utilizzano devono aggiungere un metodo di barriera (ad esempio il preservativo) o passare a tale metodo durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici: possono aumentare il rischio di emorragia.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: encorafenib stesso può causare piccoli aumenti del QTc, per cui i fattori di rischio per il QT devono essere controllati e gli elettroliti corretti (vedere «Avvertenze speciali»).
• Medicinali che riducono l’acidità gastrica: rabeprazolo non ha alterato l’esposizione a encorafenib.
• Cetuximab e FOLFOX: non è stata evidenziata alcuna interazione farmacologica con encorafenib.
• Pompelmo: evitare il pompelmo e il succo di pompelmo.
• Medicinali associati: vedere il RCP di binimetinib, cetuximab e dei componenti di FOLFOX per le rispettive interazioni. Altre interazioni di encorafenib sono descritte nel paragrafo 4.5 del RCP.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, dopo la conferma della mutazione BRAF. Le capsule vengono deglutite intere con acqua, con o senza cibo. Il succo di pompelmo deve essere evitato. I pazienti che non riescono a deglutire le capsule possono aprirle e disperdere il contenuto in circa 20 ml di purea di mele, da assumere immediatamente.

Dose raccomandata

• Melanoma e carcinoma polmonare (con binimetinib): 450 mg (sei capsule da 75 mg) una volta al giorno. Binimetinib viene dosato secondo il proprio RCP.
• Carcinoma del colon-retto (con cetuximab, o con cetuximab e FOLFOX): 300 mg (quattro capsule da 75 mg) una volta al giorno. Le dosi e le modifiche della dose di cetuximab e dei componenti di FOLFOX seguono le rispettive informazioni sul prodotto.

Aggiustamenti della dose

• Gli effetti indesiderati possono richiedere una riduzione della dose, un’interruzione temporanea o la sospensione definitiva. Con binimetinib (melanoma, carcinoma polmonare) i livelli di dose sono 450 mg una volta al giorno all’inizio, 300 mg (quattro capsule da 75 mg) dopo la prima riduzione e 225 mg (tre capsule da 75 mg) dopo la seconda.
• Melanoma: i dati sono limitati per un’ulteriore riduzione a 100 mg una volta al giorno. Sospendere definitivamente se 100 mg (due capsule da 50 mg) una volta al giorno non sono tollerati.
• Carcinoma polmonare: sospendere definitivamente se 225 mg (tre capsule da 75 mg) una volta al giorno non sono tollerati.
• Le reazioni specifiche, ad esempio emorragia di grado 3 o superiore, uveite, prolungamento del QT, alterazioni di laboratorio epatiche e aumento della creatinina, vengono gestite con interruzione, riduzione della dose o sospensione secondo le tabelle del paragrafo 4.2 del RCP. Per l’indicazione nel carcinoma del colon-retto, vedere il RCP per le fasi di modifica della dose.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione epatica: nella compromissione lieve (Child-Pugh A) usare encorafenib con cautela alla dose di 300 mg una volta al giorno. Non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica per la compromissione moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C) e, in assenza di dati clinici, non è raccomandato.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Non esistono dati clinici nella compromissione grave, per cui la necessità di un aggiustamento non può essere determinata e il medicinale deve essere usato con cautela.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Trattamento in associazione e test della mutazione

Encorafenib non viene mai utilizzato da solo. Le avvertenze e le precauzioni di binimetinib, cetuximab, 5-fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino (vedere i rispettivi RCP) si applicano alle rispettive associazioni. I dati sono limitati per l’associazione con binimetinib nei pazienti con melanoma già progrediti con un inibitore di BRAF e suggeriscono che l’efficacia sia inferiore. Anche i dati di efficacia sono limitati nei pazienti il cui melanoma o carcinoma polmonare si è diffuso al cervello.

Disfunzione ventricolare sinistra

Con binimetinib è stata riportata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), con o senza sintomi. La FEVS deve essere valutata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA prima dell’inizio, un mese dopo e successivamente circa ogni 3 mesi, o più spesso se necessario. L’associazione non è stata stabilita nei pazienti con FEVS basale inferiore al 50% o inferiore al limite inferiore della norma, per cui binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti. In caso di disfunzione ventricolare sinistra sintomatica, di una riduzione della FEVS di grado 3 o 4 o di una riduzione assoluta del 10% o più rispetto al basale, sia binimetinib sia encorafenib devono essere sospesi e la FEVS controllata ogni 2 settimane fino al recupero.

Emorragia

Possono verificarsi emorragie, comprese emorragie maggiori. Il rischio può essere più elevato con il trattamento anticoagulante e antiaggregante piastrinico. L’emorragia di grado 3 o superiore viene gestita con interruzione o sospensione della dose.

Problemi oculari

Con encorafenib possono verificarsi uveite, irite e iridociclite e, con l’associazione con binimetinib, distacco dell’epitelio pigmentato retinico. Ai pazienti deve essere chiesto a ogni visita se presentino disturbi visivi nuovi o in peggioramento. Una riduzione della visione centrale, una visione offuscata o una perdita della vista richiedono un tempestivo esame oftalmologico.

Prolungamento dell’intervallo QT

Con gli inibitori di BRAF è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT. Con encorafenib non è stato condotto alcuno studio approfondito sul QT, ma i risultati suggeriscono lievi aumenti della frequenza cardiaca e piccoli aumenti dell’intervallo QTc e non può essere escluso un effetto clinicamente significativo dipendente dall’esposizione. Le alterazioni elettrolitiche (compresi magnesio e potassio) devono essere corrette e fattori di rischio come l’insufficienza cardiaca congestizia e le bradiaritmie devono essere controllati prima e durante il trattamento. Si raccomanda un ECG prima dell’inizio, un mese dopo e successivamente circa ogni 3 mesi, o più spesso se necessario. Il prolungamento del QTc viene gestito con riduzione della dose, interruzione o sospensione.

Nuovi tumori primari

• Tumori della pelle: con gli inibitori di BRAF sono stati osservati carcinoma a cellule squamose cutaneo (compreso il cheratoacantoma) e nuovo melanoma primario. Si consiglia un esame dermatologico prima dell’inizio, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua conclusione. Le lesioni sospette devono essere asportate ed esaminate e i pazienti devono segnalare subito le nuove lesioni cutanee. Encorafenib viene proseguito senza modifiche della dose.
• Tumori non cutanei: per il suo meccanismo, encorafenib può favorire i tumori associati all’attivazione di RAS. Si consigliano, a seconda dei casi, prima, durante e al termine del trattamento un esame di testa e collo, una TC di torace e addome, esami anale e pelvico (nelle donne) ed emocromi completi. Deve essere presa in considerazione la sospensione definitiva nei pazienti che sviluppano un tumore non cutaneo con mutazione di RAS e i benefici e i rischi devono essere valutati con attenzione nei pazienti con un tumore associato a RAS pregresso o in atto.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale, che può essere fatale, è stata associata a encorafenib più binimetinib. I fattori di rischio sono un elevato carico tumorale, l’insufficienza renale cronica, l’oliguria, la disidratazione, l’ipotensione e le urine acide. Tali pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati tempestivamente e deve essere considerata l’idratazione preventiva.

Funzionalità epatica e renale

• Test epatici: sono stati osservati aumenti di AST e ALT. I valori di laboratorio epatici devono essere controllati prima del trattamento e almeno una volta al mese per i primi 6 mesi, poi come clinicamente indicato, e le alterazioni gestite con interruzione, riduzione della dose o sospensione.
• Compromissione epatica: poiché encorafenib viene eliminato principalmente dal fegato, l’esposizione può aumentare nella compromissione da lieve a grave. Non è raccomandato nella compromissione moderata o grave perché non esistono dati clinici. Nella compromissione lieve si consiglia un monitoraggio più stretto, comprendente, secondo i casi, esame clinico, test di funzionalità epatica ed ECG.
• Funzionalità renale: l’aumento della creatinina è comune. L’insufficienza renale, compreso il danno renale acuto, è stata generalmente collegata a vomito e disidratazione, con diabete e ipertensione come ulteriori fattori contribuenti. La creatinina deve essere monitorata come clinicamente indicato e i pazienti devono bere a sufficienza. Usare con cautela nella compromissione renale grave, per la quale non esistono dati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in grado di intraprendere una gravidanza devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. Poiché encorafenib può ridurre l’effetto dei contraccettivi ormonali, si consiglia un metodo di barriera aggiuntivo o alternativo.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Encorafenib non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Una paziente che inizia una gravidanza durante il trattamento deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se encorafenib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non può essere escluso un rischio per il lattante. Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo. I riscontri negli animali suggeriscono che la fertilità negli uomini possa essere compromessa e i pazienti di sesso maschile devono essere informati del possibile rischio di alterazione della produzione di spermatozoi.

Effetto sulla guida

Encorafenib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Sono stati riportati disturbi visivi. I pazienti non devono guidare né usare macchinari se presentano disturbi visivi o altre reazioni che influiscono sulla loro capacità.

Le capsule di Braftovi non richiedono la catena del freddo. Conservare al di sotto di 30 °C nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Sono fornite in blister monodose perforati (50 mg: confezioni da 28 o 112 capsule; 75 mg: confezioni da 42 o 168 capsule; non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nel trattamento del cancro, dopo che un test validato ha confermato la mutazione BRAF. Le capsule di encorafenib vengono assunte a casa, perciò vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.