Encorafenib

Encorafenib ist ein potenter und hochselektiver, ATP-kompetitiver Inhibitor von RAF-Kinasen. Mutationen wie BRAF V600E halten die BRAF-Kinase dauerhaft aktiv, wodurch der RAF/MEK/ERK-Signalweg (MAPK-Signalweg) eingeschaltet bleibt und das Wachstum der Tumorzellen angetrieben wird. Encorafenib schaltet dieses Signal in Zellen mit mutiertem BRAF ab, nicht aber in Zellen mit BRAF-Wildtyp; deshalb wird es nur angewendet, wenn der Tumor die Mutation trägt, und immer zusammen mit einem zweiten Arzneimittel.

Wirkmechanismus

• Hemmung von BRAF und CRAF: In Enzymtests betrug die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50) 0,35 nM für BRAF V600E, 0,47 nM für BRAF-Wildtyp und 0,30 nM für CRAF. Encorafenib löst sich nur langsam von seinem Zielmolekül (Dissoziationshalbwertszeit über 30 Stunden), was die Unterdrückung von phosphoryliertem ERK verlängert.
• Mutationsselektive Wirkung: Es unterdrückt die RAF/MEK/ERK-Signalübertragung in Tumorzellen, die BRAF V600E, V600D und V600K exprimieren, und hemmt das Wachstum von Melanomzellen mit den BRAF-Mutationen V600E, D und K sowie von kolorektalen Karzinomzellen mit BRAF-V600E-Mutation in vitro und in vivo. In Zellen mit BRAF-Wildtyp hemmt es diese Signalübertragung nicht.
• Mit Binimetinib (Melanom, Lungenkrebs): Binimetinib blockiert MEK, die im selben Signalweg nachgeschaltete Kinase. Zusammen bewirken die beiden Arzneimittel eine höhere antitumorale Aktivität als jedes allein, und in Xenograft-Studien an Mäusen verzögerte die Kombination außerdem das Auftreten einer Resistenz.
• Mit Cetuximab (kolorektales Karzinom): Einer der Hauptwege der Resistenz gegen RAF-Inhibitoren beim kolorektalen Karzinom mit BRAF-Mutation ist die Reaktivierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), der BRAF umgeht. Die Kombination von Encorafenib mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab verbesserte die antitumorale Aktivität in nichtklinischen Modellen, und die Hinzunahme von 5-Fluorouracil und Oxaliplatin (FOLFOX) verbesserte die antitumorale Wirksamkeit in klinischen Studien.
• Andere Kinasen: In vitro band Encorafenib in klinisch erreichbaren Konzentrationen auch an andere Kinasen (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 und STK36).

Pharmakokinetik

• Resorption: Rasch; die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 1,5 bis 2 Stunden, und mindestens 86 % einer oralen Dosis werden resorbiert. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkte die Spitzenkonzentration um 36 %, ohne die Gesamtexposition (AUC) zu verändern; die Kapseln können daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Ein den pH-Wert des Magens veränderndes Arzneimittel (Rabeprazol) veränderte die Exposition nicht. Die Exposition verhält sich annähernd dosislinear; der Steady State wird innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 0,5, das wahrscheinlich auf eine Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen ist. Die Variabilität zwischen den Patienten ist groß (Variationskoeffizient der AUC 12,3 % bis 68,9 %).
• Verteilung: In vitro zu 86,1 % an humane Plasmaproteine gebunden; Blut-Plasma-Verhältnis 0,58; scheinbares Verteilungsvolumen etwa 226 l.
• Metabolismus: Der Hauptweg der Clearance (etwa 88 % der wiedergefundenen Radioaktivität). Die vorherrschende Reaktion ist die N-Dealkylierung; beteiligt sind außerdem Hydroxylierung, Carbamathydrolyse, indirekte Glucuronidierung und die Bildung von Glucosekonjugaten. Die beteiligten Enzyme sind überwiegend CYP3A4, mit geringeren Beiträgen von CYP2C19 und CYP2D6.
• Elimination: Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 100 mg wurde die Radioaktivität zu gleichen Teilen in Fäzes und Urin ausgeschieden (im Mittel je 47,2 %); nur 1,8 % der Radioaktivität im Urin waren unverändertes Encorafenib. Die scheinbare Clearance betrug 27,9 l/h und die mediane terminale Halbwertszeit 6,32 Stunden (Bereich 3,74 bis 8,09 Stunden).
• Spezielle Patientengruppen: Eine leichte bis schwere Leberfunktionsstörung kann die Exposition erhöhen. Bei Patienten ab 65 Jahren oder bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Populationsanalyse) ist keine Dosisanpassung erforderlich; zur schweren Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor. Zwischen Encorafenib und Cetuximab oder FOLFOX wurde keine Wechselwirkung nachgewiesen.

Encorafenib wird immer in Kombination mit einem anderen Arzneimittel angewendet. Vor der Behandlung muss die BRAF-Mutation mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestätigt werden. Wirksamkeit und Sicherheit wurden nur für das Melanom mit einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation sowie für das kolorektale Karzinom und das Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen; Encorafenib darf nicht bei Melanom, kolorektalem Karzinom oder Lungenkarzinom mit BRAF-Wildtyp angewendet werden.

• Melanom: mit Binimetinib bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation.
• Kolorektales Karzinom, nach vorheriger Therapie: mit Cetuximab bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine vorherige systemische Therapie erhalten haben.
• Kolorektales Karzinom, Erstlinie: mit Cetuximab und FOLFOX zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): mit Binimetinib bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation.

• Überempfindlichkeit gegen Encorafenib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Nebenwirkungen hängen von der Kombination ab. Am häufigsten (bei mehr als 25 % der Patienten) traten unter Encorafenib plus Binimetinib Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Myopathie oder andere Muskelerkrankungen und Gelenkschmerzen auf. Mit Cetuximab waren es Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhö, akneähnliche Hautentzündung (akneiforme Dermatitis), Bauchschmerzen, Gelenk- oder Skelettmuskelschmerzen, verminderter Appetit, Hautausschlag und Erbrechen. Mit Cetuximab und FOLFOX waren es periphere Neuropathie, Neutropenie, Übelkeit, Müdigkeit, Anämie, Diarrhö, Erbrechen, verminderter Appetit, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Bauchschmerzen, Hämorrhagie, Gelenk- oder Skelettmuskelschmerzen, Pyrexie, Obstipation, Schleimhautentzündung und Infektion. Die Behandlung wurde bei 1,9 % der Patienten, die Encorafenib mit Cetuximab einnahmen, und bei 3,5 % derjenigen, die es mit Cetuximab und FOLFOX einnahmen, wegen einer Nebenwirkung abgebrochen.

Die Fachinformation gibt die Häufigkeiten für jede Kombination getrennt an. Im Folgenden ist jede Reaktion unter der höchsten Häufigkeitskategorie aufgeführt, die für die drei zugelassenen Kombinationen berichtet wurde (mit Binimetinib; mit Cetuximab; mit Cetuximab und FOLFOX).

Sehr häufig (≥1/10): Blut und Lymphsystem: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie; Immunsystem: Überempfindlichkeit; Stoffwechsel und Ernährung: verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypoalbuminämie; psychiatrisch: Schlaflosigkeit; Nervensystem: periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel, Dysgeusie; Auge: Sehstörung, Ablösung des retinalen Pigmentepithels; Gefäße: Hämorrhagie, Hypertonie; Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Schleimhautentzündung; Haut: Hautausschlag, trockene Haut, Pruritus, Hyperkeratose, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Hauthyperpigmentierung, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion); Muskel-Skelett-System: Arthralgie oder Skelettmuskelschmerzen, Myopathie oder Muskelerkrankungen, Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen; allgemein: Müdigkeit, Pyrexie, periphere Ödeme; Infektionen: Infektionen; Untersuchungen: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Transaminasen, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erhöhte Lipase, Gewichtsabnahme; Neubildungen: melanozytärer Nävus. Einige davon waren nur bei einer Kombination sehr häufig: Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Überempfindlichkeit, Infektionen, Gewichtsabnahme, erhöhte Lipase, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypoalbuminämie mit Cetuximab und FOLFOX; Sehstörung, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Hypertonie, periphere Ödeme, Schwindel und erhöhte Kreatinphosphokinase mit Binimetinib.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Neubildungen: kutanes Plattenepithelkarzinom (einschließlich Keratoakanthom), Hautpapillom, neues primäres Melanom, Basalzellkarzinom; Infektionen: Infektion der oberen Atemwege, Sepsis; Herz: linksventrikuläre Dysfunktion, supraventrikuläre Tachykardie; Auge: Uveitis; Gefäße: venöse Thromboembolie; Magen-Darm-Trakt: Kolitis; Haut: Erythem, Pannikulitis, Photosensitivität, Hautexfoliation; Niere: Nierenversagen (einschließlich akuter Nierenschädigung); Untersuchungen: erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Amylase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Fazialisparese.

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom (unter Binimetinib berichtet).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Ein kutanes Plattenepithelkarzinom (einschließlich Keratoakanthom) trat bei 3,0 % der Patienten auf, die Encorafenib mit Binimetinib einnahmen, und bei 1,4 % bzw. 1,2 % derjenigen, die es mit Cetuximab bzw. mit Cetuximab plus FOLFOX einnahmen; ein neues primäres Melanom trat bei 1,9 % bzw. 0,8 % der beiden Cetuximab-Gruppen auf. Hämorrhagien traten bei 16,7 % der Patienten unter Binimetinib, bei 21,3 % unter Cetuximab und bei 32,8 % unter Cetuximab plus FOLFOX auf; zerebrale oder intrakranielle Blutungen betrafen 6 von 372 Patienten unter der Binimetinib-Kombination und verliefen bei 4 tödlich. Unter Binimetinib trat Uveitis bei 3,5 % der Patienten auf, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels bei 22,3 % (überwiegend Grad 1 oder 2) und eine Sehstörung bei 23,1 %; Uveitis und Sehstörung waren in der Regel reversibel. Außerdem wurden linksventrikuläre Dysfunktion, venöse Thromboembolie, Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Nierenversagen und Tumorlysesyndrom (das tödlich verlaufen kann) berichtet. Patienten ab 75 Jahren, die die Binimetinib-Kombination einnahmen, hatten mehr Reaktionen vom Grad 3 oder höher (62,9 % gegenüber 47,5 %) und mehr Reaktionen, die zum Behandlungsabbruch führten (25,7 % gegenüber 7,4 %), als Patienten unter 75 Jahren.

Encorafenib wird hauptsächlich über CYP3A4 eliminiert und scheint dieses Enzym selbst zu induzieren (seine Exposition im Steady State ist niedriger als nach der ersten Dosis), sodass Wechselwirkungen in beide Richtungen auftreten können.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol, Grapefruitsaft): Posaconazol erhöhte die Exposition gegenüber Encorafenib (AUC) bei gesunden Probanden etwa um das 3-Fache, und modellbasierte Vorhersagen deuten bei Ketoconazol auf etwa das 5-Fache hin. Die Kombination ist zu vermeiden; lässt sie sich nicht vermeiden, ist der Patient im Hinblick auf die Sicherheit sorgfältig zu überwachen.
• Moderate CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Imatinib): Diltiazem verdoppelte die Exposition. Mit Vorsicht anwenden und die Sicherheit überwachen.
• CYP3A4-Induktoren: Ein starker Induktor wurde nicht in einer klinischen Studie untersucht, doch sind eine niedrigere Encorafenib-Exposition und eine verminderte Wirksamkeit wahrscheinlich. Johanniskraut induziert CYP3A und sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Encorafenib kann deren Wirkung vermindern. Frauen, die sie anwenden, sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis zusätzlich oder stattdessen eine Barrieremethode (zum Beispiel ein Kondom) anwenden.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: können das Blutungsrisiko erhöhen.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern: Encorafenib selbst kann geringe Erhöhungen der QTc-Zeit verursachen, daher sollten QT-Risikofaktoren kontrolliert und Elektrolyte korrigiert werden (siehe „Besondere Hinweise“).
• Arzneimittel, die die Magensäure verringern: Rabeprazol veränderte die Exposition gegenüber Encorafenib nicht.
• Cetuximab und FOLFOX: Es wurde keine Wechselwirkung mit Encorafenib nachgewiesen.
• Grapefruit: Grapefruit und Grapefruitsaft sind zu meiden.
• Partnerarzneimittel: Die jeweiligen Wechselwirkungen von Binimetinib, Cetuximab und den FOLFOX-Bestandteilen sind der Fachinformation des betreffenden Arzneimittels zu entnehmen. Weitere Wechselwirkungen von Encorafenib sind in Abschnitt 4.5 der Fachinformation beschrieben.

Die Behandlung muss nach Bestätigung der BRAF-Mutation von einem in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Kapseln werden im Ganzen mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Patienten, die die Kapseln nicht schlucken können, können sie öffnen und den Inhalt in etwa 20 ml Apfelmus verteilen, das sofort eingenommen werden soll.

Empfohlene Dosis

• Melanom und Lungenkrebs (mit Binimetinib): 450 mg (sechs 75-mg-Kapseln) einmal täglich. Binimetinib wird gemäß seiner eigenen Fachinformation dosiert.
• Kolorektales Karzinom (mit Cetuximab oder mit Cetuximab und FOLFOX): 300 mg (vier 75-mg-Kapseln) einmal täglich. Die Dosen und Dosisanpassungen von Cetuximab und der FOLFOX-Bestandteile richten sich nach deren eigener Produktinformation.

Dosisanpassungen

• Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich machen. Mit Binimetinib (Melanom, Lungenkrebs) betragen die Dosisstufen zu Beginn 450 mg einmal täglich, nach der ersten Reduktion 300 mg (vier 75-mg-Kapseln) und nach der zweiten 225 mg (drei 75-mg-Kapseln).
• Melanom: Zu einer weiteren Reduktion auf 100 mg einmal täglich liegen nur begrenzte Daten vor. Wird eine Dosis von 100 mg (zwei 50-mg-Kapseln) einmal täglich nicht vertragen, ist die Behandlung dauerhaft abzubrechen.
• Lungenkrebs: Wird eine Dosis von 225 mg (drei 75-mg-Kapseln) einmal täglich nicht vertragen, ist die Behandlung dauerhaft abzubrechen.
• Bestimmte Reaktionen, zum Beispiel Hämorrhagie vom Grad 3 oder höher, Uveitis, QT-Verlängerung, auffällige Leberlaborwerte und Kreatininanstieg, werden gemäß den Tabellen in Abschnitt 4.2 der Fachinformation durch Unterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt. Zu den Schritten der Dosismodifikation bei der Indikation kolorektales Karzinom siehe die Fachinformation.

Spezielle Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A) Encorafenib mit Vorsicht in einer Dosis von 300 mg einmal täglich anwenden. Für eine mäßige (Child-Pugh B) oder schwere (Child-Pugh C) Funktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden; ohne klinische Daten wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, sodass die Notwendigkeit einer Anpassung nicht bestimmt werden kann und das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden sollte.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Kombinationsbehandlung und Mutationstest

Encorafenib wird nie allein angewendet. Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Binimetinib, Cetuximab, 5-Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin (siehe deren Fachinformationen) gelten für die jeweiligen Kombinationen. Zur Kombination mit Binimetinib bei Melanompatienten, deren Erkrankung unter einem BRAF-Inhibitor bereits fortgeschritten ist, liegen nur begrenzte Daten vor, die auf eine geringere Wirksamkeit hindeuten. Auch zur Wirksamkeit bei Patienten, deren Melanom oder Lungenkrebs ins Gehirn gestreut hat, liegen nur begrenzte Daten vor.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Unter Binimetinib wurde über eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit oder ohne Symptome berichtet. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn, einen Monat später und danach etwa alle 3 Monate bzw. bei Bedarf häufiger mittels Echokardiographie oder MUGA-Scan bestimmt werden. Die Anwendung der Kombination bei Patienten, deren LVEF zu Beginn unter 50 % oder unter der unteren Normgrenze liegt, ist nicht belegt; Binimetinib sollte bei ihnen daher mit Vorsicht angewendet werden. Bei symptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion, einer Abnahme der LVEF vom Grad 3 oder 4 oder einer absoluten Abnahme um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert sollten sowohl Binimetinib als auch Encorafenib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung kontrolliert werden.

Blutungen

Es können Blutungen auftreten, auch schwere Blutungen. Das Risiko kann unter einer Behandlung mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern höher sein. Blutungen vom Grad 3 oder höher werden durch Unterbrechung der Dosis oder Absetzen behandelt.

Augenprobleme

Unter Encorafenib können Uveitis, Iritis und Iridozyklitis auftreten, unter der Kombination mit Binimetinib zusätzlich eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels. Die Patienten sollten bei jedem Besuch nach neuen oder sich verschlechternden Sehstörungen gefragt werden. Eine Abnahme des zentralen Sehvermögens, verschwommenes Sehen oder Sehverlust erfordert eine umgehende augenärztliche Untersuchung.

QT-Verlängerung

Unter BRAF-Inhibitoren wurde eine QT-Verlängerung beobachtet. Mit Encorafenib wurde keine gründliche QT-Studie durchgeführt, die Ergebnisse deuten jedoch auf geringe Zunahmen der Herzfrequenz und geringe Verlängerungen des QTc-Intervalls hin, und ein klinisch bedeutsamer expositionsabhängiger Effekt kann nicht ausgeschlossen werden. Elektrolytstörungen (einschließlich Magnesium und Kalium) sollten korrigiert und Risikofaktoren wie kongestive Herzinsuffizienz und Bradyarrhythmien vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Ein EKG wird vor Behandlungsbeginn, einen Monat später und danach etwa alle 3 Monate bzw. bei Bedarf häufiger empfohlen. Eine QTc-Verlängerung wird durch Dosisreduktion, Unterbrechung oder Absetzen behandelt.

Neue primäre Krebserkrankungen

• Hautkrebs: Unter BRAF-Inhibitoren wurden kutanes Plattenepithelkarzinom (einschließlich Keratoakanthom) und neues primäres Melanom beobachtet. Eine dermatologische Untersuchung wird vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach deren Ende empfohlen. Verdächtige Läsionen sollten exzidiert und untersucht werden, und die Patienten sollten neue Hautläsionen sofort melden. Encorafenib wird ohne Dosisänderung fortgesetzt.
• Krebserkrankungen außerhalb der Haut: Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib Krebserkrankungen fördern, die mit einer RAS-Aktivierung einhergehen. Vor, während und am Ende der Behandlung werden je nach Bedarf eine Untersuchung von Kopf und Hals, eine CT von Brust- und Bauchraum, Untersuchungen des Anus und des Beckens (bei Frauen) sowie ein großes Blutbild empfohlen. Bei Patienten, die eine Krebserkrankung außerhalb der Haut mit RAS-Mutation entwickeln, sollte ein dauerhaftes Absetzen erwogen werden; bei Patienten mit einer früheren oder bestehenden RAS-assoziierten Krebserkrankung sollten Nutzen und Risiken sorgfältig abgewogen werden.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom, das tödlich verlaufen kann, wurde mit Encorafenib plus Binimetinib in Verbindung gebracht. Risikofaktoren sind eine hohe Tumorlast, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht und umgehend behandelt werden, und eine vorbeugende Hydratation sollte erwogen werden.

Leber- und Nierenfunktion

• Leberwerte: Erhöhte AST und ALT wurden beobachtet. Die Leberlaborwerte sollten vor der Behandlung und in den ersten 6 Monaten mindestens monatlich, danach nach klinischer Indikation kontrolliert und Auffälligkeiten durch Unterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt werden.
• Leberfunktionsstörung: Da Encorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, kann die Exposition bei leichter bis schwerer Funktionsstörung ansteigen. Bei mäßiger oder schwerer Funktionsstörung wird es nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen. Bei leichter Funktionsstörung wird eine engmaschigere Überwachung empfohlen, gegebenenfalls einschließlich klinischer Untersuchung, Leberfunktionstests und EKG.
• Nierenfunktion: Ein erhöhtes Kreatinin ist häufig. Ein Nierenversagen, einschließlich akuter Nierenschädigung, wurde im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation in Verbindung gebracht, wobei Diabetes und Hypertonie weitere beitragende Faktoren sind. Das Kreatinin sollte nach klinischer Indikation überwacht werden, und die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit trinken. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung, zu der keine Daten vorliegen, mit Vorsicht anwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da Encorafenib die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann, wird eine zusätzliche oder alternative Barrieremethode empfohlen.
• Schwangerschaft: Keine Daten bei Schwangeren; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Encorafenib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Eine Patientin, die unter der Behandlung schwanger wird, muss über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung abgebrochen wird.
• Fertilität: Keine Daten beim Menschen. Tierexperimentelle Befunde deuten darauf hin, dass die Fertilität bei Männern beeinträchtigt sein könnte, und männliche Patienten sollten über das mögliche Risiko einer beeinträchtigten Spermienproduktion aufgeklärt werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Über Sehstörungen wurde berichtet. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Reaktionen auftreten, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen.

Braftovi-Kapseln erfordern keine Kühlkette. Sie sind unter 30 °C in der Originalverpackung zu lagern, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Sie werden in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen geliefert (50 mg: Packungen mit 28 oder 112 Kapseln; 75 mg: Packungen mit 42 oder 168 Kapseln; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Facharztes, nachdem ein validierter Test die BRAF-Mutation bestätigt hat. Encorafenib-Kapseln werden zu Hause eingenommen und daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.