Encorafenib

Encorafenib es un inhibidor potente y muy selectivo, competitivo con el ATP, de las quinasas RAF. Mutaciones como BRAF V600E dejan la quinasa BRAF activa de forma permanente, lo que mantiene activada la vía RAF/MEK/ERK (MAPK) e impulsa el crecimiento de las células tumorales. Encorafenib apaga esta señal en las células con BRAF mutado, pero no en las células con BRAF de tipo natural, por lo que se utiliza solo cuando el tumor presenta la mutación y siempre junto con un segundo medicamento.

Mecanismo de acción

• Inhibición de BRAF y CRAF: en ensayos enzimáticos, la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) fue de 0,35 nM para BRAF V600E, 0,47 nM para BRAF de tipo natural y 0,30 nM para CRAF. Encorafenib se disocia lentamente de su diana (semivida de disociación superior a 30 horas), lo que prolonga la supresión de ERK fosforilada.
• Efecto selectivo para la mutación: suprime la señalización RAF/MEK/ERK en las células tumorales que expresan BRAF V600E, V600D y V600K, e inhibe el crecimiento de las células de melanoma con mutación BRAF V600E, D y K y de las células de cáncer colorrectal con BRAF V600E in vitro e in vivo. No inhibe esta señalización en las células con BRAF de tipo natural.
• Con binimetinib (melanoma, cáncer de pulmón): binimetinib bloquea MEK, la siguiente quinasa de la misma vía. Juntos, los dos medicamentos producen una actividad antitumoral mayor que cualquiera de ellos por separado, y en estudios con xenoinjertos de ratón la combinación también retrasó la aparición de resistencia.
• Con cetuximab (cáncer colorrectal): una de las principales vías de resistencia a los inhibidores de RAF en el cáncer colorrectal con mutación BRAF es la reactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que elude BRAF. La combinación de encorafenib con el anticuerpo anti-EGFR cetuximab mejoró la actividad antitumoral en modelos no clínicos, y la adición de 5-fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX) mejoró la eficacia antitumoral en estudios clínicos.
• Otras quinasas: in vitro, encorafenib también se unió a otras quinasas (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 y STK36) a concentraciones alcanzables clínicamente.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; mediana del tiempo hasta la concentración máxima de 1,5 a 2 horas, y se absorbe al menos el 86 % de una dosis oral. Una comida rica en grasas y calorías redujo la concentración máxima en un 36 % sin modificar la exposición total (AUC), por lo que las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos. Un medicamento que modifica el pH gástrico (rabeprazol) no modificó la exposición. La exposición es aproximadamente lineal respecto a la dosis; el estado estacionario se alcanza en 15 días, con un cociente de acumulación de aproximadamente 0,5 que probablemente se debe a la autoinducción de CYP3A4. La variabilidad entre pacientes es amplia (coeficiente de variación del AUC de 12,3 % a 68,9 %).
• Distribución: unido en un 86,1 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro; cociente sangre-plasma de 0,58; volumen de distribución aparente de aproximadamente 226 l.
• Metabolismo: es la principal vía de aclaramiento (aproximadamente el 88 % de la radiactividad recuperada). La reacción predominante es la N-desalquilación, con participación también de la hidroxilación, la hidrólisis de carbamato, la glucuronidación indirecta y la formación de conjugados de glucosa. Las enzimas son principalmente CYP3A4, con contribuciones menores de CYP2C19 y CYP2D6.
• Eliminación: tras una dosis de 100 mg radiomarcada, la radiactividad se excretó por igual en heces y orina (media del 47,2 % en cada una); solo el 1,8 % de la radiactividad en la orina era encorafenib sin modificar. El aclaramiento aparente fue de 27,9 l/h y la semivida terminal mediana de 6,32 horas (intervalo de 3,74 a 8,09 horas).
• Poblaciones especiales: la insuficiencia hepática de leve a grave puede aumentar la exposición. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más ni en la insuficiencia renal de leve a moderada (análisis poblacional); no hay datos clínicos en la insuficiencia renal grave. No se evidenció interacción entre encorafenib y cetuximab o FOLFOX.

Encorafenib se utiliza siempre en combinación con otro medicamento. Antes del tratamiento, la mutación BRAF debe confirmarse con una prueba diagnóstica in vitro con marcado CE o, si no hay ninguna disponible, con otra prueba validada. La eficacia y la seguridad se han establecido únicamente para el melanoma con mutación BRAF V600E o V600K y para el cáncer colorrectal y el cáncer de pulmón con mutación BRAF V600E; encorafenib no debe utilizarse en el melanoma, el cáncer colorrectal ni el cáncer de pulmón con BRAF de tipo natural.

• Melanoma: con binimetinib, en adultos con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600.
• Cáncer colorrectal, tras tratamiento previo: con cetuximab, en adultos con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E que han recibido tratamiento sistémico previo.
• Cáncer colorrectal, primera línea: con cetuximab y FOLFOX, para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): con binimetinib, en adultos con CPNM avanzado con mutación BRAF V600E.

• Hipersensibilidad a encorafenib o a alguno de los excipientes.

Los efectos adversos dependen de la combinación. Los más frecuentes (en más del 25 % de los pacientes) con encorafenib más binimetinib fueron fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, miopatía u otros trastornos musculares y dolor articular. Con cetuximab fueron fatiga, náuseas, diarrea, inflamación cutánea de tipo acneiforme (dermatitis acneiforme), dolor abdominal, dolor articular o musculoesquelético, disminución del apetito, erupción cutánea y vómitos. Con cetuximab y FOLFOX fueron neuropatía periférica, neutropenia, náuseas, fatiga, anemia, diarrea, vómitos, disminución del apetito, erupción cutánea, trombocitopenia, dolor abdominal, hemorragia, dolor articular o musculoesquelético, pirexia, estreñimiento, inflamación de las mucosas e infección. El tratamiento se suspendió por una reacción adversa en el 1,9 % de los pacientes que tomaban encorafenib con cetuximab y en el 3,5 % de los que lo tomaban con cetuximab y FOLFOX.

La ficha técnica indica las frecuencias por separado para cada combinación. A continuación, cada reacción se enumera en la categoría de frecuencia más alta notificada para las tres combinaciones autorizadas (con binimetinib; con cetuximab; con cetuximab y FOLFOX).

Muy frecuentes (≥1/10): sangre y sistema linfático: anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia; sistema inmunológico: hipersensibilidad; metabolismo y nutrición: disminución del apetito, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipoalbuminemia; psiquiátricos: insomnio; sistema nervioso: neuropatía periférica, cefalea, mareo, disgeusia; ojo: deterioro visual, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina; vasculares: hemorragia, hipertensión; gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, inflamación de las mucosas; piel: erupción cutánea, piel seca, prurito, hiperqueratosis, alopecia, dermatitis acneiforme, hiperpigmentación cutánea, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (reacción cutánea mano-pie); musculoesqueléticos: artralgia o dolor musculoesquelético, miopatía o trastornos musculares, dolor en una extremidad, dolor de espalda; generales: fatiga, pirexia, edema periférico; infecciones: infecciones; exploraciones complementarias: aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de las transaminasas, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de la lipasa, pérdida de peso; neoplasias: nevus melanocítico. Algunas de estas fueron muy frecuentes con una sola combinación: neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, hipersensibilidad, infecciones, pérdida de peso, aumento de la lipasa, hipopotasemia, hipomagnesemia e hipoalbuminemia con cetuximab y FOLFOX; deterioro visual, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, hipertensión, edema periférico, mareo y aumento de la creatina fosfocinasa con binimetinib.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neoplasias: carcinoma epidermoide cutáneo (incluido el queratoacantoma), papiloma cutáneo, nuevo melanoma primario, carcinoma basocelular; infecciones: infección de las vías respiratorias altas, sepsis; cardíacos: disfunción ventricular izquierda, taquicardia supraventricular; ojo: uveítis; vasculares: tromboembolia venosa; gastrointestinales: colitis; piel: eritema, paniculitis, fotosensibilidad, exfoliación cutánea; renales: insuficiencia renal (incluida la lesión renal aguda); exploraciones complementarias: aumento de la creatinina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la amilasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancreatitis, rabdomiólisis, paresia facial.

Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral (notificado con binimetinib).

Reacciones graves importantes: el carcinoma epidermoide cutáneo (incluido el queratoacantoma) se produjo en el 3,0 % de los pacientes que tomaban encorafenib con binimetinib y en el 1,4 % y el 1,2 % de los que lo tomaban con cetuximab y con cetuximab más FOLFOX; el nuevo melanoma primario se produjo en el 1,9 % y el 0,8 % de los dos grupos de cetuximab. La hemorragia se produjo en el 16,7 % de los pacientes con binimetinib, el 21,3 % con cetuximab y el 32,8 % con cetuximab más FOLFOX; la hemorragia cerebral o intracraneal afectó a 6 de 372 pacientes con la combinación con binimetinib y fue mortal en 4. Con binimetinib, la uveítis se produjo en el 3,5 % de los pacientes, el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina en el 22,3 % (en su mayoría de grado 1 o 2) y el deterioro visual en el 23,1 %; la uveítis y el deterioro visual fueron, por lo general, reversibles. También se han notificado disfunción ventricular izquierda, tromboembolia venosa, pancreatitis, rabdomiólisis, insuficiencia renal y síndrome de lisis tumoral (que puede ser mortal). Los pacientes de 75 años o más que tomaban la combinación con binimetinib presentaron más reacciones de grado 3 o superior (62,9 % frente a 47,5 %) y más reacciones que condujeron a la suspensión del tratamiento (25,7 % frente a 7,4 %) que los pacientes menores de 75 años.

Encorafenib se elimina principalmente mediante CYP3A4 y parece inducir esta enzima por sí mismo (su exposición en el estado estacionario es menor que tras la primera dosis), por lo que las interacciones pueden darse en ambos sentidos.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ritonavir, itraconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol, zumo de pomelo): posaconazol aumentó la exposición a encorafenib (AUC) aproximadamente 3 veces en voluntarios sanos, y las predicciones basadas en modelos sugieren aproximadamente 5 veces para ketoconazol. Evitar la combinación; si no se puede evitar, vigilar de cerca la seguridad del paciente.
• Inhibidores moderados de CYP3A4 (amiodarona, eritromicina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, imatinib): diltiazem duplicó la exposición. Usar con precaución y vigilar la seguridad.
• Inductores de CYP3A4: no se probó un inductor potente en un estudio clínico, pero es probable que la exposición a encorafenib sea menor y que la eficacia se reduzca. La hierba de San Juan induce CYP3A y solo debe utilizarse con precaución.
• Anticonceptivos hormonales: encorafenib puede reducir su efecto. Las mujeres que los utilicen deben añadir o cambiar a un método de barrera (por ejemplo, un preservativo) durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: pueden aumentar el riesgo de hemorragia.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: el propio encorafenib puede causar pequeños aumentos del QTc, por lo que deben controlarse los factores de riesgo de QT y corregirse los electrolitos (véase «Precauciones especiales»).
• Medicamentos que reducen la acidez gástrica: rabeprazol no modificó la exposición a encorafenib.
• Cetuximab y FOLFOX: no se evidenció ninguna interacción farmacológica con encorafenib.
• Pomelo: evitar el pomelo y el zumo de pomelo.
• Medicamentos asociados: véase la ficha técnica de binimetinib, cetuximab y los componentes de FOLFOX para sus propias interacciones. Otras interacciones de encorafenib se describen en la sección 4.5 de la ficha técnica.

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, una vez confirmada la mutación BRAF. Las cápsulas se tragan enteras con agua, con o sin alimentos. Debe evitarse el zumo de pomelo. Los pacientes que no puedan tragar las cápsulas pueden abrirlas y dispersar el contenido en unos 20 ml de puré de manzana, que debe tomarse de inmediato.

Dosis recomendada

• Melanoma y cáncer de pulmón (con binimetinib): 450 mg (seis cápsulas de 75 mg) una vez al día. Binimetinib se dosifica según su propia ficha técnica.
• Cáncer colorrectal (con cetuximab, o con cetuximab y FOLFOX): 300 mg (cuatro cápsulas de 75 mg) una vez al día. Las dosis y los cambios de dosis de cetuximab y de los componentes de FOLFOX siguen su propia información del producto.

Ajustes de dosis

• Los efectos adversos pueden requerir una reducción de la dosis, una interrupción temporal o la suspensión definitiva. Con binimetinib (melanoma, cáncer de pulmón), los niveles de dosis son 450 mg una vez al día al inicio, 300 mg (cuatro cápsulas de 75 mg) tras la primera reducción y 225 mg (tres cápsulas de 75 mg) tras la segunda.
• Melanoma: hay datos limitados para una reducción adicional a 100 mg una vez al día. Suspender definitivamente si no se tolera una dosis de 100 mg (dos cápsulas de 50 mg) una vez al día.
• Cáncer de pulmón: suspender definitivamente si no se tolera una dosis de 225 mg (tres cápsulas de 75 mg) una vez al día.
• Las reacciones específicas, por ejemplo, la hemorragia de grado 3 o superior, la uveítis, la prolongación del QT, las alteraciones analíticas hepáticas y el aumento de la creatinina, se manejan mediante interrupción, reducción de la dosis o suspensión según las tablas de la sección 4.2 de la ficha técnica. Para la indicación de cáncer colorrectal, véase la ficha técnica para conocer los pasos de modificación de la dosis.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia hepática: en la insuficiencia leve (Child-Pugh A), usar encorafenib con precaución a una dosis de 300 mg una vez al día. No puede hacerse ninguna recomendación posológica para la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C) y, sin datos clínicos, no se recomienda.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. No hay datos clínicos en la insuficiencia grave, por lo que no puede determinarse la necesidad de ajuste y el medicamento debe usarse con precaución.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia; no hay datos disponibles.

Tratamiento de combinación y pruebas de la mutación

Encorafenib nunca se utiliza solo. Las advertencias y precauciones de binimetinib, cetuximab, 5-fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino (véanse sus fichas técnicas) se aplican a las combinaciones respectivas. Los datos son limitados para la combinación con binimetinib en pacientes con melanoma que ya han progresado con un inhibidor de BRAF, y sugieren que la eficacia es menor. Los datos de eficacia también son limitados en pacientes cuyo melanoma o cáncer de pulmón se ha extendido al cerebro.

Disfunción ventricular izquierda

Con binimetinib se ha notificado una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), con o sin síntomas. La FEVI debe evaluarse mediante ecocardiograma o gammagrafía MUGA antes de empezar, un mes después y, a continuación, aproximadamente cada 3 meses, o con más frecuencia si es necesario. No se ha establecido la combinación en pacientes con una FEVI basal inferior al 50 % o inferior al límite inferior de la normalidad, por lo que binimetinib debe utilizarse con precaución en ellos. En caso de disfunción ventricular izquierda sintomática, de una disminución de la FEVI de grado 3 o 4 o de una disminución absoluta del 10 % o más respecto al valor basal, deben suspenderse tanto binimetinib como encorafenib y comprobarse la FEVI cada 2 semanas hasta la recuperación.

Hemorragia

Pueden producirse hemorragias, incluidas hemorragias graves. El riesgo puede ser mayor con el tratamiento anticoagulante y antiagregante plaquetario. La hemorragia de grado 3 o superior se maneja mediante interrupción o suspensión de la dosis.

Problemas oculares

Con encorafenib pueden producirse uveítis, iritis e iridociclitis, y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina con la combinación con binimetinib. En cada visita debe preguntarse a los pacientes por alteraciones visuales nuevas o que empeoran. La disminución de la visión central, la visión borrosa o la pérdida de visión requieren un examen oftalmológico inmediato.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del intervalo QT con los inhibidores de BRAF. No se ha realizado un estudio exhaustivo del intervalo QT con encorafenib, pero los resultados sugieren aumentos leves de la frecuencia cardíaca y pequeños aumentos del intervalo QTc, y no puede excluirse un efecto clínicamente significativo dependiente de la exposición. Deben corregirse las alteraciones electrolíticas (incluidos el magnesio y el potasio) y controlarse factores de riesgo como la insuficiencia cardíaca congestiva y las bradiarritmias antes y durante el tratamiento. Se recomienda un ECG antes de empezar, un mes después y, a continuación, aproximadamente cada 3 meses, o con más frecuencia si es necesario. La prolongación del QTc se maneja mediante reducción de la dosis, interrupción o suspensión.

Nuevos cánceres primarios

• Cánceres de piel: con los inhibidores de BRAF se han observado carcinoma epidermoide cutáneo (incluido el queratoacantoma) y nuevo melanoma primario. Se aconseja un examen dermatológico antes de empezar, cada 2 meses durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo. Las lesiones sospechosas deben extirparse y examinarse, y los pacientes deben notificar de inmediato las nuevas lesiones cutáneas. Encorafenib se continúa sin cambio de dosis.
• Cánceres no cutáneos: por su mecanismo, encorafenib puede favorecer los cánceres asociados con la activación de RAS. Se aconsejan, según proceda, antes, durante y al final del tratamiento un examen de cabeza y cuello, una TC de tórax y abdomen, exploraciones anal y pélvica (en mujeres) y hemogramas completos. Debe considerarse la suspensión definitiva en los pacientes que desarrollen un cáncer no cutáneo con mutación de RAS, y deben sopesarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos en los pacientes con un cáncer asociado a RAS pasado o actual.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral, que puede ser mortal, se ha asociado con encorafenib más binimetinib. Los factores de riesgo son una carga tumoral elevada, la insuficiencia renal crónica, la oliguria, la deshidratación, la hipotensión y la orina ácida. Estos pacientes deben ser vigilados de cerca y tratados con prontitud, y debe considerarse la hidratación preventiva.

Función hepática y renal

• Pruebas hepáticas: se ha observado aumento de AST y ALT. Los valores analíticos hepáticos deben comprobarse antes del tratamiento y al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses, y después según esté clínicamente indicado, y las alteraciones deben manejarse mediante interrupción, reducción de la dosis o suspensión.
• Insuficiencia hepática: como encorafenib se elimina principalmente por vía hepática, la exposición puede aumentar en la insuficiencia de leve a grave. No se recomienda en la insuficiencia moderada o grave porque no hay datos clínicos. En la insuficiencia leve se aconseja una vigilancia más estrecha, que incluya, según proceda, exploración clínica, pruebas de función hepática y ECG.
• Función renal: el aumento de la creatinina es frecuente. La insuficiencia renal, incluida la lesión renal aguda, se ha asociado por lo general con vómitos y deshidratación, y la diabetes y la hipertensión son otros factores que contribuyen. La creatinina debe vigilarse según esté clínicamente indicado y los pacientes deben beber suficiente líquido. Usar con precaución en la insuficiencia renal grave, en la que no existen datos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis. Como encorafenib puede reducir el efecto de los anticonceptivos hormonales, se aconseja un método de barrera adicional o alternativo.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda encorafenib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Debe informarse del posible peligro para el feto a la paciente que se quede embarazada durante el tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si encorafenib o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe decidirse si se interrumpe la lactancia o se suspende el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los hallazgos en animales sugieren que la fertilidad en los hombres puede verse afectada, y debe informarse a los pacientes varones del posible riesgo de alteración de la producción de espermatozoides.

Efecto sobre la conducción

Encorafenib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado alteraciones visuales. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas si presentan alteraciones visuales u otras reacciones que afecten a su capacidad.

Las cápsulas de Braftovi no requieren cadena de frío. Deben conservarse por debajo de 30 °C en el envase original para protegerlas de la humedad. Se presentan en blísteres unidosis perforados (50 mg: envases de 28 o 112 cápsulas; 75 mg: envases de 42 o 168 cápsulas; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer, una vez que una prueba validada haya confirmado la mutación BRAF. Las cápsulas de encorafenib se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.