Enkorafenib

Enkorafenib jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem kinaz RAF, współzawodniczącym z ATP. Mutacje, takie jak BRAF V600E, pozostawiają kinazę BRAF stale aktywną, co utrzymuje włączony szlak RAF/MEK/ERK (MAPK) i napędza wzrost komórek nowotworowych. Enkorafenib wyłącza ten sygnał w komórkach ze zmutowanym BRAF, ale nie w komórkach z BRAF typu dzikiego, dlatego jest stosowany tylko wtedy, gdy nowotwór ma tę mutację, i zawsze razem z drugim lekiem.

Mechanizm działania

• Hamowanie BRAF i CRAF: w testach enzymatycznych półmaksymalne stężenie hamujące (IC50) wynosiło 0,35 nM dla BRAF V600E, 0,47 nM dla BRAF typu dzikiego i 0,30 nM dla CRAF. Enkorafenib powoli odłącza się od swojego celu (okres półtrwania dysocjacji powyżej 30 godzin), co wydłuża hamowanie fosforylowanej ERK.
• Działanie selektywne wobec mutacji: hamuje sygnalizację RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych wykazujących ekspresję BRAF V600E, V600D i V600K oraz hamuje wzrost komórek czerniaka z mutacją BRAF V600E, D i K oraz komórek raka jelita grubego z BRAF V600E in vitro i in vivo. Nie hamuje tej sygnalizacji w komórkach z BRAF typu dzikiego.
• Z binimetynibem (czerniak, rak płuca): binimetynib blokuje MEK, kolejną kinazę w tym samym szlaku. Razem oba leki dają większą aktywność przeciwnowotworową niż każdy z nich osobno, a w badaniach na ksenoprzeszczepach u myszy skojarzenie opóźniało także pojawienie się oporności.
• Z cetuksymabem (rak jelita grubego): jedną z głównych dróg oporności na inhibitory RAF w raku jelita grubego z mutacją BRAF jest ponowna aktywacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), która omija BRAF. Połączenie enkorafenibu z przeciwciałem anty-EGFR cetuksymabem poprawiało aktywność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych, a dodanie 5-fluorouracylu i oksaliplatyny (FOLFOX) poprawiało skuteczność przeciwnowotworową w badaniach klinicznych.
• Inne kinazy: in vitro enkorafenib wiązał się także z innymi kinazami (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 i STK36) w stężeniach osiągalnych klinicznie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi od 1,5 do 2 godzin, a wchłaniane jest co najmniej 86% dawki doustnej. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny zmniejszył stężenie maksymalne o 36% bez zmiany całkowitej ekspozycji (AUC), dlatego kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez. Lek zmieniający pH żołądka (rabeprazol) nie zmieniał ekspozycji. Ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki; stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 15 dni, ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 0,5, co prawdopodobnie wynika z autoindukcji CYP3A4. Zmienność międzyosobnicza jest duża (współczynnik zmienności AUC od 12,3% do 68,9%).
• Dystrybucja: in vitro w 86,1% wiąże się z białkami osocza ludzkiego; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,58; pozorna objętość dystrybucji około 226 l.
• Metabolizm: główna droga klirensu (około 88% odzyskanej radioaktywności). Dominującą reakcją jest N-dealkilacja, w której biorą także udział hydroksylacja, hydroliza karbaminianu, pośrednia glukuronidacja i tworzenie koniugatów z glukozą. Enzymami są głównie CYP3A4, z mniejszym udziałem CYP2C19 i CYP2D6.
• Eliminacja: po podaniu znakowanej radioaktywnie dawki 100 mg radioaktywność była wydalana w równych częściach z kałem i moczem (średnio po 47,2%); tylko 1,8% radioaktywności w moczu stanowił niezmieniony enkorafenib. Pozorny klirens wynosił 27,9 l/h, a mediana końcowego okresu półtrwania 6,32 godziny (zakres od 3,74 do 8,09 godziny).
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne do ciężkiego zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (analiza populacyjna) nie jest konieczna modyfikacja dawki; brak danych klinicznych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek. Nie wykazano interakcji między enkorafenibem a cetuksymabem lub FOLFOX.

Enkorafenib jest zawsze stosowany w skojarzeniu z innym lekiem. Przed leczeniem mutacja BRAF musi zostać potwierdzona za pomocą testu diagnostycznego in vitro z oznakowaniem CE lub, jeśli taki nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu. Skuteczność i bezpieczeństwo ustalono wyłącznie w czerniaku z mutacją BRAF V600E lub V600K oraz w raku jelita grubego i raku płuca z mutacją BRAF V600E; enkorafenibu nie wolno stosować w czerniaku, raku jelita grubego ani raku płuca z BRAF typu dzikiego.

• Czerniak: z binimetynibem, u dorosłych z nieoperacyjnym lub z przerzutami czerniakiem z mutacją BRAF V600.
• Rak jelita grubego, po wcześniejszym leczeniu: z cetuksymabem, u dorosłych z rakiem jelita grubego z przerzutami z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe.
• Rak jelita grubego, pierwsza linia: z cetuksymabem i FOLFOX, w leczeniu pierwszej linii dorosłych z rakiem jelita grubego z przerzutami z mutacją BRAF V600E.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): z binimetynibem, u dorosłych z zaawansowanym NDRP z mutacją BRAF V600E.

• Nadwrażliwość na enkorafenib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Działania niepożądane zależą od skojarzenia. Najczęstszymi (u ponad 25% pacjentów) podczas stosowania enkorafenibu z binimetynibem były zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, miopatia lub inne zaburzenia mięśniowe oraz ból stawów. Podczas stosowania z cetuksymabem były to zmęczenie, nudności, biegunka, zapalenie skóry przypominające trądzik (trądzikopodobne zapalenie skóry), ból brzucha, ból stawów lub mięśni i kości, zmniejszony apetyt, wysypka i wymioty. Podczas stosowania z cetuksymabem i FOLFOX były to neuropatia obwodowa, neutropenia, nudności, zmęczenie, niedokrwistość, biegunka, wymioty, zmniejszony apetyt, wysypka, małopłytkowość, ból brzucha, krwotok, ból stawów lub mięśni i kości, gorączka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych i zakażenie. Leczenie przerwano z powodu działania niepożądanego u 1,9% pacjentów przyjmujących enkorafenib z cetuksymabem oraz u 3,5% pacjentów przyjmujących go z cetuksymabem i FOLFOX.

W SmPC częstość podano osobno dla każdego skojarzenia. Poniżej każde działanie wymieniono w najwyższej kategorii częstości zgłoszonej dla trzech dopuszczonych skojarzeń (z binimetynibem; z cetuksymabem; z cetuksymabem i FOLFOX).

Bardzo częste (≥1/10): krew i układ chłonny: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia; układ immunologiczny: nadwrażliwość; metabolizm i odżywianie: zmniejszony apetyt, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipoalbuminemia; zaburzenia psychiczne: bezsenność; układ nerwowy: neuropatia obwodowa, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku; oko: zaburzenia widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki; naczynia: krwotok, nadciśnienie tętnicze; przewód pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych; skóra: wysypka, suchość skóry, świąd, nadmierne rogowacenie, łysienie, trądzikopodobne zapalenie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (reakcja skórna ręka–stopa); układ mięśniowo-szkieletowy: artralgia lub ból mięśniowo-szkieletowy, miopatia lub zaburzenia mięśniowe, ból kończyny, ból pleców; zaburzenia ogólne: zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy; zakażenia: zakażenia; badania diagnostyczne: zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność lipazy, zmniejszenie masy ciała; nowotwory: znamię melanocytowe. Niektóre z nich były bardzo częste tylko przy jednym skojarzeniu: neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, nadwrażliwość, zakażenia, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność lipazy, hipokaliemia, hipomagnezemia i hipoalbuminemia z cetuksymabem i FOLFOX; zaburzenia widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, nadciśnienie tętnicze, obrzęk obwodowy, zawroty głowy i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej z binimetynibem.

Częste (≥1/100 do <1/10): nowotwory: rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rogowiak kolczystokomórkowy), brodawczak skóry, nowy pierwotny czerniak, rak podstawnokomórkowy; zakażenia: zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica; serce: zaburzenie czynności lewej komory, częstoskurcz nadkomorowy; oko: zapalenie błony naczyniowej oka; naczynia: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; przewód pokarmowy: zapalenie jelita grubego; skóra: rumień, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej, nadwrażliwość na światło, złuszczanie skóry; nerki: niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); badania diagnostyczne: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność amylazy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie trzustki, rabdomioliza, niedowład nerwu twarzowego.

Częstość nieznana: zespół rozpadu guza (zgłaszany z binimetynibem).

Ważne ciężkie reakcje: rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rogowiak kolczystokomórkowy) wystąpił u 3,0% pacjentów przyjmujących enkorafenib z binimetynibem oraz u 1,4% i 1,2% pacjentów przyjmujących go odpowiednio z cetuksymabem i z cetuksymabem oraz FOLFOX; nowy pierwotny czerniak wystąpił u 1,9% i 0,8% w obu grupach z cetuksymabem. Krwotok wystąpił u 16,7% pacjentów z binimetynibem, 21,3% z cetuksymabem i 32,8% z cetuksymabem oraz FOLFOX; krwotok mózgowy lub śródczaszkowy dotyczył 6 z 372 pacjentów leczonych skojarzeniem z binimetynibem i u 4 zakończył się zgonem. Podczas stosowania z binimetynibem zapalenie błony naczyniowej oka wystąpiło u 3,5% pacjentów, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki u 22,3% (głównie stopnia 1. lub 2.), a zaburzenia widzenia u 23,1%; zapalenie błony naczyniowej oka i zaburzenia widzenia były zwykle odwracalne. Zgłaszano również zaburzenie czynności lewej komory, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zapalenie trzustki, rabdomiolizę, niewydolność nerek i zespół rozpadu guza (który może prowadzić do zgonu). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych przyjmujących skojarzenie z binimetynibem występowało więcej reakcji stopnia 3. lub wyższego (62,9% w porównaniu z 47,5%) i więcej reakcji prowadzących do przerwania leczenia (25,7% w porównaniu z 7,4%) niż u pacjentów w wieku poniżej 75 lat.

Enkorafenib jest eliminowany głównie przez CYP3A4 i wydaje się sam indukować ten enzym (jego ekspozycja w stanie stacjonarnym jest niższa niż po pierwszej dawce), dlatego interakcje mogą zachodzić w obu kierunkach.

• Silne inhibitory CYP3A4 (rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, sok grejpfrutowy): pozakonazol zwiększał ekspozycję na enkorafenib (AUC) około 3-krotnie u zdrowych ochotników, a prognozy oparte na modelach wskazują na około 5-krotne zwiększenie dla ketokonazolu. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, należy uważnie monitorować bezpieczeństwo pacjenta.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (amiodaron, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, amprenawir, imatynib): diltiazem podwoił ekspozycję. Stosować ostrożnie i monitorować bezpieczeństwo.
• Induktory CYP3A4: silnego induktora nie badano w badaniu klinicznym, ale prawdopodobne są mniejsza ekspozycja na enkorafenib i zmniejszona skuteczność. Ziele dziurawca indukuje CYP3A i należy go stosować wyłącznie z ostrożnością.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: enkorafenib może zmniejszać ich działanie. Kobiety je stosujące powinny dodać metodę barierową (na przykład prezerwatywę) lub przejść na nią w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: mogą zwiększać ryzyko krwotoku.
• Leki wydłużające odstęp QT: sam enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie QTc, dlatego należy kontrolować czynniki ryzyka wydłużenia QT i korygować zaburzenia elektrolitowe (patrz „Specjalne ostrzeżenia”).
• Leki zmniejszające kwasowość żołądka: rabeprazol nie zmieniał ekspozycji na enkorafenib.
• Cetuksymab i FOLFOX: nie wykazano interakcji z enkorafenibem.
• Grejpfrut: należy unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego.
• Leki stosowane w skojarzeniu: informacje o ich własnych interakcjach znajdują się w SmPC binimetynibu, cetuksymabu i składników FOLFOX. Dalsze interakcje enkorafenibu opisano w punkcie 4.5 SmPC.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu mutacji BRAF. Kapsułki połyka się w całości, popijając wodą, z jedzeniem lub bez. Należy unikać soku grejpfrutowego. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułek, mogą je otworzyć i rozprowadzić zawartość w około 20 ml musu jabłkowego, który należy przyjąć natychmiast.

Zalecana dawka

• Czerniak i rak płuca (z binimetynibem): 450 mg (sześć kapsułek po 75 mg) raz na dobę. Binimetynib dawkuje się zgodnie z jego własną SmPC.
• Rak jelita grubego (z cetuksymabem lub z cetuksymabem i FOLFOX): 300 mg (cztery kapsułki po 75 mg) raz na dobę. Dawki i modyfikacje dawek cetuksymabu i składników FOLFOX określają ich własne informacje o produkcie.

Modyfikacje dawki

• Działania niepożądane mogą wymagać zmniejszenia dawki, czasowego przerwania lub trwałego odstawienia. Przy stosowaniu z binimetynibem (czerniak, rak płuca) poziomy dawek wynoszą 450 mg raz na dobę na początku, 300 mg (cztery kapsułki po 75 mg) po pierwszym zmniejszeniu i 225 mg (trzy kapsułki po 75 mg) po drugim.
• Czerniak: dane dotyczące dalszego zmniejszenia dawki do 100 mg raz na dobę są ograniczone. Trwale odstawić, jeśli dawka 100 mg (dwie kapsułki po 50 mg) raz na dobę nie jest tolerowana.
• Rak płuca: trwale odstawić, jeśli dawka 225 mg (trzy kapsułki po 75 mg) raz na dobę nie jest tolerowana.
• Określone reakcje, na przykład krwotok stopnia 3. lub wyższego, zapalenie błony naczyniowej oka, wydłużenie odstępu QT, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby i zwiększenie stężenia kreatyniny, leczy się poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub odstawienie zgodnie z tabelami w punkcie 4.2 SmPC. W przypadku wskazania w raku jelita grubego etapy modyfikacji dawki należy sprawdzić w SmPC.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak modyfikacji dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A) stosować enkorafenib ostrożnie w dawce 300 mg raz na dobę. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania w umiarkowanych (Child-Pugh B) ani ciężkich (Child-Pugh C) zaburzeniach, a wobec braku danych klinicznych lek nie jest zalecany.
• Zaburzenia czynności nerek: brak modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Brak danych klinicznych w ciężkich zaburzeniach, więc nie można określić konieczności modyfikacji i lek należy stosować ostrożnie.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności; brak dostępnych danych.

Leczenie skojarzone i badanie mutacji

Enkorafenib nigdy nie jest stosowany samodzielnie. Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące binimetynibu, cetuksymabu, 5-fluorouracylu, kwasu folinowego i oksaliplatyny (patrz ich SmPC) mają zastosowanie do odpowiednich skojarzeń. Dane dotyczące skojarzenia z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło już do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF, są ograniczone i wskazują na mniejszą skuteczność. Dane dotyczące skuteczności są również ograniczone u pacjentów, u których czerniak lub rak płuca rozprzestrzenił się do mózgu.

Zaburzenie czynności lewej komory

Podczas stosowania binimetynibu zgłaszano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), z objawami lub bez. LVEF należy oceniać za pomocą echokardiografii lub badania MUGA przed rozpoczęciem leczenia, po miesiącu, a następnie mniej więcej co 3 miesiące lub częściej w razie potrzeby. Nie ustalono stosowania skojarzenia u pacjentów, u których wyjściowa LVEF jest niższa niż 50% lub niższa niż dolna granica normy, dlatego binimetynib należy u nich stosować ostrożnie. W przypadku objawowego zaburzenia czynności lewej komory, zmniejszenia LVEF stopnia 3. lub 4. albo bezwzględnego zmniejszenia o 10% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej należy odstawić zarówno binimetynib, jak i enkorafenib oraz sprawdzać LVEF co 2 tygodnie do czasu ustąpienia.

Krwawienia

Mogą wystąpić krwawienia, w tym poważne krwawienia. Ryzyko może być większe podczas leczenia przeciwzakrzepowego i przeciwpłytkowego. Krwotok stopnia 3. lub wyższego leczy się poprzez przerwanie podawania dawki lub odstawienie leku.

Zaburzenia oka

Podczas stosowania enkorafenibu mogą wystąpić zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, a podczas stosowania skojarzenia z binimetynibem — odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Przy każdej wizycie należy pytać pacjentów o nowe lub nasilające się zaburzenia widzenia. Zmniejszenie ostrości widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku wymagają szybkiego badania okulistycznego.

Wydłużenie odstępu QT

Podczas stosowania inhibitorów BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Nie przeprowadzono szczegółowego badania QT z enkorafenibem, ale wyniki wskazują na niewielkie zwiększenie częstości akcji serca i niewielkie wydłużenie odstępu QTc, a klinicznie istotnego działania zależnego od ekspozycji nie można wykluczyć. Zaburzenia elektrolitowe (w tym magnezu i potasu) należy korygować, a czynniki ryzyka, takie jak zastoinowa niewydolność serca i bradyarytmie, kontrolować przed leczeniem i w jego trakcie. Zaleca się wykonanie EKG przed rozpoczęciem leczenia, po miesiącu, a następnie mniej więcej co 3 miesiące lub częściej w razie potrzeby. Wydłużenie QTc leczy się przez zmniejszenie dawki, przerwanie lub odstawienie leku.

Nowe pierwotne nowotwory

• Nowotwory skóry: podczas stosowania inhibitorów BRAF obserwowano raka kolczystokomórkowego skóry (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego) oraz nowego pierwotnego czerniaka. Zaleca się badanie dermatologiczne przed rozpoczęciem leczenia, co 2 miesiące w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Podejrzane zmiany należy wycinać i badać, a pacjenci powinni natychmiast zgłaszać nowe zmiany skórne. Enkorafenib kontynuuje się bez zmiany dawki.
• Nowotwory poza skórą: ze względu na mechanizm działania enkorafenib może sprzyjać nowotworom związanym z aktywacją RAS. Zaleca się, odpowiednio do potrzeb, badanie głowy i szyi, tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej, badania odbytu i miednicy (u kobiet) oraz pełną morfologię krwi przed leczeniem, w jego trakcie i na jego zakończenie. U pacjentów, u których rozwinie się nowotwór poza skórą z mutacją RAS, należy rozważyć trwałe odstawienie, a u pacjentów z przebytym lub aktualnym nowotworem związanym z RAS należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza, który może prowadzić do zgonu, wiązano ze stosowaniem enkorafenibu z binimetynibem. Czynnikami ryzyka są duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i szybko leczyć, a także rozważyć profilaktyczne nawodnienie.

Czynność wątroby i nerek

• Badania wątrobowe: obserwowano zwiększoną aktywność AST i ALT. Wyniki badań laboratoryjnych wątroby należy sprawdzać przed leczeniem i co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie według wskazań klinicznych, a nieprawidłowości leczyć poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub odstawienie.
• Zaburzenia czynności wątroby: ponieważ enkorafenib jest eliminowany głównie przez wątrobę, ekspozycja może rosnąć w łagodnych do ciężkich zaburzeniach. Nie jest zalecany w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach, ponieważ brak danych klinicznych. W łagodnych zaburzeniach zaleca się ściślejsze monitorowanie, obejmujące odpowiednio do potrzeb badanie kliniczne, badania czynności wątroby i EKG.
• Czynność nerek: zwiększone stężenie kreatyniny występuje często. Niewydolność nerek, w tym ostre uszkodzenie nerek, była zwykle wiązana z wymiotami i odwodnieniem, a cukrzyca i nadciśnienie tętnicze były dodatkowymi czynnikami. Stężenie kreatyniny należy monitorować według wskazań klinicznych, a pacjenci powinni pić odpowiednią ilość płynów. Stosować ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w których brak danych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ enkorafenib może zmniejszać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się dodatkową lub alternatywną metodę barierową.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Enkorafenib nie jest zalecany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Pacjentkę, która zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy enkorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie.
• Płodność: brak danych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że płodność u mężczyzn może być zaburzona, a pacjentów płci męskiej należy poinformować o możliwym ryzyku zaburzenia produkcji plemników.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Enkorafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zaburzenia widzenia. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli mają zaburzenia widzenia lub inne reakcje wpływające na tę zdolność.

Kapsułki Braftovi nie wymagają łańcucha chłodniczego. Przechowywać poniżej 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Są dostarczane w perforowanych blistrach jednodawkowych (50 mg: opakowania po 28 lub 112 kapsułek; 75 mg: opakowania po 42 lub 168 kapsułek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę specjalisty doświadczonego w leczeniu nowotworów, po potwierdzeniu mutacji BRAF zwalidowanym testem. Kapsułki enkorafenibu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.