Енкорафеніб

Енкорафеніб — потужний і високоселективний інгібітор кіназ RAF, що конкурує з АТФ. Мутації, такі як BRAF V600E, залишають кіназу BRAF постійно активною, що утримує шлях RAF/MEK/ERK (MAPK) у ввімкненому стані та стимулює ріст пухлинних клітин. Енкорафеніб пригнічує цей сигнал у клітинах із мутантним BRAF, але не в клітинах із BRAF дикого типу, тому його застосовують лише за наявності мутації в пухлині та завжди разом із другим препаратом.

Механізм дії

• Інгібування BRAF і CRAF: у ферментних тестах напівмаксимальна інгібувальна концентрація (IC50) становила 0,35 нМ для BRAF V600E, 0,47 нМ для BRAF дикого типу та 0,30 нМ для CRAF. Енкорафеніб повільно відокремлюється від своєї мішені (період напівдисоціації понад 30 годин), що подовжує пригнічення фосфорильованої ERK.
• Мутаційно-селективна дія: він пригнічує сигнальний шлях RAF/MEK/ERK у пухлинних клітинах, які експресують BRAF V600E, V600D і V600K, та інгібує ріст клітин меланоми з мутаціями BRAF V600E, D і K і клітин колоректального раку з BRAF V600E in vitro та in vivo. У клітинах із BRAF дикого типу він цей сигнальний шлях не інгібує.
• З біниметинібом (меланома, рак легені): біниметиніб блокує MEK — наступну кіназу в тому самому шляху. Разом два препарати дають вищу протипухлинну активність, ніж кожен окремо, а в дослідженнях на ксенотрансплантатах у мишей комбінація також уповільнювала появу резистентності.
• З цетуксимабом (колоректальний рак): один із головних шляхів резистентності до інгібіторів RAF при колоректальному раку з мутацією BRAF — повторна активація рецептора епідермального фактора росту (EGFR), яка обминає BRAF. Поєднання енкорафенібу з антитілом до EGFR цетуксимабом покращувало протипухлинну активність у доклінічних моделях, а додавання 5-фторурацилу та оксаліплатину (FOLFOX) покращувало протипухлинну ефективність у клінічних дослідженнях.
• Інші кінази: in vitro енкорафеніб також зв’язувався з іншими кіназами (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 та STK36) у клінічно досяжних концентраціях.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидка; медіана часу до досягнення пікової концентрації — від 1,5 до 2 годин, абсорбується щонайменше 86 % пероральної дози. Жирна висококалорійна їжа знижувала пікову концентрацію на 36 % без зміни загальної експозиції (AUC), тому капсули можна приймати незалежно від прийому їжі. Препарат, що змінює pH шлункового соку (рабепразол), не змінював експозицію. Експозиція приблизно лінійно залежить від дози; рівноважний стан досягається протягом 15 днів, при коефіцієнті кумуляції близько 0,5, що, імовірно, зумовлено автоіндукцією CYP3A4. Міжіндивідуальна варіабельність широка (коефіцієнт варіації AUC від 12,3 % до 68,9 %).
• Розподіл: in vitro 86,1 % зв’язується з білками плазми людини; співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,58; уявний об’єм розподілу близько 226 л.
• Метаболізм: основний шлях кліренсу (близько 88 % виявленої радіоактивності). Переважна реакція — N-деалкілування, в якій також беруть участь гідроксилювання, гідроліз карбамату, непряме глюкуронідування та утворення кон’югатів із глюкозою. Ферменти — переважно CYP3A4, з меншим внеском CYP2C19 і CYP2D6.
• Виведення: після прийому 100 мг радіоактивно міченого препарату радіоактивність виводилася в рівних частках з калом і сечею (у середньому по 47,2 %); лише 1,8 % радіоактивності в сечі припадало на незмінений енкорафеніб. Уявний кліренс становив 27,9 л/год, медіана термінального періоду напіввиведення — 6,32 години (діапазон від 3,74 до 8,09 години).
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції печінки від легкого до тяжкого ступеня може підвищувати експозицію. Корекція дози не потрібна пацієнтам віком 65 років і старше та при легкому або помірному порушенні функції нирок (популяційний аналіз); клінічних даних при тяжкому порушенні функції нирок немає. Взаємодії між енкорафенібом і цетуксимабом або FOLFOX не виявлено.

Енкорафеніб завжди застосовують у комбінації з іншим препаратом. Перед лікуванням мутацію BRAF необхідно підтвердити діагностичним тестом in vitro з маркуванням CE або, якщо такого немає, іншим валідованим тестом. Ефективність і безпеку встановлено лише при меланомі з мутацією BRAF V600E або V600K та при колоректальному раку й раку легені з мутацією BRAF V600E; енкорафеніб не можна застосовувати при меланомі, колоректальному раку чи раку легені з BRAF дикого типу.

• Меланома: з біниметинібом, у дорослих із неоперабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600.
• Колоректальний рак, після попередньої терапії: з цетуксимабом, у дорослих із метастатичним колоректальним раком з мутацією BRAF V600E, які раніше отримували системну терапію.
• Колоректальний рак, перша лінія: з цетуксимабом і FOLFOX, для терапії першої лінії у дорослих із метастатичним колоректальним раком з мутацією BRAF V600E.
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ): з біниметинібом, у дорослих із поширеним НДРЛ з мутацією BRAF V600E.

• Гіперчутливість до енкорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Побічні ефекти залежать від комбінації. Найпоширенішими (більш ніж у 25 % пацієнтів) при застосуванні енкорафенібу з біниметинібом були втома, нудота, діарея, блювання, біль у животі, міопатія або інші порушення з боку м’язів і біль у суглобах. При застосуванні з цетуксимабом це були втома, нудота, діарея, акнеподібне запалення шкіри (акнеподібний дерматит), біль у животі, біль у суглобах або скелетних м’язах, зниження апетиту, висип і блювання. При застосуванні з цетуксимабом і FOLFOX це були периферична нейропатія, нейтропенія, нудота, втома, анемія, діарея, блювання, зниження апетиту, висип, тромбоцитопенія, біль у животі, кровотеча, біль у суглобах або скелетних м’язах, лихоманка, запор, запалення слизових оболонок та інфекція. Лікування було припинено через небажану реакцію в 1,9 % пацієнтів, які приймали енкорафеніб із цетуксимабом, і в 3,5 % тих, хто приймав його з цетуксимабом і FOLFOX.

У SmPC частоти наведено окремо для кожної комбінації. Нижче кожну реакцію зазначено в найвищій категорії частоти, зареєстрованій для трьох дозволених комбінацій (з біниметинібом; з цетуксимабом; з цетуксимабом і FOLFOX).

Дуже часті (≥1/10): кров і лімфатична система: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія; імунна система: гіперчутливість; обмін речовин і харчування: зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпоальбумінемія; психічні розлади: безсоння; нервова система: периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, дисгевзія; орган зору: порушення зору, відшарування пігментного епітелію сітківки; судини: кровотеча, артеріальна гіпертензія; шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, запор, біль у животі, запалення слизових оболонок; шкіра: висип, сухість шкіри, свербіж, гіперкератоз, алопеція, акнеподібний дерматит, гіперпігментація шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (шкірна реакція «рука–нога»); опорно-руховий апарат: артралгія або скелетно-м’язовий біль, міопатія або порушення з боку м’язів, біль у кінцівці, біль у спині; загальні розлади: втома, лихоманка, периферичні набряки; інфекції: інфекції; лабораторні та інструментальні дані: підвищення гамма-глутамілтрансферази, підвищення трансаміназ, підвищення креатинфосфокінази в крові, підвищення ліпази, зниження маси тіла; новоутворення: меланоцитарний невус. Деякі з них були дуже частими лише при одній із комбінацій: нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гіперчутливість, інфекції, зниження маси тіла, підвищення ліпази, гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпоальбумінемія — при застосуванні з цетуксимабом і FOLFOX; порушення зору, відшарування пігментного епітелію сітківки, артеріальна гіпертензія, периферичні набряки, запаморочення та підвищення креатинфосфокінази — при застосуванні з біниметинібом.

Часті (≥1/100 до <1/10): новоутворення: плоскоклітинний рак шкіри (включно з кератоакантомою), папілома шкіри, нова первинна меланома, базальноклітинний рак шкіри; інфекції: інфекція верхніх дихальних шляхів, сепсис; серце: дисфункція лівого шлуночка, суправентрикулярна тахікардія; орган зору: увеїт; судини: венозна тромбоемболія; шлунково-кишковий тракт: коліт; шкіра: еритема, панікуліт, фоточутливість, лущення шкіри; нирки: ниркова недостатність (включно з гострим ушкодженням нирок); лабораторні та інструментальні дані: підвищення креатиніну в крові, підвищення лужної фосфатази, підвищення амілази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панкреатит, рабдоміоліз, парез лицевого нерва.

Частота невідома: синдром лізису пухлини (відзначений при застосуванні з біниметинібом).

Важливі серйозні реакції: плоскоклітинний рак шкіри (включно з кератоакантомою) розвинувся в 3,0 % пацієнтів, які приймали енкорафеніб із біниметинібом, і в 1,4 % та 1,2 % тих, хто приймав його відповідно з цетуксимабом і з цетуксимабом плюс FOLFOX; нова первинна меланома розвинулася в 1,9 % та 0,8 % у двох групах із цетуксимабом. Кровотеча розвинулася в 16,7 % пацієнтів при застосуванні з біниметинібом, у 21,3 % — з цетуксимабом і в 32,8 % — з цетуксимабом плюс FOLFOX; церебральна або внутрішньочерепна кровотеча відзначена в 6 із 372 пацієнтів, які отримували комбінацію з біниметинібом, і в 4 із них закінчилася смертю. При застосуванні з біниметинібом увеїт розвинувся в 3,5 % пацієнтів, відшарування пігментного епітелію сітківки — у 22,3 % (переважно 1-го або 2-го ступеня) і порушення зору — у 23,1 %; увеїт і порушення зору, як правило, були оборотними. Також повідомлялося про дисфункцію лівого шлуночка, венозну тромбоемболію, панкреатит, рабдоміоліз, ниркову недостатність і синдром лізису пухлини (який може бути смертельним). У пацієнтів віком 75 років і старше, які приймали комбінацію з біниметинібом, відзначалося більше реакцій 3-го ступеня й вище (62,9 % проти 47,5 %) і більше реакцій, що призводили до припинення лікування (25,7 % проти 7,4 %), ніж у пацієнтів молодше 75 років.

Енкорафеніб виводиться переважно за участю CYP3A4 і, вочевидь, сам індукує цей фермент (його експозиція в рівноважному стані нижча, ніж після першої дози), тому взаємодії можливі в обох напрямках.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (ритонавір, ітраконазол, кларитроміцин, телітроміцин, посаконазол, грейпфрутовий сік): посаконазол підвищував експозицію енкорафенібу (AUC) приблизно в 3 рази в здорових добровольців, а прогнози на основі моделей вказують приблизно на 5-кратне підвищення для кетоконазолу. Слід уникати цієї комбінації; якщо цього не можна уникнути, необхідно ретельно стежити за безпекою пацієнта.
• Помірні інгібітори CYP3A4 (аміодарон, еритроміцин, флуконазол, дилтіазем, ампренавір, іматиніб): дилтіазем подвоював експозицію. Застосовувати з обережністю та контролювати безпеку.
• Індуктори CYP3A4: сильний індуктор у клінічному дослідженні не вивчався, але ймовірні зниження експозиції енкорафенібу та зниження ефективності. Звіробій індукує CYP3A і має застосовуватися лише з обережністю.
• Гормональні контрацептиви: енкорафеніб може знижувати їхню дію. Жінкам, які їх застосовують, слід додати бар’єрний метод (наприклад, презерватив) або перейти на нього на час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Антикоагулянти та антиагреганти: можуть підвищувати ризик кровотечі.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: сам енкорафеніб може спричиняти невелике збільшення QTc, тому фактори ризику QT слід контролювати, а електролітні порушення коригувати (див. «Особливі застереження»).
• Препарати, що знижують кислотність шлункового соку: рабепразол не змінював експозицію енкорафенібу.
• Цетуксимаб і FOLFOX: лікарської взаємодії з енкорафенібом виявлено не було.
• Грейпфрут: слід уникати грейпфрута та грейпфрутового соку.
• Препарати-партнери: про їхні власні взаємодії див. SmPC біниметинібу, цетуксимабу та компонентів FOLFOX. Інші взаємодії енкорафенібу описано в розділі 4.5 SmPC.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, після підтвердження мутації BRAF. Капсули ковтають цілими, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі. Слід уникати грейпфрутового соку. Пацієнти, які не можуть проковтнути капсули, можуть розкрити їх і розмішати вміст приблизно в 20 мл яблучного пюре, яке потрібно прийняти негайно.

Рекомендована доза

• Меланома та рак легені (з біниметинібом): 450 мг (шість капсул по 75 мг) один раз на добу. Біниметиніб дозують відповідно до його власного SmPC.
• Колоректальний рак (з цетуксимабом або з цетуксимабом і FOLFOX): 300 мг (чотири капсули по 75 мг) один раз на добу. Дози та зміни доз цетуксимабу й компонентів FOLFOX визначаються їхньою власною інформацією про препарат.

Корекція дози

• Побічні ефекти можуть вимагати зниження дози, тимчасової перерви або остаточної відміни. При застосуванні з біниметинібом (меланома, рак легені) рівні доз становлять 450 мг один раз на добу на початку, 300 мг (чотири капсули по 75 мг) після першого зниження та 225 мг (три капсули по 75 мг) після другого.
• Меланома: даних про подальше зниження до 100 мг один раз на добу обмаль. Остаточно припинити лікування, якщо 100 мг (дві капсули по 50 мг) один раз на добу не переносяться.
• Рак легені: остаточно припинити лікування, якщо 225 мг (три капсули по 75 мг) один раз на добу не переносяться.
• Конкретні реакції, наприклад кровотеча 3-го ступеня й вище, увеїт, подовження інтервалу QT, відхилення печінкових лабораторних показників і підвищення креатиніну, коригують перервою, зниженням дози або відміною відповідно до таблиць у розділі 4.2 SmPC. Для показання «колоректальний рак» кроки зміни дози див. у SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком 65 років і старше.
• Порушення функції печінки: при легкому порушенні (клас A за Чайлдом–П’ю) застосовувати енкорафеніб з обережністю в дозі 300 мг один раз на добу. Рекомендацій щодо дозування при помірному (клас B за Чайлдом–П’ю) або тяжкому (клас C за Чайлдом–П’ю) порушенні надати не можна, і за відсутності клінічних даних препарат не рекомендований.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. Клінічних даних при тяжкому порушенні немає, тому потребу в корекції визначити не можна, і препарат слід застосовувати з обережністю.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність не встановлено; даних немає.

Комбіноване лікування та тестування на мутацію

Енкорафеніб ніколи не застосовують окремо. Застереження та запобіжні заходи для біниметинібу, цетуксимабу, 5-фторурацилу, фолінової кислоти й оксаліплатину (див. їхні SmPC) стосуються відповідних комбінацій. Дані про комбінацію з біниметинібом у пацієнтів із меланомою, у яких уже настало прогресування на тлі інгібітора BRAF, обмежені й вказують на нижчу ефективність. Дані про ефективність обмежені й у пацієнтів, у яких меланома або рак легені поширилися на головний мозок.

Дисфункція лівого шлуночка

При застосуванні біниметинібу повідомлялося про зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), із симптомами або без них. ФВЛШ слід оцінювати за допомогою ехокардіографії або радіонуклідної вентрикулографії (MUGA) перед початком лікування, через один місяць і далі приблизно кожні 3 місяці, а за потреби частіше. Застосування комбінації в пацієнтів із вихідною ФВЛШ нижче 50 % або нижче нижньої межі норми не встановлено, тому біниметиніб слід застосовувати в них з обережністю. При симптоматичній дисфункції лівого шлуночка, зниженні ФВЛШ 3-го або 4-го ступеня чи абсолютному зниженні на 10 % і більше від вихідного значення слід відмінити і біниметиніб, і енкорафеніб та перевіряти ФВЛШ кожні 2 тижні до відновлення.

Кровотечі

Можуть виникати кровотечі, зокрема серйозні. Ризик може бути вищим при лікуванні антикоагулянтами й антиагрегантами. Кровотечу 3-го ступеня й вище коригують перериванням прийому дози або відміною.

Порушення з боку органа зору

При застосуванні енкорафенібу можуть виникати увеїт, ірит та іридоцикліт, а при комбінації з біниметинібом — відшарування пігментного епітелію сітківки. При кожному візиті слід запитувати пацієнтів про нові або посилені порушення зору. Зниження центрального зору, нечіткість зору або втрата зору потребують негайного офтальмологічного обстеження.

Подовження інтервалу QT

При застосуванні інгібіторів BRAF спостерігалося подовження інтервалу QT. Ретельного дослідження інтервалу QT з енкорафенібом не проводили, але результати вказують на невелике почастішання серцебиття та невелике збільшення інтервалу QTc, і клінічно значущий ефект, що залежить від експозиції, виключити не можна. Порушення електролітного балансу (включно з магнієм і калієм) слід коригувати, а фактори ризику, як-от застійна серцева недостатність і брадіаритмії, контролювати до лікування та під час нього. ЕКГ рекомендується виконувати перед початком лікування, через один місяць і далі приблизно кожні 3 місяці, а за потреби частіше. Подовження інтервалу QTc коригують зниженням дози, перервою або відміною.

Нові первинні злоякісні пухлини

• Рак шкіри: при застосуванні інгібіторів BRAF спостерігалися плоскоклітинний рак шкіри (включно з кератоакантомою) та нова первинна меланома. Дерматологічний огляд рекомендується перед початком лікування, кожні 2 місяці під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення. Підозрілі ураження слід видаляти й досліджувати, а про нові шкірні ураження пацієнти мають повідомляти негайно. Енкорафеніб продовжують без зміни дози.
• Пухлини, не пов’язані зі шкірою: через механізм дії енкорафеніб може сприяти розвитку пухлин, пов’язаних з активацією RAS. Огляд голови та шиї, КТ грудної клітки й черевної порожнини, анальне й тазове обстеження (у жінок) та загальний аналіз крові рекомендується проводити до лікування, під час нього та наприкінці за потреби. У пацієнтів, у яких розвивається не пов’язана зі шкірою пухлина з мутацією RAS, слід розглянути остаточну відміну, а в пацієнтів із минулою або поточною пухлиною, пов’язаною з RAS, слід ретельно зважити користь і ризики.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини, який може бути смертельним, пов’язували із застосуванням енкорафенібу з біниметинібом. Фактори ризику — велика пухлинна маса, хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, артеріальна гіпотензія та кисла сеча. За такими пацієнтами слід уважно спостерігати й оперативно їх лікувати, а також розглянути профілактичну гідратацію.

Функція печінки та нирок

• Печінкові проби: спостерігалося підвищення АСТ і АЛТ. Печінкові лабораторні показники слід перевіряти до лікування та щонайменше щомісяця впродовж перших 6 місяців, потім за клінічними показаннями, а відхилення коригувати перервою, зниженням дози або відміною.
• Порушення функції печінки: оскільки енкорафеніб виводиться переважно печінкою, при порушенні від легкого до тяжкого ступеня експозиція може зростати. При помірному або тяжкому порушенні препарат не рекомендований через відсутність клінічних даних. При легкому порушенні рекомендується ретельніший нагляд, що включає за потреби клінічне обстеження, печінкові проби та ЕКГ.
• Функція нирок: підвищення креатиніну трапляється часто. Ниркова недостатність, включно з гострим ушкодженням нирок, як правило, була пов’язана з блюванням і зневодненням, а цукровий діабет і артеріальна гіпертензія були додатковими чинниками. Креатинін слід контролювати за клінічними показаннями, а пацієнтам слід пити достатньо рідини. При тяжкому порушенні функції нирок, щодо якого даних немає, застосовувати з обережністю.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки, які можуть завагітніти, повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози. Оскільки енкорафеніб може знижувати дію гормональних контрацептивів, рекомендується додатковий або альтернативний бар’єрний метод.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає; у дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Енкорафеніб не рекомендований під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не користуються контрацепцією. Пацієнтку, яка завагітніла під час лікування, необхідно поінформувати про потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають енкорафеніб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна. Необхідно ухвалити рішення про припинення годування груддю або припинення лікування.
• Фертильність: даних у людей немає. Дані, отримані на тваринах, дають змогу припустити, що фертильність у чоловіків може порушуватися, і пацієнтів-чоловіків слід поінформувати про можливий ризик порушення утворення сперматозоїдів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Енкорафеніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про порушення зору. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами, якщо в них є порушення зору або інші реакції, що впливають на цю здатність.

Капсули Braftovi не потребують холодового ланцюга. Зберігати нижче 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Вони постачаються в перфорованих блістерах з разовими дозами (50 мг: упаковки по 28 або 112 капсул; 75 мг: упаковки по 42 або 168 капсул; не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу). Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням спеціаліста, який має досвід лікування раку, після того як валідований тест підтвердив мутацію BRAF. Капсули енкорафенібу приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.