Энкорафениб

Энкорафениб — мощный и высокоселективный ингибитор киназ RAF, конкурирующий с АТФ. Мутации, такие как BRAF V600E, оставляют киназу BRAF постоянно активной, что удерживает путь RAF/MEK/ERK (MAPK) во включённом состоянии и стимулирует рост опухолевых клеток. Энкорафениб подавляет этот сигнал в клетках с мутантным BRAF, но не в клетках с BRAF дикого типа, поэтому его применяют только при наличии мутации в опухоли и всегда вместе со вторым препаратом.

Механизм действия

• Ингибирование BRAF и CRAF: в ферментных тестах полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) составила 0,35 нМ для BRAF V600E, 0,47 нМ для BRAF дикого типа и 0,30 нМ для CRAF. Энкорафениб медленно отделяется от своей мишени (период полудиссоциации более 30 часов), что продлевает подавление фосфорилированной ERK.
• Мутационно-селективное действие: он подавляет сигнальный путь RAF/MEK/ERK в опухолевых клетках, экспрессирующих BRAF V600E, V600D и V600K, и ингибирует рост клеток меланомы с мутациями BRAF V600E, D и K и клеток колоректального рака с BRAF V600E in vitro и in vivo. В клетках с BRAF дикого типа он этот сигнальный путь не ингибирует.
• С биниметинибом (меланома, рак лёгкого): биниметиниб блокирует MEK — следующую киназу в том же пути. Вместе два препарата дают более высокую противоопухолевую активность, чем каждый по отдельности, а в исследованиях на ксенотрансплантатах у мышей комбинация также задерживала появление резистентности.
• С цетуксимабом (колоректальный рак): один из главных путей резистентности к ингибиторам RAF при колоректальном раке с мутацией BRAF — повторная активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которая обходит BRAF. Сочетание энкорафениба с антителом к EGFR цетуксимабом улучшало противоопухолевую активность в доклинических моделях, а добавление 5-фторурацила и оксалиплатина (FOLFOX) улучшало противоопухолевую эффективность в клинических исследованиях.
• Другие киназы: in vitro энкорафениб также связывался с другими киназами (JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 и STK36) в клинически достижимых концентрациях.

Фармакокинетика

• Абсорбция: быстрая; медиана времени до достижения пиковой концентрации — от 1,5 до 2 часов, абсорбируется не менее 86 % пероральной дозы. Жирная высококалорийная пища снижала пиковую концентрацию на 36 % без изменения общей экспозиции (AUC), поэтому капсулы можно принимать независимо от приёма пищи. Препарат, изменяющий pH желудочного сока (рабепразол), не менял экспозицию. Экспозиция приблизительно линейно зависит от дозы; равновесное состояние достигается в течение 15 дней, при коэффициенте кумуляции около 0,5, что, вероятно, обусловлено автоиндукцией CYP3A4. Межиндивидуальная вариабельность широкая (коэффициент вариации AUC от 12,3 % до 68,9 %).
• Распределение: in vitro 86,1 % связывается с белками плазмы человека; отношение концентраций в крови и плазме 0,58; кажущийся объём распределения около 226 л.
• Метаболизм: основной путь клиренса (около 88 % выявленной радиоактивности). Преобладающая реакция — N-деалкилирование, в которой также участвуют гидроксилирование, гидролиз карбамата, непрямое глюкуронидирование и образование конъюгатов с глюкозой. Ферменты — главным образом CYP3A4, с меньшим вкладом CYP2C19 и CYP2D6.
• Выведение: после приёма 100 мг радиоактивно меченого препарата радиоактивность выводилась в равных долях с калом и мочой (в среднем по 47,2 %); лишь 1,8 % радиоактивности в моче приходилось на неизменённый энкорафениб. Кажущийся клиренс составил 27,9 л/ч, медиана конечного периода полувыведения — 6,32 часа (диапазон от 3,74 до 8,09 часа).
• Особые группы пациентов: нарушение функции печени от лёгкой до тяжёлой степени может повышать экспозицию. Коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше и при лёгком или умеренном нарушении функции почек (популяционный анализ); клинических данных при тяжёлом нарушении функции почек нет. Взаимодействия между энкорафенибом и цетуксимабом или FOLFOX не выявлено.

Энкорафениб всегда применяется в комбинации с другим препаратом. Перед лечением мутация BRAF должна быть подтверждена диагностическим тестом in vitro с маркировкой CE или, если такового нет, другим валидированным тестом. Эффективность и безопасность установлены только при меланоме с мутацией BRAF V600E или V600K и при колоректальном раке и раке лёгкого с мутацией BRAF V600E; энкорафениб нельзя применять при меланоме, колоректальном раке или раке лёгкого с BRAF дикого типа.

• Меланома: с биниметинибом, у взрослых с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.
• Колоректальный рак, после предшествующей терапии: с цетуксимабом, у взрослых с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, ранее получавших системную терапию.
• Колоректальный рак, первая линия: с цетуксимабом и FOLFOX, для терапии первой линии у взрослых с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): с биниметинибом, у взрослых с распространённым НМРЛ с мутацией BRAF V600E.

• Гиперчувствительность к энкорафенибу или к любому из вспомогательных веществ.

Побочные эффекты зависят от комбинации. Наиболее частыми (более чем у 25 % пациентов) при применении энкорафениба с биниметинибом были утомляемость, тошнота, диарея, рвота, боль в животе, миопатия или другие нарушения со стороны мышц и боль в суставах. При применении с цетуксимабом это были утомляемость, тошнота, диарея, акнеподобное воспаление кожи (акнеформный дерматит), боль в животе, боль в суставах или скелетных мышцах, снижение аппетита, сыпь и рвота. При применении с цетуксимабом и FOLFOX это были периферическая нейропатия, нейтропения, тошнота, утомляемость, анемия, диарея, рвота, снижение аппетита, сыпь, тромбоцитопения, боль в животе, кровотечение, боль в суставах или скелетных мышцах, лихорадка, запор, воспаление слизистых оболочек и инфекция. Лечение было прекращено из-за нежелательной реакции у 1,9 % пациентов, принимавших энкорафениб с цетуксимабом, и у 3,5 % принимавших его с цетуксимабом и FOLFOX.

В SmPC частоты приводятся отдельно для каждой комбинации. Ниже каждая реакция указана в самой высокой категории частоты, зарегистрированной для трёх разрешённых комбинаций (с биниметинибом; с цетуксимабом; с цетуксимабом и FOLFOX).

Очень частые (≥1/10): кровь и лимфатическая система: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; иммунная система: гиперчувствительность; обмен веществ и питание: снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия, гипоальбуминемия; психические нарушения: бессонница; нервная система: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, дисгевзия; орган зрения: нарушение зрения, отслойка пигментного эпителия сетчатки; сосуды: кровотечение, артериальная гипертензия; желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, воспаление слизистых оболочек; кожа: сыпь, сухость кожи, зуд, гиперкератоз, алопеция, акнеформный дерматит, гиперпигментация кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (кожная реакция «рука–нога»); опорно-двигательный аппарат: артралгия или скелетно-мышечная боль, миопатия или мышечные нарушения, боль в конечности, боль в спине; общие нарушения: утомляемость, лихорадка, периферические отёки; инфекции: инфекции; лабораторные и инструментальные данные: повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение трансаминаз, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение липазы, снижение массы тела; новообразования: меланоцитарный невус. Некоторые из них были очень частыми только при одной из комбинаций: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, гиперчувствительность, инфекции, снижение массы тела, повышение липазы, гипокалиемия, гипомагниемия и гипоальбуминемия — при применении с цетуксимабом и FOLFOX; нарушение зрения, отслойка пигментного эпителия сетчатки, артериальная гипертензия, периферические отёки, головокружение и повышение креатинфосфокиназы — при применении с биниметинибом.

Частые (≥1/100 до <1/10): новообразования: плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому), папиллома кожи, новая первичная меланома, базальноклеточный рак кожи; инфекции: инфекция верхних дыхательных путей, сепсис; сердце: дисфункция левого желудочка, суправентрикулярная тахикардия; орган зрения: увеит; сосуды: венозная тромбоэмболия; желудочно-кишечный тракт: колит; кожа: эритема, панникулит, фоточувствительность, шелушение кожи; почки: почечная недостаточность (включая острое повреждение почек); лабораторные и инструментальные данные: повышение креатинина в крови, повышение щелочной фосфатазы, повышение амилазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панкреатит, рабдомиолиз, парез лицевого нерва.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли (отмечен при применении с биниметинибом).

Важные серьёзные реакции: плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому) развился у 3,0 % пациентов, принимавших энкорафениб с биниметинибом, и у 1,4 % и 1,2 % принимавших его соответственно с цетуксимабом и с цетуксимабом плюс FOLFOX; новая первичная меланома развилась у 1,9 % и 0,8 % в двух группах с цетуксимабом. Кровотечение развилось у 16,7 % пациентов при применении с биниметинибом, у 21,3 % — с цетуксимабом и у 32,8 % — с цетуксимабом плюс FOLFOX; церебральное или внутричерепное кровотечение отмечено у 6 из 372 пациентов, получавших комбинацию с биниметинибом, и у 4 из них закончилось смертью. При применении с биниметинибом увеит развился у 3,5 % пациентов, отслойка пигментного эпителия сетчатки — у 22,3 % (преимущественно 1-й или 2-й степени) и нарушение зрения — у 23,1 %; увеит и нарушение зрения, как правило, были обратимыми. Также сообщалось о дисфункции левого желудочка, венозной тромбоэмболии, панкреатите, рабдомиолизе, почечной недостаточности и синдроме лизиса опухоли (который может быть смертельным). У пациентов в возрасте 75 лет и старше, принимавших комбинацию с биниметинибом, отмечалось больше реакций 3-й степени и выше (62,9 % против 47,5 %) и больше реакций, приводивших к прекращению лечения (25,7 % против 7,4 %), чем у пациентов младше 75 лет.

Энкорафениб выводится главным образом с участием CYP3A4 и, по-видимому, сам индуцирует этот фермент (его экспозиция в равновесном состоянии ниже, чем после первой дозы), поэтому взаимодействия возможны в обоих направлениях.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, грейпфрутовый сок): позаконазол повышал экспозицию энкорафениба (AUC) примерно в 3 раза у здоровых добровольцев, а прогнозы на основе моделей указывают примерно на 5-кратное повышение для кетоконазола. Следует избегать этой комбинации; если этого нельзя избежать, необходимо тщательно следить за безопасностью пациента.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 (амиодарон, эритромицин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, иматиниб): дилтиазем удваивал экспозицию. Применять с осторожностью и контролировать безопасность.
• Индукторы CYP3A4: сильный индуктор в клиническом исследовании не изучался, но вероятны снижение экспозиции энкорафениба и снижение эффективности. Зверобой индуцирует CYP3A и должен применяться только с осторожностью.
• Гормональные контрацептивы: энкорафениб может снижать их действие. Женщинам, которые их применяют, следует добавить барьерный метод (например, презерватив) или перейти на него на время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы.
• Антикоагулянты и антиагреганты: могут повышать риск кровотечения.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: сам энкорафениб может вызывать небольшое увеличение QTc, поэтому факторы риска QT следует контролировать, а электролитные нарушения корректировать (см. «Особые указания»).
• Препараты, снижающие кислотность желудочного сока: рабепразол не менял экспозицию энкорафениба.
• Цетуксимаб и FOLFOX: лекарственного взаимодействия с энкорафенибом выявлено не было.
• Грейпфрут: следует избегать грейпфрута и грейпфрутового сока.
• Препараты-партнёры: об их собственных взаимодействиях см. SmPC биниметиниба, цетуксимаба и компонентов FOLFOX. Другие взаимодействия энкорафениба описаны в разделе 4.5 SmPC.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, после подтверждения мутации BRAF. Капсулы проглатывают целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи. Следует избегать грейпфрутового сока. Пациенты, которые не могут проглотить капсулы, могут вскрыть их и размешать содержимое примерно в 20 мл яблочного пюре, которое нужно принять сразу.

Рекомендуемая доза

• Меланома и рак лёгкого (с биниметинибом): 450 мг (шесть капсул по 75 мг) один раз в сутки. Биниметиниб дозируют в соответствии с его собственным SmPC.
• Колоректальный рак (с цетуксимабом или с цетуксимабом и FOLFOX): 300 мг (четыре капсулы по 75 мг) один раз в сутки. Дозы и изменения доз цетуксимаба и компонентов FOLFOX определяются их собственной информацией о препарате.

Коррекция дозы

• Побочные эффекты могут потребовать снижения дозы, временного перерыва или окончательной отмены. При применении с биниметинибом (меланома, рак лёгкого) уровни доз составляют 450 мг один раз в сутки в начале, 300 мг (четыре капсулы по 75 мг) после первого снижения и 225 мг (три капсулы по 75 мг) после второго.
• Меланома: данные о дальнейшем снижении до 100 мг один раз в сутки ограничены. Окончательно прекратить лечение, если 100 мг (две капсулы по 50 мг) один раз в сутки не переносятся.
• Рак лёгкого: окончательно прекратить лечение, если 225 мг (три капсулы по 75 мг) один раз в сутки не переносятся.
• Конкретные реакции, например кровотечение 3-й степени и выше, увеит, удлинение интервала QT, отклонения печёночных лабораторных показателей и повышение креатинина, корректируют перерывом, снижением дозы или отменой в соответствии с таблицами в разделе 4.2 SmPC. Для показания «колоректальный рак» шаги по изменению дозы см. в SmPC.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции печени: при лёгком нарушении (класс A по шкале Чайлд-Пью) применять энкорафениб с осторожностью в дозе 300 мг один раз в сутки. Рекомендации по дозированию при умеренном (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлом (класс C по шкале Чайлд-Пью) нарушении дать нельзя, и при отсутствии клинических данных препарат не рекомендуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Клинических данных при тяжёлом нарушении нет, поэтому необходимость коррекции определить нельзя, и препарат следует применять с осторожностью.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены; данных нет.

Комбинированное лечение и тестирование на мутацию

Энкорафениб никогда не применяется отдельно. Предупреждения и меры предосторожности для биниметиниба, цетуксимаба, 5-фторурацила, фолиновой кислоты и оксалиплатина (см. их SmPC) относятся к соответствующим комбинациям. Данные о комбинации с биниметинибом у пациентов с меланомой, у которых уже наступило прогрессирование на фоне ингибитора BRAF, ограничены и указывают на более низкую эффективность. Данные об эффективности ограничены и у пациентов, у которых меланома или рак лёгкого распространились на головной мозг.

Дисфункция левого желудочка

При применении биниметиниба сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), с симптомами или без них. ФВЛЖ следует оценивать с помощью эхокардиографии или радионуклидной вентрикулографии (MUGA) перед началом лечения, через один месяц и далее примерно каждые 3 месяца, а при необходимости чаще. Применение комбинации у пациентов с исходной ФВЛЖ ниже 50 % или ниже нижней границы нормы не установлено, поэтому биниметиниб следует применять у них с осторожностью. При симптоматической дисфункции левого желудочка, снижении ФВЛЖ 3-й или 4-й степени либо абсолютном снижении на 10 % и более от исходного значения следует отменить и биниметиниб, и энкорафениб и проверять ФВЛЖ каждые 2 недели до восстановления.

Кровотечения

Могут возникать кровотечения, в том числе серьёзные. Риск может быть выше при лечении антикоагулянтами и антиагрегантами. Кровотечение 3-й степени и выше корректируют прерыванием приёма дозы или отменой.

Нарушения со стороны органа зрения

При применении энкорафениба могут возникать увеит, ирит и иридоциклит, а при комбинации с биниметинибом — отслойка пигментного эпителия сетчатки. При каждом визите следует спрашивать пациентов о новых или усиливающихся нарушениях зрения. Снижение центрального зрения, нечёткость зрения или потеря зрения требуют срочного офтальмологического обследования.

Удлинение интервала QT

При применении ингибиторов BRAF наблюдалось удлинение интервала QT. Тщательного исследования интервала QT с энкорафенибом не проводилось, но результаты указывают на небольшое учащение сердцебиения и небольшое увеличение интервала QTc, и клинически значимый эффект, зависящий от экспозиции, исключить нельзя. Нарушения электролитного баланса (включая магний и калий) следует корректировать, а факторы риска, такие как застойная сердечная недостаточность и брадиаритмии, контролировать до лечения и во время него. ЭКГ рекомендуется выполнять перед началом лечения, через один месяц и далее примерно каждые 3 месяца, а при необходимости чаще. Удлинение интервала QTc корректируют снижением дозы, перерывом или отменой.

Новые первичные злокачественные опухоли

• Рак кожи: при применении ингибиторов BRAF наблюдались плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому) и новая первичная меланома. Дерматологический осмотр рекомендуется перед началом лечения, каждые 2 месяца во время лечения и до 6 месяцев после его окончания. Подозрительные очаги следует иссекать и исследовать, а о новых кожных поражениях пациенты должны сообщать немедленно. Энкорафениб продолжают без изменения дозы.
• Опухоли, не связанные с кожей: из-за механизма действия энкорафениб может способствовать развитию опухолей, связанных с активацией RAS. Осмотр головы и шеи, КТ грудной клетки и брюшной полости, анальное и тазовое обследование (у женщин) и общий анализ крови рекомендуется проводить до лечения, во время него и по его окончании по мере необходимости. У пациентов, у которых развивается не связанная с кожей опухоль с мутацией RAS, следует рассмотреть окончательную отмену, а у пациентов с прошлой или текущей опухолью, связанной с RAS, следует тщательно взвесить пользу и риски.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, который может быть смертельным, связывали с применением энкорафениба с биниметинибом. Факторы риска — большая опухолевая масса, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая моча. За такими пациентами следует внимательно наблюдать и оперативно лечить их, а также рассмотреть профилактическую гидратацию.

Функция печени и почек

• Печёночные пробы: наблюдалось повышение АСТ и АЛТ. Печёночные лабораторные показатели следует проверять до лечения и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев, затем по клиническим показаниям, а отклонения корректировать перерывом, снижением дозы или отменой.
• Нарушение функции печени: поскольку энкорафениб выводится главным образом печенью, при нарушении от лёгкой до тяжёлой степени экспозиция может возрастать. При умеренном или тяжёлом нарушении препарат не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных. При лёгком нарушении рекомендуется более тщательное наблюдение, включающее по мере необходимости клиническое обследование, печёночные пробы и ЭКГ.
• Функция почек: повышение креатинина встречается часто. Почечная недостаточность, включая острое повреждение почек, как правило, была связана с рвотой и обезвоживанием, а сахарный диабет и артериальная гипертензия были дополнительными факторами. Креатинин следует контролировать по клиническим показаниям, а пациентам нужно пить достаточно жидкости. При тяжёлом нарушении функции почек, по которому данных нет, применять с осторожностью.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины, способные забеременеть, должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы. Поскольку энкорафениб может снижать действие гормональных контрацептивов, рекомендуется дополнительный или альтернативный барьерный метод.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет; в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Энкорафениб не рекомендуется во время беременности и женщинам с сохранённой детородной функцией, не использующим контрацепцию. Пациентку, забеременевшую во время лечения, необходимо информировать о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли энкорафениб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения.
• Фертильность: данных у людей нет. Данные, полученные на животных, позволяют предположить, что фертильность у мужчин может нарушаться, и пациентов-мужчин следует информировать о возможном риске нарушения образования сперматозоидов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Энкорафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о нарушениях зрения. Пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами, если у них есть нарушения зрения или другие реакции, влияющие на эту способность.

Капсулы Braftovi не требуют холодовой цепи. Хранить ниже 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Они поставляются в перфорированных блистерах с разовыми дозами (50 мг: упаковки по 28 или 112 капсул; 75 мг: упаковки по 42 или 168 капсул; не все размеры упаковок могут находиться в обращении). Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт лечения рака, после того как валидированный тест подтвердил мутацию BRAF. Капсулы энкорафениба принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.