Elranatamab

O elranatamab é um anticorpo biespecífico recrutador de células T do tipo IgG2 kappa, derivado de dois anticorpos monoclonais e produzido em duas linhas celulares recombinantes de ovário de hamster chinês. Um braço reconhece o antigénio de maturação das células B (BCMA), uma proteína encontrada nos plasmócitos e fortemente expressa nas células do mieloma múltiplo; o outro reconhece o CD3 nas células T.

Mecanismo de ação

• Dois alvos: o elranatamab liga-se com um braço ao CD3-épsilon nas células T e com o outro ao BCMA nos plasmócitos, nos plasmablastos e nas células do mieloma múltiplo, aproximando a célula T e a célula tumoral.
• Destruição pelas células T: a ligação ativa as células T, que libertam citocinas pró-inflamatórias e destroem as células do mieloma. Isto funciona independentemente da especificidade do recetor nativo das células T e não depende das moléculas do CMH de classe I.
• Biologia do alvo: o BCMA ativa várias vias de sobrevivência nos plasmócitos (NF-kappa B, STAT3, ERK1/2 e AKT/PI3K) e é frequentemente sobre-expresso nos plasmócitos malignos, o que o torna um alvo adequado para os anticorpos recrutadores de células T.
• Libertação de citocinas: o tratamento provoca um aumento transitório das citocinas em circulação (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α e interferão-γ), que está na base da síndrome de libertação de citocinas.

Farmacocinética

• Absorção: após a injeção subcutânea, a biodisponibilidade média prevista é de 56,2% e o tempo mediano até à concentração máxima varia entre 3 e 7 dias. A Cmax e a AUC após a primeira dose aumentaram proporcionalmente à dose num intervalo de cerca de 6 a 76 mg. Após 24 semanas de doses semanais de 76 mg, a acumulação mediana em relação à primeira dose foi de 6,6 vezes para a Cmax e de 11,2 vezes para a AUC durante o intervalo entre doses. Nos doentes que respondem, a concentração média prevista (média geométrica, elranatamab não ligado) é de cerca de 32,0 µg/ml na semana 24, 17,7 µg/ml no estado estacionário com o esquema a cada duas semanas e 8,8 µg/ml com o esquema a cada quatro semanas.
• Distribuição: o volume médio de distribuição previsto do elranatamab não ligado é de 4,78 l no compartimento central e de 2,83 l no compartimento periférico.
• Metabolismo: tal como outros anticorpos, prevê-se que o elranatamab seja degradado por vias catabólicas em péptidos pequenos.
• Eliminação: a depuração média prevista é de 0,324 l/dia e a semivida média geométrica é de 22 dias na semana 24 da administração semanal de 76 mg.
• Imunogenicidade: foram detetados anticorpos anti-fármaco em 9,5% dos participantes no estudo principal com a dose recomendada. Não houve indícios de efeito na farmacocinética, na eficácia ou na segurança, mas os dados continuam a ser limitados.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em função da idade, do compromisso renal ligeiro a moderado ou do compromisso hepático ligeiro. Os dados são limitados no compromisso renal grave.

• Mieloma múltiplo recidivante e refratário: monoterapia em adultos que receberam pelo menos três terapêuticas anteriores, incluindo um agente imunomodulador, um inibidor do proteassoma e um anticorpo anti-CD38, e que apresentaram progressão da doença na última terapêutica.

O Elrexfio tem uma autorização de introdução no mercado condicional na UE.

• Hipersensibilidade ao elranatamab ou a qualquer um dos excipientes (edetato dissódico, L-histidina, cloridrato de L-histidina mono-hidratado, polissorbato 80, sacarose).

As frequências abaixo provêm de 183 doentes tratados com o regime posológico recomendado no estudo MagnetisMM-3, incluindo 64 que tinham recebido anteriormente um conjugado anticorpo-fármaco dirigido ao BCMA ou uma terapêutica com células T CAR. A duração mediana do tratamento foi de 4,1 meses (intervalo de 0,03 a 35,9). A população mais alargada de todos os doentes tratados (265 doentes) não mostrou reações adversas adicionais. As reações mais frequentes foram a síndrome de libertação de citocinas (SLC), a anemia, a neutropenia, a fadiga, a infeção das vias respiratórias superiores, a diarreia, a reação no local de injeção e a pneumonia. As reações graves foram pneumonia (31,7%), sépsis (15,8%), SLC (12,6%), anemia (5,5%), infeção das vias respiratórias superiores (5,5%), infeção do trato urinário (3,8%), neutropenia febril (3,3%), diarreia (2,7%), dispneia (2,7%) e pirexia (2,2%).

Muito frequentes (≥1/10): síndrome de libertação de citocinas (57,9%), anemia (54,1%), neutropenia (45,9%), fadiga (44,8%), infeção das vias respiratórias superiores (43,2%), diarreia (42,1%), reação no local de injeção (38,3%), pneumonia (38,3%), trombocitopenia (36,6%), linfopenia (30,1%), pirexia (29,0%), erupção cutânea (27,9%), diminuição do apetite (27,3%), artralgia (26,8%), hipocaliemia (23,5%), náuseas (21,9%), pele seca (21,9%), dispneia (20,8%), cefaleia (19,7%), sépsis (18,6%), leucopenia (18,6%), neuropatia periférica (17,5%, um termo agrupado que inclui a síndrome de Guillain-Barré), aumento das transaminases (17,5%), hipogamaglobulinemia (16,9%) e infeção do trato urinário (13,7%).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção por citomegalovírus (9,3%), hipofosfatemia (6,6%), neutropenia febril (3,3%) e síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias, ou ICANS (3,3%).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): leucoencefalopatia multifocal progressiva (0,5%; um caso com desfecho fatal).

Os acontecimentos de grau 3 ou 4 foram frequentes na neutropenia (44,3%), anemia (42,6%), linfopenia (27,9%), trombocitopenia (26,2%), pneumonia (25,7%), sépsis (13,1%), leucopenia (13,1%) e hipocaliemia (9,3%). A SLC foi de grau 3 em 0,5% e a ICANS de grau 3 em 1,1%. O RCM agrupa termos relacionados: a pneumonia inclui, por exemplo, a pneumonia por COVID-19 e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii, e a sépsis inclui bacteriemia e choque séptico.

Síndrome de libertação de citocinas. A SLC ocorreu em 57,9% dos doentes (grau 1 em 43,7%, grau 2 em 13,7%, grau 3 em 0,5%). A maioria dos episódios seguiu-se à primeira dose de escalonamento (43,2% dos doentes) ou à segunda (19,1%); 7,1% tiveram SLC após a primeira dose completa de tratamento e 1,6% após uma dose posterior, e 13,1% tiveram SLC recorrente. O tempo mediano até ao início foi de 2 dias (intervalo de 1 a 9) após a dose mais recente e a duração mediana de 2 dias (intervalo de 1 a 19). Entre os doentes com SLC, ocorreu febre em 98,1%, hipotensão em 20,8% e hipoxia em 11,3%; 34,0% receberam tocilizumab (ou siltuximab) e 15,1% receberam corticosteroides.

ICANS. A ICANS ocorreu em 3,3% dos doentes (grau 1 em 0,5%, grau 2 em 1,6%, grau 3 em 1,1%), sobretudo após a primeira dose de escalonamento (2,7%), e recorreu em 1,1%. O tempo mediano até ao início foi de 3 dias (intervalo de 1 a 4) após a dose mais recente e a duração mediana de 2 dias (intervalo de 1 a 18). A ICANS pode ocorrer em conjunto com a SLC, depois de a SLC se ter resolvido ou sem SLC. Os sintomas mais frequentes foram um nível de consciência diminuído e pontuações de grau 1 ou 2 na avaliação ICE (encefalopatia associada a células efetoras imunitárias). Entre os doentes com ICANS, 66,7% receberam corticosteroides, 33,3% tocilizumab (ou siltuximab), 33,3% levetiracetam e 16,7% anacinra.

Não foram realizados estudos de interação com o elranatamab.

• Supressão das enzimas do CYP relacionada com as citocinas: a libertação de citocinas que acompanha o início do tratamento pode suprimir as enzimas do citocromo P450 (CYP). Prevê-se que o maior risco de interação ocorra durante o escalonamento da dose e até 14 dias depois, e durante a SLC e até 14 dias depois. Nesse período, a toxicidade ou os níveis sanguíneos são monitorizados nos doentes que tomam substratos sensíveis do CYP com índice terapêutico estreito, como ciclosporina, fenitoína, sirolímus e varfarina, e a sua dose é ajustada conforme necessário.
• Vacinas virais vivas: não recomendadas desde 4 semanas antes da primeira dose até pelo menos 4 semanas após o tratamento (ver Advertências e precauções especiais).

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O elranatamab é administrado por injeção subcutânea por um profissional de saúde, com pessoal médico adequadamente formado e equipamento médico apropriado para tratar reações graves, incluindo a SLC e a ICANS. Antes do início do tratamento, realiza-se um hemograma completo e excluem-se uma infeção ativa e, nas mulheres com potencial para engravidar, uma gravidez.

Esquema posológico recomendado

• Dose de escalonamento 1: 12 mg no dia 1 da semana 1.
• Dose de escalonamento 2: 32 mg no dia 4 da semana 1, pelo menos 2 dias após a dose de escalonamento 1.
• Administração semanal: 76 mg uma vez por semana da semana 2 à semana 24, com pelo menos 3 dias entre a dose de escalonamento 2 e a primeira dose de 76 mg.
• A cada 2 semanas: 76 mg a cada duas semanas da semana 25 à semana 48, nos doentes que receberam pelo menos 24 semanas de tratamento e alcançaram uma resposta.
• A cada 4 semanas: 76 mg a cada quatro semanas a partir da semana 49, nos doentes que receberam pelo menos 24 semanas com o esquema a cada duas semanas e mantiveram a resposta.
• Mantêm-se pelo menos 6 dias entre as doses. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Monitorização após as doses de escalonamento

O escalonamento da dose é utilizado para reduzir a incidência e a gravidade da SLC e da ICANS. Devido ao risco de SLC e ICANS, os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas durante 48 horas após cada uma das 2 doses de escalonamento e é-lhes indicado que permaneçam nas proximidades de uma unidade de saúde.

Pré-medicação

Cerca de 1 hora antes de cada uma das três primeiras doses (dose de escalonamento 1, dose de escalonamento 2 e primeira dose de 76 mg), para reduzir o risco de SLC:

• paracetamol 500 mg por via oral (ou equivalente);
• dexametasona 20 mg por via oral ou intravenosa (ou equivalente);
• difenidramina 25 mg por via oral (ou equivalente).

Devem ser considerados antimicrobianos e antivirais profiláticos de acordo com as orientações institucionais locais.

Modificações da dose por toxicidade

Não se recomendam reduções da dose; as doses são adiadas para controlar a toxicidade.

• SLC de grau 1 (temperatura de 38 °C ou superior): suspender o tratamento até a SLC se resolver e administrar tratamento de suporte.
• SLC de grau 2 (como o grau 1 com hipotensão que responde a fluidos e não requer vasopressores, e/ou oxigénio através de cânula nasal de baixo débito ou por blow-by): suspender até a SLC se resolver, administrar tratamento de suporte e monitorizar o doente diariamente durante 48 horas após a dose seguinte, permanecendo o doente perto de uma unidade de saúde.
• SLC de grau 3, primeira ocorrência (hipotensão que requer um vasopressor, e/ou oxigénio através de cânula nasal de alto débito, máscara facial, máscara sem reinalação ou máscara de Venturi): suspender até a SLC se resolver, administrar tratamento de suporte que pode incluir cuidados intensivos, administrar a pré-medicação antes da dose seguinte e monitorizar diariamente durante 48 horas depois dela.
• SLC de grau 3 recorrente e SLC de grau 4 (hipotensão que requer vários vasopressores, ou oxigénio com pressão positiva, como CPAP, BiPAP ou ventilação mecânica): descontinuar definitivamente e administrar tratamento de suporte, que pode incluir cuidados intensivos.
• ICANS de grau 1 (pontuação ICE de 7 a 9, ou desperta espontaneamente): suspender até a ICANS se resolver, monitorizar os sintomas neurológicos, considerar a opinião de um neurologista e considerar um anticonvulsivante não sedativo, como o levetiracetam, para profilaxia das convulsões.
• ICANS de grau 2 (pontuação ICE de 3 a 6, ou desperta com a voz): suspender até a ICANS se resolver, administrar dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas até ao grau 1 ou inferior e depois reduzir gradualmente, considerar a opinião de um especialista e a profilaxia das convulsões, e monitorizar diariamente durante 48 horas após a dose seguinte, permanecendo o doente perto de uma unidade de saúde.
• ICANS de grau 3, primeira ocorrência (pontuação ICE de 0 a 2, desperta apenas ao toque, convulsões ou pressão intracraniana aumentada com edema focal): como no grau 2, com tratamento de suporte que pode incluir cuidados intensivos.
• ICANS de grau 3 recorrente e ICANS de grau 4: descontinuar definitivamente, administrar dexametasona como acima e tratamento de suporte que pode incluir cuidados intensivos. Para o grau 4, pode considerar-se, em alternativa, metilprednisolona 1000 mg por dia por via intravenosa durante 3 dias.
• Neutrófilos abaixo de 0,5 × 10⁹/l: suspender até a contagem ser de 0,5 × 10⁹/l ou superior. Neutropenia febril: suspender até os neutrófilos serem de 1 × 10⁹/l ou superiores e a febre se ter resolvido.
• Hemoglobina abaixo de 8 g/dl: suspender até ser de 8 g/dl ou superior. Plaquetas abaixo de 25 000/µl, ou entre 25 000 e 50 000/µl com hemorragia: suspender até as plaquetas serem de 25 000/µl ou superiores e não haver indícios de hemorragia.
• Outras reações não hematológicas de grau 3 ou 4: suspender até à recuperação para o grau 1 ou inferior (ou o valor inicial) e descontinuar definitivamente se a recuperação não ocorrer.

Reinício após um atraso da dose

A terapêutica é retomada de acordo com o esquema posológico após o atraso. A pré-medicação é administrada antes da dose reiniciada, exceto quando se reiniciam os 76 mg após um atraso até 12 semanas após uma dose de 76 mg.

• Após a dose de escalonamento 1 (12 mg): um atraso até 14 dias significa reiniciar com a dose de escalonamento 2 (32 mg) e, se tolerada, aumentar para 76 mg 4 dias depois; um atraso mais longo significa reiniciar o esquema de escalonamento com 12 mg.
• Após a dose de escalonamento 2 (32 mg): um atraso até 14 dias significa reiniciar com 76 mg; um atraso de 15 a 28 dias significa reiniciar com 32 mg e, se tolerada, aumentar para 76 mg 1 semana depois; um atraso superior a 28 dias significa reiniciar o esquema de escalonamento com 12 mg.
• Após qualquer dose de 76 mg: um atraso até 12 semanas (84 dias) significa reiniciar com 76 mg; um atraso mais longo significa reiniciar o esquema de escalonamento com 12 mg.

Dose omitida

Se uma dose for omitida, é administrada o mais rapidamente possível e o esquema é ajustado para manter o intervalo entre doses conforme necessário.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (TFGe superior a 30 ml/min/1,73 m²); dados limitados no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total superior a 1 e até 1,5 × LSN com qualquer AST, ou bilirrubina total até ao LSN com AST superior ao LSN). A secção da posologia não apresenta recomendação de dose para o compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o mieloma múltiplo.

Modo de administração

Apenas para injeção subcutânea, por um profissional de saúde. A dose é injetada no tecido subcutâneo do abdómen (local preferencial) ou, em alternativa, da coxa, e não em pele vermelha, com hematomas, sensível, endurecida ou com cicatrizes. As instruções de manuseamento constam do RCM.

Escalonamento da dose e monitorização após as primeiras doses

• O tratamento começa com doses de escalonamento de 12 mg (dia 1) e 32 mg (dia 4) antes da dose de 76 mg, para reduzir a incidência e a gravidade da SLC e da ICANS.
• Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas durante 48 horas após cada uma das 2 doses de escalonamento e é-lhes indicado que permaneçam nas proximidades de uma unidade de saúde.
• O elranatamab é administrado apenas por um profissional de saúde, com pessoal médico formado e equipamento apropriado para tratar reações graves, incluindo a SLC e a ICANS.
• A pré-medicação (paracetamol, dexametasona, difenidramina) é administrada cerca de 1 hora antes das três primeiras doses.
• Ao primeiro sinal de SLC, o elranatamab é suspenso e o doente é avaliado de imediato para internamento. Após um acontecimento de SLC ou ICANS de grau 2 ou superior, a monitorização durante 48 horas e a permanência perto de uma unidade de saúde repetem-se após a dose seguinte.

Síndrome de libertação de citocinas

• Pode ocorrer SLC, incluindo reações potencialmente fatais ou fatais. Os sinais e sintomas incluem febre, hipoxia, arrepios, hipotensão, taquicardia, cefaleia e enzimas hepáticas elevadas.
• Os doentes são aconselhados a procurar assistência médica urgente se ocorrerem sinais ou sintomas de SLC.
• A abordagem segue as recomendações por grau acima e as orientações institucionais locais. O tratamento de suporte inclui, conforme apropriado, antipiréticos, fluidos intravenosos, vasopressores, inibidores da IL-6 ou do recetor da IL-6 e oxigénio suplementar. Deve considerar-se a realização de análises laboratoriais para coagulação intravascular disseminada, hemogramas e função pulmonar, cardíaca, renal e hepática.

Toxicidade neurológica, incluindo a ICANS

• Pode ocorrer toxicidade neurológica grave ou potencialmente fatal, incluindo a ICANS. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas como diminuição do nível de consciência, convulsões e fraqueza motora, e são aconselhados a procurar assistência médica urgente se ocorrerem.
• Ao primeiro sinal de toxicidade neurológica, o elranatamab é suspenso e deve considerar-se uma avaliação neurológica.
• Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante o esquema de escalonamento da dose e durante 48 horas após a conclusão de cada uma das 2 doses de escalonamento, nem após qualquer novo aparecimento de sintomas neurológicos.

Infeções

• Foram notificadas infeções graves, potencialmente fatais e fatais. Ocorreram infeções virais novas ou reativadas, incluindo infeção ou reativação por citomegalovírus e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), que pode ser fatal.
• O tratamento não é iniciado em doentes com infeção ativa. Os doentes são monitorizados quanto a sinais de infeção antes e durante o tratamento, e o elranatamab é suspenso consoante a gravidade, tal como nas outras reações não hematológicas.
• São administrados antimicrobianos profiláticos (por exemplo, contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e antivirais (por exemplo, contra a reativação do herpes zóster) de acordo com as orientações institucionais locais.

Neutropenia

Foram notificadas neutropenia e neutropenia febril. Os hemogramas são verificados no início e periodicamente, o tratamento é suspenso como acima indicado, os doentes com neutropenia são monitorizados quanto a sinais de infeção e o tratamento de suporte segue as orientações locais.

Hipogamaglobulinemia

Foi notificada hipogamaglobulinemia. Os níveis de imunoglobulinas são monitorizados durante o tratamento. Deve considerar-se imunoglobulina subcutânea ou intravenosa se a IgG descer abaixo de 400 mg/dl, juntamente com precauções contra infeções e profilaxia antimicrobiana de acordo com as orientações locais.

Vacinas vivas

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após o tratamento não foi estudada. As vacinas de vírus vivos não são recomendadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose, durante o tratamento e durante pelo menos 4 semanas após o tratamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: o estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar é verificado antes do tratamento. Devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em seres humanos nem em animais sobre o risco. A IgG humana atravessa a placenta após o primeiro trimestre e o elranatamab pode causar danos fetais, pelo que não é recomendado durante a gravidez. Por estar associado a hipogamaglobulinemia, devem ser tidos em conta os níveis de imunoglobulinas nos recém-nascidos de mães tratadas.
• Amamentação: desconhece-se se o elranatamab passa para o leite ou afeta o lactente ou a produção de leite. A IgG humana é excretada no leite materno e não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que a amamentação não é recomendada durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados sobre a fertilidade humana e os efeitos na fertilidade masculina e feminina não foram avaliados em animais.

Sódio

Cada dose contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registados.

Efeitos sobre a condução

O elranatamab tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido ao potencial de ICANS, os doentes estão em risco de nível de consciência diminuído. Não devem conduzir nem utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante cada uma das 2 doses de escalonamento e durante 48 horas após a sua conclusão, nem após o aparecimento de nova toxicidade neurológica até que todos os sintomas neurológicos se tenham resolvido.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Mantê-los na embalagem de origem para os proteger da luz. O elranatamab é um produto da cadeia de frio, pelo que a temperatura deve ser mantida dentro deste intervalo durante o transporte e o armazenamento. Os frascos para injetáveis contêm 44 mg em 1,1 ml ou 76 mg em 1,9 ml, um frasco para injetáveis por embalagem. Para a conservação após a abertura do frasco para injetáveis, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Após a abertura: foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização, incluindo em seringas preparadas, durante 7 dias a 2–8 °C e durante 24 horas a uma temperatura até 30 °C.
• Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a preparação tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx) e a receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O elranatamab é injetado debaixo da pele por um profissional de saúde que dispõe de pessoal formado e de equipamento para tratar reações graves, incluindo a SLC e a ICANS. Os doentes são monitorizados durante 48 horas após cada uma das 2 doses de escalonamento e permanecem nas proximidades de uma unidade de saúde. Por isso, é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.