Elranatamab

Elranatamab è un anticorpo engager bispecifico dei linfociti T di tipo IgG2 kappa, derivato da due anticorpi monoclonali e prodotto in due linee cellulari ricombinanti di ovaio di criceto cinese. Un braccio riconosce l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), una proteina presente sulle plasmacellule e altamente espressa sulle cellule del mieloma multiplo; l’altro riconosce CD3 sui linfociti T.

Meccanismo d’azione

• Due bersagli: elranatamab si lega con un braccio a CD3-epsilon sui linfociti T e con l’altro a BCMA sulle plasmacellule, sui plasmablasti e sulle cellule del mieloma multiplo, avvicinando il linfocita T e la cellula tumorale.
• Uccisione da parte dei linfociti T: il legame attiva i linfociti T, che rilasciano citochine pro-infiammatorie e distruggono le cellule del mieloma. Ciò avviene indipendentemente dalla specificità del recettore nativo dei linfociti T e non dipende dalle molecole MHC di classe I.
• Biologia del bersaglio: BCMA attiva diverse vie di sopravvivenza nelle plasmacellule (NF-kappa B, STAT3, ERK1/2 e AKT/PI3K) ed è spesso sovraespresso sulle plasmacellule maligne, il che lo rende un bersaglio adatto per gli anticorpi engager dei linfociti T.
• Rilascio di citochine: il trattamento causa un aumento transitorio delle citochine circolanti (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α e interferone-γ), che è alla base della sindrome da rilascio di citochine.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo iniezione sottocutanea la biodisponibilità media prevista è del 56,2% e il tempo mediano al picco di concentrazione varia da 3 a 7 giorni. La Cmax e l’AUC dopo la prima dose sono aumentate in proporzione alla dose in un intervallo da circa 6 a 76 mg. Dopo 24 settimane di dosi settimanali da 76 mg, l’accumulo mediano rispetto alla prima dose è stato di 6,6 volte per la Cmax e di 11,2 volte per l’AUC nell’intervallo di somministrazione. Nei pazienti che rispondono, la concentrazione media prevista (media geometrica, elranatamab non legato) è di circa 32,0 µg/ml alla settimana 24, 17,7 µg/ml allo stato stazionario con lo schema ogni due settimane e 8,8 µg/ml con lo schema ogni quattro settimane.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio previsto di elranatamab non legato è di 4,78 l nel compartimento centrale e di 2,83 l nel compartimento periferico.
• Metabolismo: come altri anticorpi, si prevede che elranatamab venga degradato dalle vie cataboliche in piccoli peptidi.
• Eliminazione: la clearance media prevista è di 0,324 l/giorno e l’emivita media geometrica è di 22 giorni alla settimana 24 della somministrazione settimanale di 76 mg.
• Immunogenicità: sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco nel 9,5% dei partecipanti allo studio registrativo alla dose raccomandata. Non vi erano evidenze di un effetto su farmacocinetica, efficacia o sicurezza, ma i dati sono ancora limitati.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età, in caso di compromissione renale da lieve a moderata o di compromissione epatica lieve. I dati sono limitati nella compromissione renale grave.

• Mieloma multiplo recidivante e refrattario: monoterapia negli adulti che hanno ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

Elrexfio ha un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata nell’UE.

• Ipersensibilità a elranatamab o a uno qualsiasi degli eccipienti (edetato disodico, L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, polisorbato 80, saccarosio).

Le frequenze riportate di seguito provengono da 183 pazienti trattati con il regime posologico raccomandato nello studio MagnetisMM-3, tra cui 64 che avevano precedentemente ricevuto un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro BCMA o una terapia con cellule CAR-T. La durata mediana del trattamento è stata di 4,1 mesi (intervallo da 0,03 a 35,9). La popolazione complessiva più ampia dei pazienti trattati (265 pazienti) non ha mostrato reazioni avverse aggiuntive. Le reazioni più frequenti sono state sindrome da rilascio di citochine (CRS), anemia, neutropenia, affaticamento, infezione delle vie respiratorie superiori, diarrea, reazione in sede di iniezione e polmonite. Le reazioni gravi sono state polmonite (31,7%), sepsi (15,8%), CRS (12,6%), anemia (5,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (5,5%), infezione delle vie urinarie (3,8%), neutropenia febbrile (3,3%), diarrea (2,7%), dispnea (2,7%) e piressia (2,2%).

Molto comuni (≥1/10): sindrome da rilascio di citochine (57,9%), anemia (54,1%), neutropenia (45,9%), affaticamento (44,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (43,2%), diarrea (42,1%), reazione in sede di iniezione (38,3%), polmonite (38,3%), trombocitopenia (36,6%), linfopenia (30,1%), piressia (29,0%), eruzione cutanea (27,9%), appetito ridotto (27,3%), artralgia (26,8%), ipokaliemia (23,5%), nausea (21,9%), cute secca (21,9%), dispnea (20,8%), cefalea (19,7%), sepsi (18,6%), leucopenia (18,6%), neuropatia periferica (17,5%, un termine raggruppato che include la sindrome di Guillain-Barré), transaminasi aumentate (17,5%), ipogammaglobulinemia (16,9%) e infezione delle vie urinarie (13,7%).

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione da citomegalovirus (9,3%), ipofosfatemia (6,6%), neutropenia febbrile (3,3%) e sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie, o ICANS (3,3%).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): leucoencefalopatia multifocale progressiva (0,5%; un caso con esito fatale).

Gli eventi di grado 3 o 4 sono stati frequenti per neutropenia (44,3%), anemia (42,6%), linfopenia (27,9%), trombocitopenia (26,2%), polmonite (25,7%), sepsi (13,1%), leucopenia (13,1%) e ipokaliemia (9,3%). La CRS è stata di grado 3 nello 0,5% e la ICANS di grado 3 nell’1,1%. L’RCP raggruppa termini correlati: la polmonite include, ad esempio, la polmonite da COVID-19 e la polmonite da Pneumocystis jirovecii, e la sepsi include batteriemia e shock settico.

Sindrome da rilascio di citochine. La CRS si è verificata nel 57,9% dei pazienti (grado 1 nel 43,7%, grado 2 nel 13,7%, grado 3 nello 0,5%). La maggior parte degli episodi ha fatto seguito alla prima dose di incremento graduale (43,2% dei pazienti) o alla seconda (19,1%); il 7,1% ha avuto CRS dopo la prima dose piena di trattamento e l’1,6% dopo una dose successiva, e il 13,1% ha avuto CRS ricorrente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2 giorni (intervallo da 1 a 9) dopo la dose più recente e la durata mediana di 2 giorni (intervallo da 1 a 19). Tra i pazienti con CRS, la febbre si è verificata nel 98,1%, l’ipotensione nel 20,8% e l’ipossia nell’11,3%; il 34,0% ha ricevuto tocilizumab (o siltuximab) e il 15,1% ha ricevuto corticosteroidi.

ICANS. La ICANS si è verificata nel 3,3% dei pazienti (grado 1 nello 0,5%, grado 2 nell’1,6%, grado 3 nell’1,1%), per lo più dopo la prima dose di incremento graduale (2,7%), ed è recidivata nell’1,1%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 3 giorni (intervallo da 1 a 4) dopo la dose più recente e la durata mediana di 2 giorni (intervallo da 1 a 18). La ICANS può verificarsi insieme alla CRS, dopo la risoluzione della CRS o senza CRS. I sintomi più frequenti sono stati un livello di coscienza ridotto e punteggi di grado 1 o 2 nella valutazione ICE (encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie). Tra i pazienti con ICANS, il 66,7% ha ricevuto corticosteroidi, il 33,3% tocilizumab (o siltuximab), il 33,3% levetiracetam e il 16,7% anakinra.

Non sono stati condotti studi di interazione con elranatamab.

• Soppressione degli enzimi CYP correlata alle citochine: il rilascio di citochine che accompagna l’inizio del trattamento può sopprimere gli enzimi del citocromo P450 (CYP). Il rischio più elevato di interazione è previsto durante, e fino a 14 giorni dopo, l’incremento graduale della dose e durante, e fino a 14 giorni dopo, la CRS. In tale periodo, nei pazienti che assumono substrati sensibili del CYP con indice terapeutico ristretto, come ciclosporina, fenitoina, sirolimus e warfarin, si monitorano la tossicità o i livelli ematici e la loro dose viene aggiustata secondo necessità.
• Vaccini virali vivi: non raccomandati da 4 settimane prima della prima dose fino ad almeno 4 settimane dopo il trattamento (vedere Avvertenze speciali).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Elranatamab viene somministrato mediante iniezione sottocutanea da un operatore sanitario, con personale medico adeguatamente formato e attrezzature mediche appropriate per gestire reazioni gravi, tra cui CRS e ICANS. Prima dell’inizio del trattamento si esegue un emocromo completo e si escludono un’infezione attiva e, nelle donne in età fertile, una gravidanza.

Schema posologico raccomandato

• Dose di incremento graduale 1: 12 mg al giorno 1 della settimana 1.
• Dose di incremento graduale 2: 32 mg al giorno 4 della settimana 1, almeno 2 giorni dopo la dose di incremento graduale 1.
• Somministrazione settimanale: 76 mg una volta alla settimana dalla settimana 2 alla settimana 24, con almeno 3 giorni tra la dose di incremento graduale 2 e la prima dose da 76 mg.
• Ogni 2 settimane: 76 mg ogni due settimane dalla settimana 25 alla settimana 48, per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24 settimane di trattamento e hanno ottenuto una risposta.
• Ogni 4 settimane: 76 mg ogni quattro settimane dalla settimana 49 in poi, per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24 settimane con lo schema ogni due settimane e hanno mantenuto la risposta.
• Tra le dosi si mantengono almeno 6 giorni. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Monitoraggio dopo le dosi di incremento graduale

L’incremento graduale della dose viene utilizzato per ridurre l’incidenza e la gravità della CRS e della ICANS. A causa del rischio di CRS e ICANS, i pazienti vengono monitorati per segni e sintomi per 48 ore dopo ciascuna delle 2 dosi di incremento graduale e viene detto loro di rimanere nelle vicinanze di una struttura sanitaria.

Premedicazione

Circa 1 ora prima di ciascuna delle prime tre dosi (dose di incremento graduale 1, dose di incremento graduale 2 e prima dose da 76 mg), per ridurre il rischio di CRS:

• paracetamolo 500 mg per via orale (o equivalente);
• desametasone 20 mg per via orale o endovenosa (o equivalente);
• difenidramina 25 mg per via orale (o equivalente).

Si devono considerare antimicrobici e antivirali profilattici secondo le linee guida istituzionali locali.

Modifiche della dose per tossicità

Non sono raccomandate riduzioni della dose; le dosi vengono ritardate per gestire la tossicità.

• CRS di grado 1 (temperatura di 38 °C o superiore): sospendere il trattamento fino alla risoluzione della CRS e somministrare terapia di supporto.
• CRS di grado 2 (come il grado 1 con ipotensione che risponde ai liquidi e non richiede vasopressori, e/o ossigeno tramite cannula nasale a basso flusso o blow-by): sospendere fino alla risoluzione della CRS, somministrare terapia di supporto e monitorare il paziente ogni giorno per 48 ore dopo la dose successiva, con il paziente che rimane vicino a una struttura sanitaria.
• CRS di grado 3, prima comparsa (ipotensione che richiede un vasopressore, e/o ossigeno tramite cannula nasale ad alto flusso, maschera facciale, maschera senza reinalazione o maschera Venturi): sospendere fino alla risoluzione della CRS, somministrare terapia di supporto che può includere la terapia intensiva, somministrare la premedicazione prima della dose successiva e monitorare ogni giorno per 48 ore dopo di essa.
• CRS di grado 3 ricorrente e CRS di grado 4 (ipotensione che richiede più vasopressori, oppure ossigeno a pressione positiva come CPAP, BiPAP o ventilazione meccanica): interrompere definitivamente e somministrare terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva.
• ICANS di grado 1 (punteggio ICE da 7 a 9, o si sveglia spontaneamente): sospendere fino alla risoluzione della ICANS, monitorare i sintomi neurologici, considerare il parere di un neurologo e considerare un anticonvulsivante non sedativo come levetiracetam per la profilassi delle convulsioni.
• ICANS di grado 2 (punteggio ICE da 3 a 6, o si sveglia alla voce): sospendere fino alla risoluzione della ICANS, somministrare desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore fino al grado 1 o inferiore e poi ridurre gradualmente, considerare il parere di uno specialista e la profilassi delle convulsioni, e monitorare ogni giorno per 48 ore dopo la dose successiva, con il paziente che rimane vicino a una struttura sanitaria.
• ICANS di grado 3, prima comparsa (punteggio ICE da 0 a 2, si sveglia solo al tocco, convulsioni o aumento della pressione intracranica con edema focale): come per il grado 2, con terapia di supporto che può includere la terapia intensiva.
• ICANS di grado 3 ricorrente e ICANS di grado 4: interrompere definitivamente, somministrare desametasone come sopra e terapia di supporto che può includere la terapia intensiva. Per il grado 4 si può invece considerare metilprednisolone 1.000 mg al giorno per via endovenosa per 3 giorni.
• Neutrofili inferiori a 0,5 × 10⁹/l: sospendere fino a quando la conta è di 0,5 × 10⁹/l o superiore. Neutropenia febbrile: sospendere fino a quando i neutrofili sono pari o superiori a 1 × 10⁹/l e la febbre si è risolta.
• Emoglobina inferiore a 8 g/dl: sospendere fino a quando è pari o superiore a 8 g/dl. Piastrine inferiori a 25.000/µl, oppure comprese tra 25.000 e 50.000/µl con sanguinamento: sospendere fino a quando le piastrine sono pari o superiori a 25.000/µl e non vi sono evidenze di sanguinamento.
• Altre reazioni non ematologiche di grado 3 o 4: sospendere fino al recupero al grado 1 o inferiore (o al basale) e interrompere definitivamente se il recupero non si verifica.

Ripresa dopo un ritardo della dose

La terapia viene ripresa secondo lo schema posologico dopo il ritardo. La premedicazione viene somministrata prima della dose ripresa, tranne quando 76 mg vengono ripresi dopo un ritardo fino a 12 settimane successivo a una dose da 76 mg.

• Dopo la dose di incremento graduale 1 (12 mg): un ritardo fino a 14 giorni significa riprendere con la dose di incremento graduale 2 (32 mg) e, se tollerata, aumentare a 76 mg 4 giorni dopo; un ritardo più lungo significa riprendere lo schema di incremento graduale da 12 mg.
• Dopo la dose di incremento graduale 2 (32 mg): un ritardo fino a 14 giorni significa riprendere con 76 mg; un ritardo da 15 a 28 giorni significa riprendere con 32 mg e, se tollerata, aumentare a 76 mg 1 settimana dopo; un ritardo di oltre 28 giorni significa riprendere lo schema di incremento graduale da 12 mg.
• Dopo qualsiasi dose da 76 mg: un ritardo fino a 12 settimane (84 giorni) significa riprendere con 76 mg; un ritardo più lungo significa riprendere lo schema di incremento graduale da 12 mg.

Dose dimenticata

Se una dose viene dimenticata, viene somministrata il prima possibile e lo schema viene aggiustato per mantenere l’intervallo tra le dosi secondo necessità.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (eGFR superiore a 30 ml/min/1,73 m²); dati limitati nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale superiore a 1 e fino a 1,5 × ULN con qualsiasi AST, oppure bilirubina totale fino a ULN con AST superiore a ULN). La sezione sulla posologia non fornisce alcuna raccomandazione sulla dose per la compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il mieloma multiplo.

Modo di somministrazione

Solo per iniezione sottocutanea, da parte di un operatore sanitario. La dose viene iniettata nel tessuto sottocutaneo dell’addome (sede preferita) o, in alternativa, della coscia, e non in una cute arrossata, con ecchimosi, dolente, indurita o con cicatrici. Le istruzioni per la manipolazione sono riportate nell’RCP.

Incremento graduale della dose e monitoraggio dopo le prime dosi

• Il trattamento inizia con dosi di incremento graduale di 12 mg (giorno 1) e 32 mg (giorno 4) prima della dose da 76 mg, per ridurre l’incidenza e la gravità della CRS e della ICANS.
• I pazienti vengono monitorati per segni e sintomi per 48 ore dopo ciascuna delle 2 dosi di incremento graduale e viene detto loro di rimanere nelle vicinanze di una struttura sanitaria.
• Elranatamab viene somministrato solo da un operatore sanitario, con personale medico formato e attrezzature appropriate per gestire reazioni gravi, tra cui CRS e ICANS.
• La premedicazione (paracetamolo, desametasone, difenidramina) viene somministrata circa 1 ora prima delle prime tre dosi.
• Al primo segno di CRS, elranatamab viene sospeso e il paziente viene valutato immediatamente per il ricovero. Dopo un evento di CRS o ICANS di grado 2 o superiore, il monitoraggio per 48 ore e la permanenza vicino a una struttura sanitaria vengono ripetuti dopo la dose successiva.

Sindrome da rilascio di citochine

• Può verificarsi CRS, comprese reazioni pericolose per la vita o fatali. Segni e sintomi comprendono febbre, ipossia, brividi, ipotensione, tachicardia, cefalea ed enzimi epatici elevati.
• I pazienti vengono istruiti a rivolgersi urgentemente a un medico se compaiono segni o sintomi di CRS.
• La gestione segue le raccomandazioni per grado riportate sopra e le linee guida istituzionali locali. La terapia di supporto comprende, a seconda dei casi, antipiretici, liquidi per via endovenosa, vasopressori, inibitori dell’IL-6 o del recettore dell’IL-6 e ossigeno supplementare. Si devono considerare esami di laboratorio per la coagulazione intravascolare disseminata, emocromi e la funzione polmonare, cardiaca, renale ed epatica.

Tossicità neurologica inclusa la ICANS

• Può verificarsi tossicità neurologica grave o pericolosa per la vita, inclusa la ICANS. I pazienti vengono monitorati per segni e sintomi come livello di coscienza ridotto, convulsioni e debolezza motoria, e vengono istruiti a rivolgersi urgentemente a un medico se compaiono.
• Al primo segno di tossicità neurologica, elranatamab viene sospeso e si deve considerare una valutazione neurologica.
• I pazienti non devono guidare né utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante lo schema di incremento graduale della dose e per 48 ore dopo il completamento di ciascuna delle 2 dosi di incremento graduale, né dopo qualsiasi nuova insorgenza di sintomi neurologici.

Infezioni

• Sono state segnalate infezioni gravi, pericolose per la vita e fatali. Si sono verificate infezioni virali nuove o riattivate, tra cui infezione o riattivazione da citomegalovirus e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), che può essere fatale.
• Il trattamento non viene iniziato nei pazienti con infezione attiva. I pazienti vengono monitorati per segni di infezione prima e durante il trattamento e elranatamab viene sospeso in base alla gravità, come per le altre reazioni non ematologiche.
• Antimicrobici profilattici (ad esempio contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii) e antivirali (ad esempio contro la riattivazione dell’herpes zoster) vengono somministrati secondo le linee guida istituzionali locali.

Neutropenia

Sono state segnalate neutropenia e neutropenia febbrile. Gli emocromi vengono controllati al basale e periodicamente, il trattamento viene sospeso come indicato sopra, i pazienti con neutropenia vengono monitorati per segni di infezione e la terapia di supporto segue le linee guida locali.

Ipogammaglobulinemia

È stata segnalata ipogammaglobulinemia. I livelli di immunoglobuline vengono monitorati durante il trattamento. Si deve considerare l’uso di immunoglobuline per via sottocutanea o endovenosa se le IgG scendono sotto 400 mg/dl, insieme a precauzioni contro le infezioni e profilassi antimicrobica secondo le linee guida locali.

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento non è stata studiata. I vaccini a virus vivi non sono raccomandati nelle 4 settimane precedenti la prima dose, durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: lo stato di gravidanza delle donne in età fertile viene verificato prima del trattamento. Devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati sul rischio nell’uomo o nell’animale. Le IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre ed elranatamab può causare danni al feto, quindi non è raccomandato in gravidanza. Poiché è associato a ipogammaglobulinemia, si devono considerare i livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate.
• Allattamento: non è noto se elranatamab passi nel latte o influisca sul lattante o sulla produzione di latte. Le IgG umane sono escrete nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante, quindi l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati sulla fertilità umana e gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli animali.

Sodio

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere registrati chiaramente.

Effetti sulla guida

Elranatamab ha un’influenza importante sulla capacità di guidare e di usare macchinari. A causa della possibilità di ICANS, i pazienti sono a rischio di un livello di coscienza ridotto. Non devono guidare né utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante ciascuna delle 2 dosi di incremento graduale e per 48 ore dopo il loro completamento, né dopo l’insorgenza di nuova tossicità neurologica finché tutti i sintomi neurologici non si sono risolti.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservarli nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Elranatamab è un prodotto a catena del freddo, quindi la temperatura deve essere mantenuta entro questo intervallo durante il trasporto e la conservazione. I flaconcini contengono 44 mg in 1,1 ml o 76 mg in 1,9 ml, un flaconcino per confezione. Per la conservazione dopo l’apertura del flaconcino, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Dopo l’apertura: la stabilità chimica e fisica in uso, anche nelle siringhe preparate, è stata dimostrata per 7 giorni a 2–8 °C e per 24 ore a una temperatura fino a 30 °C.
• Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero 24 ore a 2–8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo con prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del mieloma multiplo. Elranatamab viene iniettato sotto la pelle da un operatore sanitario che dispone di personale formato e di attrezzature per gestire reazioni gravi, tra cui CRS e ICANS. I pazienti vengono monitorati per 48 ore dopo ciascuna delle 2 dosi di incremento graduale e rimangono nelle vicinanze di una struttura sanitaria. Viene pertanto fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.