Элранатамаб

Элранатамаб — биспецифическое антитело, активирующее Т-клетки, типа IgG2 каппа, полученное из двух моноклональных антител и вырабатываемое в двух рекомбинантных клеточных линиях яичника китайского хомячка. Одно плечо распознаёт антиген созревания В-клеток (BCMA) — белок, обнаруживаемый на плазматических клетках и в высокой степени экспрессируемый на клетках множественной миеломы; другое распознаёт CD3 на Т-клетках.

Механизм действия

• Две мишени: элранатамаб одним плечом связывается с CD3-эпсилон на Т-клетках, а другим — с BCMA на плазматических клетках, плазмобластах и клетках множественной миеломы, сближая Т-клетку и опухолевую клетку.
• Уничтожение Т-клетками: связывание активирует Т-клетки, которые высвобождают провоспалительные цитокины и уничтожают клетки миеломы. Этот механизм не зависит от специфичности нативного Т-клеточного рецептора и не опирается на молекулы MHC класса I.
• Биология мишени: BCMA активирует несколько путей выживания в плазматических клетках (NF-kappa B, STAT3, ERK1/2 и AKT/PI3K) и часто гиперэкспрессируется на злокачественных плазматических клетках, что делает его подходящей мишенью для антител, активирующих Т-клетки.
• Высвобождение цитокинов: лечение вызывает преходящее повышение уровня циркулирующих цитокинов (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α и интерферона-γ), которое лежит в основе синдрома высвобождения цитокинов.

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожного введения прогнозируемая средняя биодоступность составляет 56,2 %, а медиана времени до достижения максимальной концентрации — от 3 до 7 дней. Cmax и AUC после первой дозы возрастали пропорционально дозе в диапазоне примерно от 6 до 76 мг. После 24 недель еженедельного введения по 76 мг медиана кумуляции относительно первой дозы составила 6,6 раза для Cmax и 11,2 раза для AUC за интервал дозирования. У пациентов с ответом на лечение прогнозируемая средняя концентрация (среднее геометрическое, несвязанный элранатамаб) составляет около 32,0 мкг/мл на 24-й неделе, 17,7 мкг/мл в равновесном состоянии при схеме каждые две недели и 8,8 мкг/мл при схеме каждые четыре недели.
• Распределение: прогнозируемый средний объём распределения несвязанного элранатамаба составляет 4,78 л в центральной камере и 2,83 л в периферической камере.
• Метаболизм: как и другие антитела, элранатамаб, как ожидается, расщепляется катаболическими путями до небольших пептидов.
• Выведение: прогнозируемый средний клиренс составляет 0,324 л/сут, а среднее геометрическое периода полувыведения — 22 дня на 24-й неделе еженедельного введения по 76 мг.
• Иммуногенность: антитела к препарату были выявлены у 9,5 % участников основного исследования при рекомендуемой дозе. Данных о влиянии на фармакокинетику, эффективность или безопасность не получено, однако данные пока ограничены.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется в зависимости от возраста, при лёгком или умеренном нарушении функции почек и при лёгком нарушении функции печени. При тяжёлом нарушении функции почек данные ограничены.

• Рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома: монотерапия у взрослых, получивших не менее трёх предшествующих линий терапии, включая иммуномодулятор, ингибитор протеасом и антитело к CD38, и у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Elrexfio имеет условное регистрационное удостоверение в ЕС.

• Гиперчувствительность к элранатамабу или к любому из вспомогательных веществ (эдетат динатрия, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80, сахароза).

Приведённые ниже частоты получены у 183 пациентов, получавших лечение по рекомендуемой схеме дозирования в исследовании MagnetisMM-3, включая 64 пациента, ранее получавших конъюгат антитела с лекарственным средством, направленный на BCMA, или CAR-T-клеточную терапию. Медиана длительности лечения составила 4,1 месяца (диапазон от 0,03 до 35,9). В более широкой популяции всех пролеченных пациентов (265 пациентов) дополнительных нежелательных реакций не выявлено. Наиболее частыми реакциями были синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), анемия, нейтропения, утомляемость, инфекция верхних дыхательных путей, диарея, реакция в месте инъекции и пневмония. Серьёзными реакциями были пневмония (31,7 %), сепсис (15,8 %), СВЦ (12,6 %), анемия (5,5 %), инфекция верхних дыхательных путей (5,5 %), инфекция мочевыводящих путей (3,8 %), фебрильная нейтропения (3,3 %), диарея (2,7 %), одышка (2,7 %) и лихорадка (2,2 %).

Очень частые (≥1/10): синдром высвобождения цитокинов (57,9 %), анемия (54,1 %), нейтропения (45,9 %), утомляемость (44,8 %), инфекция верхних дыхательных путей (43,2 %), диарея (42,1 %), реакция в месте инъекции (38,3 %), пневмония (38,3 %), тромбоцитопения (36,6 %), лимфопения (30,1 %), лихорадка (29,0 %), сыпь (27,9 %), снижение аппетита (27,3 %), артралгия (26,8 %), гипокалиемия (23,5 %), тошнота (21,9 %), сухость кожи (21,9 %), одышка (20,8 %), головная боль (19,7 %), сепсис (18,6 %), лейкопения (18,6 %), периферическая нейропатия (17,5 %, сгруппированный термин, включающий синдром Гийена — Барре), повышение активности трансаминаз (17,5 %), гипогаммаглобулинемия (16,9 %) и инфекция мочевыводящих путей (13,7 %).

Частые (≥1/100 до <1/10): цитомегаловирусная инфекция (9,3 %), гипофосфатемия (6,6 %), фебрильная нейтропения (3,3 %) и синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, или ICANS (3,3 %).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (0,5 %; один случай со смертельным исходом).

События 3-й или 4-й степени были частыми для нейтропении (44,3 %), анемии (42,6 %), лимфопении (27,9 %), тромбоцитопении (26,2 %), пневмонии (25,7 %), сепсиса (13,1 %), лейкопении (13,1 %) и гипокалиемии (9,3 %). СВЦ был 3-й степени у 0,5 %, а ICANS 3-й степени — у 1,1 %. В SmPC сгруппированы родственные термины: к пневмонии относятся, например, пневмония, вызванная COVID-19, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, а к сепсису — бактериемия и септический шок.

Синдром высвобождения цитокинов. СВЦ развился у 57,9 % пациентов (1-й степени — у 43,7 %, 2-й степени — у 13,7 %, 3-й степени — у 0,5 %). Большинство эпизодов возникло после первой ступенчатой дозы (43,2 % пациентов) или второй (19,1 %); у 7,1 % СВЦ развился после первой полной лечебной дозы и у 1,6 % — после более поздней дозы, а у 13,1 % отмечался повторный СВЦ. Медиана времени до начала составила 2 дня (диапазон от 1 до 9) после последней дозы, а медиана длительности — 2 дня (диапазон от 1 до 19). Среди пациентов с СВЦ лихорадка отмечалась у 98,1 %, артериальная гипотензия — у 20,8 % и гипоксия — у 11,3 %; 34,0 % получали тоцилизумаб (или силтуксимаб), а 15,1 % — кортикостероиды.

ICANS. ICANS развился у 3,3 % пациентов (1-й степени — у 0,5 %, 2-й степени — у 1,6 %, 3-й степени — у 1,1 %), преимущественно после первой ступенчатой дозы (2,7 %), и повторялся у 1,1 %. Медиана времени до начала составила 3 дня (диапазон от 1 до 4) после последней дозы, а медиана длительности — 2 дня (диапазон от 1 до 18). ICANS может развиваться одновременно с СВЦ, после разрешения СВЦ или без СВЦ. Наиболее частыми симптомами были угнетение сознания и оценки 1-й или 2-й степени по шкале ICE (энцефалопатия, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками). Среди пациентов с ICANS кортикостероиды получали 66,7 %, тоцилизумаб (или силтуксимаб) — 33,3 %, леветирацетам — 33,3 % и анакинру — 16,7 %.

Исследования взаимодействия с элранатамабом не проводились.

• Подавление ферментов CYP, связанное с цитокинами: высвобождение цитокинов, сопровождающее начало лечения, может подавлять ферменты цитохрома P450 (CYP). Наибольший риск взаимодействия ожидается во время ступенчатого повышения дозы и в течение 14 дней после него, а также во время СВЦ и в течение 14 дней после него. В этот период у пациентов, принимающих чувствительные субстраты CYP с узким терапевтическим индексом, например циклоспорин, фенитоин, сиролимус и варфарин, контролируют токсичность или концентрацию в крови, а их дозу при необходимости корректируют.
• Живые вирусные вакцины: не рекомендуются с 4 недель до первой дозы и как минимум до 4 недель после лечения (см. раздел Особые указания).

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Элранатамаб вводит подкожной инъекцией медицинский работник при наличии надлежащим образом обученного медицинского персонала и соответствующего медицинского оборудования для лечения тяжёлых реакций, включая СВЦ и ICANS. Перед началом лечения выполняют общий анализ крови, исключают активную инфекцию и у женщин с детородным потенциалом — беременность.

Рекомендуемая схема дозирования

• Ступенчатая доза 1: 12 мг в день 1 недели 1.
• Ступенчатая доза 2: 32 мг в день 4 недели 1, не менее чем через 2 дня после ступенчатой дозы 1.
• Еженедельное введение: 76 мг один раз в неделю с недели 2 по неделю 24, с интервалом не менее 3 дней между ступенчатой дозой 2 и первой дозой 76 мг.
• Каждые 2 недели: 76 мг каждые две недели с недели 25 по неделю 48 у пациентов, получавших лечение не менее 24 недель и достигших ответа.
• Каждые 4 недели: 76 мг каждые четыре недели с недели 49 и далее у пациентов, получавших лечение не менее 24 недель по схеме каждые две недели и сохранивших ответ.
• Между дозами соблюдают интервал не менее 6 дней. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Наблюдение после ступенчатых доз

Ступенчатое повышение дозы применяют для снижения частоты и тяжести СВЦ и ICANS. Из-за риска СВЦ и ICANS за пациентами наблюдают на предмет признаков и симптомов в течение 48 часов после каждой из 2 ступенчатых доз и предупреждают их, что нужно оставаться вблизи медицинского учреждения.

Премедикация

Примерно за 1 час до каждой из первых трёх доз (ступенчатая доза 1, ступенчатая доза 2 и первая доза 76 мг) для снижения риска СВЦ:

• парацетамол 500 мг внутрь (или эквивалент);
• дексаметазон 20 мг внутрь или внутривенно (или эквивалент);
• дифенгидрамин 25 мг внутрь (или эквивалент).

Профилактическое назначение противомикробных и противовирусных препаратов следует рассмотреть в соответствии с местными институциональными рекомендациями.

Коррекция дозы при токсичности

Снижение доз не рекомендуется; для контроля токсичности дозы откладывают.

• СВЦ 1-й степени (температура 38 °C и выше): приостановить лечение до разрешения СВЦ и проводить поддерживающую терапию.
• СВЦ 2-й степени (как при 1-й степени, с артериальной гипотензией, которая отвечает на введение жидкости и не требует вазопрессоров, и/или с подачей кислорода через носовую канюлю с низким потоком или методом «обдувания»): приостановить лечение до разрешения СВЦ, проводить поддерживающую терапию и ежедневно наблюдать за пациентом в течение 48 часов после следующей дозы, при этом пациент остаётся вблизи медицинского учреждения.
• СВЦ 3-й степени, первый эпизод (артериальная гипотензия, требующая одного вазопрессора, и/или кислород через носовую канюлю с высоким потоком, лицевую маску, маску без реверсивного дыхания или маску Вентури): приостановить лечение до разрешения СВЦ, проводить поддерживающую терапию, которая может включать интенсивную терапию, ввести премедикацию перед следующей дозой и ежедневно наблюдать в течение 48 часов после неё.
• СВЦ 3-й степени повторный и СВЦ 4-й степени (артериальная гипотензия, требующая нескольких вазопрессоров, или кислород под положительным давлением, например CPAP, BiPAP или искусственная вентиляция лёгких): окончательно прекратить лечение и проводить поддерживающую терапию, которая может включать интенсивную терапию.
• ICANS 1-й степени (оценка ICE от 7 до 9 или пробуждается самостоятельно): приостановить лечение до разрешения ICANS, наблюдать за неврологическими симптомами, рассмотреть заключение невролога и рассмотреть неседативный противосудорожный препарат, например леветирацетам, для профилактики судорог.
• ICANS 2-й степени (оценка ICE от 3 до 6 или пробуждается на голос): приостановить лечение до разрешения ICANS, назначить дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов до достижения 1-й степени или ниже, затем снижать дозу, рассмотреть консультацию специалиста и профилактику судорог и ежедневно наблюдать в течение 48 часов после следующей дозы, при этом пациент остаётся вблизи медицинского учреждения.
• ICANS 3-й степени, первый эпизод (оценка ICE от 0 до 2, пробуждается только на прикосновение, судороги или повышение внутричерепного давления с очаговым отёком): так же, как при 2-й степени, с поддерживающей терапией, которая может включать интенсивную терапию.
• ICANS 3-й степени повторный и ICANS 4-й степени: окончательно прекратить лечение, назначить дексаметазон, как указано выше, и поддерживающую терапию, которая может включать интенсивную терапию. При 4-й степени вместо этого можно рассмотреть метилпреднизолон 1 000 мг в сутки внутривенно в течение 3 дней.
• Нейтрофилы менее 0,5 × 10⁹/л: приостановить лечение, пока их число не достигнет 0,5 × 10⁹/л или более. Фебрильная нейтропения: приостановить лечение, пока нейтрофилы не достигнут 1 × 10⁹/л или более, а лихорадка не разрешится.
• Гемоглобин менее 8 г/дл: приостановить лечение, пока он не достигнет 8 г/дл или более. Тромбоциты менее 25 000/мкл или от 25 000 до 50 000/мкл при наличии кровотечения: приостановить лечение, пока число тромбоцитов не достигнет 25 000/мкл или более и не будет признаков кровотечения.
• Другие негематологические реакции 3-й или 4-й степени: приостановить лечение до восстановления до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня) и окончательно прекратить лечение, если восстановления не происходит.

Возобновление после задержки дозы

Терапию возобновляют по схеме дозирования после задержки. Премедикацию вводят перед возобновлённой дозой, за исключением случаев, когда 76 мг возобновляют после задержки до 12 недель после дозы 76 мг.

• После ступенчатой дозы 1 (12 мг): задержка до 14 дней означает возобновление со ступенчатой дозы 2 (32 мг) и, при переносимости, повышение до 76 мг через 4 дня; более длительная задержка означает возобновление схемы ступенчатого повышения с 12 мг.
• После ступенчатой дозы 2 (32 мг): задержка до 14 дней означает возобновление с 76 мг; задержка от 15 до 28 дней означает возобновление с 32 мг и, при переносимости, повышение до 76 мг через 1 неделю; задержка более 28 дней означает возобновление схемы ступенчатого повышения с 12 мг.
• После любой дозы 76 мг: задержка до 12 недель (84 дня) означает возобновление с 76 мг; более длительная задержка означает возобновление схемы ступенчатого повышения с 12 мг.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, её вводят как можно скорее, а схему корректируют, чтобы при необходимости сохранить интервал между дозами.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении (рСКФ выше 30 мл/мин/1,73 м²); данные при тяжёлом нарушении ограничены.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин выше 1 и до 1,5 × ВГН при любом уровне АСТ либо общий билирубин до ВГН при уровне АСТ выше ВГН). Раздел о режиме дозирования не содержит рекомендаций по дозе при умеренном или тяжёлом нарушении.
• Дети и подростки: в педиатрической популяции соответствующего применения при множественной миеломе нет.

Способ применения

Только для подкожной инъекции, выполняемой медицинским работником. Дозу вводят в подкожную клетчатку живота (предпочтительное место) или, как вариант, бедра, но не в участки кожи с покраснением, кровоподтёками, болезненностью, уплотнением или рубцами. Инструкции по обращению с препаратом приведены в SmPC.

Ступенчатое повышение дозы и наблюдение после первых доз

• Лечение начинают со ступенчатых доз 12 мг (день 1) и 32 мг (день 4) перед дозой 76 мг, чтобы снизить частоту и тяжесть СВЦ и ICANS.
• За пациентами наблюдают на предмет признаков и симптомов в течение 48 часов после каждой из 2 ступенчатых доз и предупреждают их, что нужно оставаться вблизи медицинского учреждения.
• Элранатамаб вводит только медицинский работник, при наличии обученного медицинского персонала и надлежащего оборудования для лечения тяжёлых реакций, включая СВЦ и ICANS.
• Препараты премедикации (парацетамол, дексаметазон, дифенгидрамин) вводят примерно за 1 час до первых трёх доз.
• При первых признаках СВЦ элранатамаб приостанавливают, и пациента немедленно оценивают на предмет госпитализации. После эпизода СВЦ или ICANS 2-й степени или выше наблюдение в течение 48 часов и пребывание вблизи медицинского учреждения повторяют после следующей дозы.

Синдром высвобождения цитокинов

• Может развиться СВЦ, включая жизнеугрожающие или смертельные реакции. Признаки и симптомы включают лихорадку, гипоксию, озноб, артериальную гипотензию, тахикардию, головную боль и повышение активности печёночных ферментов.
• Пациентам рекомендуют немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов СВЦ.
• Тактика ведения определяется приведёнными выше рекомендациями по степеням и местными институциональными рекомендациями. Поддерживающая терапия включает, по показаниям, жаропонижающие средства, внутривенное введение жидкости, вазопрессоры, ингибиторы IL-6 или рецептора IL-6 и дополнительный кислород. Следует рассмотреть лабораторное обследование на диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, анализы крови и оценку функции лёгких, сердца, почек и печени.

Неврологическая токсичность, включая ICANS

• Может развиться серьёзная или жизнеугрожающая неврологическая токсичность, включая ICANS. За пациентами наблюдают на предмет таких признаков и симптомов, как снижение уровня сознания, судороги и двигательная слабость, и рекомендуют немедленно обратиться за медицинской помощью при их появлении.
• При первых признаках неврологической токсичности элранатамаб приостанавливают, и следует рассмотреть неврологическое обследование.
• Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с тяжёлыми или потенциально опасными механизмами в период схемы ступенчатого повышения дозы и в течение 48 часов после завершения каждой из 2 ступенчатых доз, а также после любого нового появления неврологических симптомов.

Инфекции

• Сообщалось о тяжёлых, жизнеугрожающих и смертельных инфекциях. Отмечались новые или реактивировавшиеся вирусные инфекции, включая цитомегаловирусную инфекцию или её реактивацию и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), которая может привести к смерти.
• Лечение не начинают у пациентов с активной инфекцией. За пациентами наблюдают на предмет признаков инфекции до и во время лечения, а элранатамаб приостанавливают в зависимости от тяжести, как и при других негематологических реакциях.
• Профилактические противомикробные препараты (например, против пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii) и противовирусные препараты (например, против реактивации опоясывающего герпеса) назначают в соответствии с местными институциональными рекомендациями.

Нейтропения

Сообщалось о нейтропении и фебрильной нейтропении. Показатели крови проверяют исходно и периодически, лечение приостанавливают, как описано выше, за пациентами с нейтропенией наблюдают на предмет признаков инфекции, а поддерживающая терапия проводится в соответствии с местными рекомендациями.

Гипогаммаглобулинемия

Сообщалось о гипогаммаглобулинемии. Во время лечения контролируют уровень иммуноглобулинов. Следует рассмотреть подкожное или внутривенное введение иммуноглобулина, если уровень IgG падает ниже 400 мг/дл, вместе с мерами предосторожности в отношении инфекций и противомикробной профилактикой в соответствии с местными рекомендациями.

Живые вакцины

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время лечения или после него не изучалась. Живые вирусные вакцины не рекомендуются в течение 4 недель до первой дозы, во время лечения и как минимум в течение 4 недель после лечения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: до начала лечения проверяют статус беременности у женщин с детородным потенциалом. Им следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о риске у людей или животных нет. Человеческий IgG проникает через плаценту после первого триместра, и элранатамаб может причинить вред плоду, поэтому при беременности он не рекомендуется. Поскольку он связан с гипогаммаглобулинемией, следует учитывать уровень иммуноглобулинов у новорождённых от матерей, получавших лечение.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли элранатамаб в молоко и влияет ли на младенца или выработку молока. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком, и риск для младенца исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: данных о фертильности у людей нет, а влияние на мужскую и женскую фертильность у животных не оценивалось.

Натрий

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Прослеживаемость

Название и номер серии вводимого препарата следует чётко фиксировать.

Влияние на способность управлять транспортом

Элранатамаб оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможности развития ICANS у пациентов существует риск угнетения сознания. Им не следует управлять транспортными средствами и работать с тяжёлыми или потенциально опасными механизмами во время каждой из 2 ступенчатых доз и в течение 48 часов после их завершения, а также после впервые возникшей неврологической токсичности до разрешения всех неврологических симптомов.

Хранить флаконы в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной картонной пачке для защиты от света. Элранатамаб — продукт холодовой цепи, поэтому температуру следует поддерживать в этих пределах при транспортировке и хранении. Во флаконах содержится 44 мг в 1,1 мл или 76 мг в 1,9 мл, по одному флакону в упаковке. Хранение после вскрытия флакона см. в разделе Срок годности.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• После вскрытия: химическая и физическая стабильность при использовании, в том числе в подготовленных шприцах, подтверждена в течение 7 дней при 2–8 °C и в течение 24 часов при температуре до 30 °C.
• С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, сроки и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только приготовление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (Приложение II B): лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения множественной миеломы. Элранатамаб вводит под кожу медицинский работник, располагающий обученным персоналом и оборудованием для лечения тяжёлых реакций, включая СВЦ и ICANS. За пациентами наблюдают в течение 48 часов после каждой из 2 ступенчатых доз, и они остаются вблизи медицинского учреждения. Поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.