Elranatamab

Elranatamab es un anticuerpo biespecífico acoplador de linfocitos T de tipo IgG2 kappa, derivado de dos anticuerpos monoclonales y producido en dos líneas celulares recombinantes de ovario de hámster chino. Un brazo reconoce el antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), una proteína presente en las células plasmáticas y muy expresada en las células del mieloma múltiple; el otro reconoce CD3 en los linfocitos T.

Mecanismo de acción

• Dos dianas: elranatamab se une con un brazo a CD3-épsilon en los linfocitos T y con el otro a BCMA en las células plasmáticas, los plasmablastos y las células del mieloma múltiple, acercando el linfocito T y la célula tumoral.
• Destrucción por los linfocitos T: la unión activa los linfocitos T, que liberan citoquinas proinflamatorias y destruyen las células del mieloma. Esto funciona con independencia de la especificidad del receptor nativo de los linfocitos T y no depende de las moléculas del CMH de clase I.
• Biología de la diana: BCMA activa varias vías de supervivencia en las células plasmáticas (NF-kappa B, STAT3, ERK1/2 y AKT/PI3K) y con frecuencia está sobreexpresado en las células plasmáticas malignas, lo que lo convierte en una diana adecuada para los anticuerpos acopladores de linfocitos T.
• Liberación de citoquinas: el tratamiento provoca un aumento transitorio de las citoquinas circulantes (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α e interferón-γ), que subyace al síndrome de liberación de citoquinas.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea, la biodisponibilidad media prevista es del 56,2 %, y la mediana del tiempo hasta la concentración máxima oscila entre 3 y 7 días. La Cmax y el AUC tras la primera dosis aumentaron en proporción a la dosis en un intervalo de aproximadamente 6 a 76 mg. Tras 24 semanas de dosis semanales de 76 mg, la mediana de acumulación respecto a la primera dosis fue de 6,6 veces para la Cmax y de 11,2 veces para el AUC durante el intervalo posológico. En los pacientes que responden, la concentración media prevista (media geométrica, elranatamab no unido) es de aproximadamente 32,0 µg/ml en la semana 24, 17,7 µg/ml en el estado estacionario con la pauta cada dos semanas y 8,8 µg/ml con la pauta cada cuatro semanas.
• Distribución: el volumen medio de distribución previsto de elranatamab no unido es de 4,78 l en el compartimento central y de 2,83 l en el compartimento periférico.
• Metabolismo: como otros anticuerpos, se espera que elranatamab se degrade por vías catabólicas en péptidos pequeños.
• Eliminación: el aclaramiento medio previsto es de 0,324 l/día, y la semivida media geométrica es de 22 días en la semana 24 de la administración semanal de 76 mg.
• Inmunogenicidad: se detectaron anticuerpos antifármaco en el 9,5 % de los participantes del estudio principal con la dosis recomendada. No hubo indicios de un efecto sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad, pero los datos siguen siendo limitados.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajustar la dosis por la edad, la insuficiencia renal leve a moderada ni la insuficiencia hepática leve. Los datos son limitados en la insuficiencia renal grave.

• Mieloma múltiple en recaída y refractario: monoterapia en adultos que han recibido al menos tres tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y que han presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

Elrexfio tiene una autorización de comercialización condicional en la UE.

• Hipersensibilidad a elranatamab o a alguno de los excipientes (edetato de disodio, L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, polisorbato 80, sacarosa).

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 183 pacientes tratados con la pauta posológica recomendada en el estudio MagnetisMM-3, entre ellos 64 que habían recibido previamente un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra BCMA o una terapia de linfocitos T con CAR. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,1 meses (intervalo de 0,03 a 35,9). La población más amplia de todos los pacientes tratados (265 pacientes) no mostró reacciones adversas adicionales. Las reacciones más frecuentes fueron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), la anemia, la neutropenia, la fatiga, la infección de las vías respiratorias altas, la diarrea, la reacción en el lugar de inyección y la neumonía. Las reacciones graves fueron neumonía (31,7 %), sepsis (15,8 %), SLC (12,6 %), anemia (5,5 %), infección de las vías respiratorias altas (5,5 %), infección del tracto urinario (3,8 %), neutropenia febril (3,3 %), diarrea (2,7 %), disnea (2,7 %) y pirexia (2,2 %).

Muy frecuentes (≥1/10): síndrome de liberación de citoquinas (57,9 %), anemia (54,1 %), neutropenia (45,9 %), fatiga (44,8 %), infección de las vías respiratorias altas (43,2 %), diarrea (42,1 %), reacción en el lugar de inyección (38,3 %), neumonía (38,3 %), trombocitopenia (36,6 %), linfopenia (30,1 %), pirexia (29,0 %), erupción cutánea (27,9 %), disminución del apetito (27,3 %), artralgia (26,8 %), hipopotasemia (23,5 %), náuseas (21,9 %), piel seca (21,9 %), disnea (20,8 %), cefalea (19,7 %), sepsis (18,6 %), leucopenia (18,6 %), neuropatía periférica (17,5 %, un término agrupado que incluye el síndrome de Guillain-Barré), aumento de transaminasas (17,5 %), hipogammaglobulinemia (16,9 %) e infección del tracto urinario (13,7 %).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección por citomegalovirus (9,3 %), hipofosfatemia (6,6 %), neutropenia febril (3,3 %) y síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias, o ICANS (3,3 %).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): leucoencefalopatía multifocal progresiva (0,5 %; un caso con desenlace mortal).

Los acontecimientos de grado 3 o 4 fueron frecuentes para neutropenia (44,3 %), anemia (42,6 %), linfopenia (27,9 %), trombocitopenia (26,2 %), neumonía (25,7 %), sepsis (13,1 %), leucopenia (13,1 %) e hipopotasemia (9,3 %). El SLC fue de grado 3 en el 0,5 % y el ICANS de grado 3 en el 1,1 %. La ficha técnica agrupa términos relacionados: la neumonía incluye, por ejemplo, la neumonía por COVID-19 y la neumonía por Pneumocystis jirovecii, y la sepsis incluye bacteriemia y shock séptico.

Síndrome de liberación de citoquinas. El SLC se produjo en el 57,9 % de los pacientes (grado 1 en el 43,7 %, grado 2 en el 13,7 %, grado 3 en el 0,5 %). La mayoría de los episodios siguieron a la primera dosis escalonada (43,2 % de los pacientes) o a la segunda (19,1 %); el 7,1 % presentó SLC tras la primera dosis completa de tratamiento y el 1,6 % tras una dosis posterior, y el 13,1 % tuvo SLC recurrente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 2 días (intervalo de 1 a 9) tras la dosis más reciente y la mediana de duración de 2 días (intervalo de 1 a 19). Entre los pacientes con SLC, se produjo fiebre en el 98,1 %, hipotensión en el 20,8 % e hipoxia en el 11,3 %; el 34,0 % recibió tocilizumab (o siltuximab) y el 15,1 % recibió corticosteroides.

ICANS. El ICANS se produjo en el 3,3 % de los pacientes (grado 1 en el 0,5 %, grado 2 en el 1,6 %, grado 3 en el 1,1 %), sobre todo tras la primera dosis escalonada (2,7 %), y recurrió en el 1,1 %. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 3 días (intervalo de 1 a 4) tras la dosis más reciente y la mediana de duración de 2 días (intervalo de 1 a 18). El ICANS puede aparecer junto con el SLC, después de que el SLC se haya resuelto o sin SLC. Los síntomas más frecuentes fueron un nivel de conciencia disminuido y puntuaciones de grado 1 o 2 en la evaluación ICE (encefalopatía asociada a células efectoras inmunitarias). Entre los pacientes con ICANS, el 66,7 % recibió corticosteroides, el 33,3 % tocilizumab (o siltuximab), el 33,3 % levetiracetam y el 16,7 % anakinra.

No se han realizado estudios de interacciones con elranatamab.

• Supresión de las enzimas del CYP relacionada con las citoquinas: la liberación de citoquinas que acompaña al inicio del tratamiento puede suprimir las enzimas del citocromo P450 (CYP). Se espera que el mayor riesgo de interacción se dé durante la administración escalonada y hasta 14 días después, y durante el SLC y hasta 14 días después. En ese período se vigilan la toxicidad o las concentraciones en sangre de los pacientes que toman sustratos sensibles del CYP con un margen terapéutico estrecho, como ciclosporina, fenitoína, sirolimus y warfarina, y se ajusta su dosis según sea necesario.
• Vacunas virales vivas: no se recomiendan desde 4 semanas antes de la primera dosis hasta al menos 4 semanas después del tratamiento (véase Precauciones especiales).

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Elranatamab lo administra mediante inyección subcutánea un profesional sanitario, con personal médico adecuadamente formado y el equipo médico apropiado para tratar reacciones graves, incluidos el SLC y el ICANS. Antes de iniciar el tratamiento se realiza un hemograma completo y se descartan una infección activa y, en las mujeres en edad fértil, un embarazo.

Pauta posológica recomendada

• Dosis escalonada 1: 12 mg el día 1 de la semana 1.
• Dosis escalonada 2: 32 mg el día 4 de la semana 1, al menos 2 días después de la dosis escalonada 1.
• Administración semanal: 76 mg una vez por semana de la semana 2 a la semana 24, con al menos 3 días entre la dosis escalonada 2 y la primera dosis de 76 mg.
• Cada 2 semanas: 76 mg cada dos semanas de la semana 25 a la semana 48, en los pacientes que han recibido al menos 24 semanas de tratamiento y han alcanzado una respuesta.
• Cada 4 semanas: 76 mg cada cuatro semanas a partir de la semana 49, en los pacientes que han recibido al menos 24 semanas con la pauta cada dos semanas y han mantenido la respuesta.
• Se mantienen al menos 6 días entre las dosis. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Monitorización tras las dosis escalonadas

La administración escalonada se utiliza para reducir la incidencia y la gravedad del SLC y el ICANS. Debido al riesgo de SLC e ICANS, se vigila a los pacientes para detectar signos y síntomas durante 48 horas después de cada una de las 2 dosis escalonadas y se les indica que permanezcan cerca de un centro sanitario.

Premedicación

Aproximadamente 1 hora antes de cada una de las tres primeras dosis (dosis escalonada 1, dosis escalonada 2 y primera dosis de 76 mg), para reducir el riesgo de SLC:

• paracetamol 500 mg por vía oral (o equivalente);
• dexametasona 20 mg por vía oral o intravenosa (o equivalente);
• difenhidramina 25 mg por vía oral (o equivalente).

Deben considerarse antimicrobianos y antivirales profilácticos según las directrices institucionales locales.

Modificaciones de la dosis por toxicidad

No se recomiendan reducciones de la dosis; las dosis se retrasan para controlar la toxicidad.

• SLC de grado 1 (temperatura de 38 °C o superior): suspender el tratamiento hasta que se resuelva el SLC y administrar tratamiento de soporte.
• SLC de grado 2 (como el grado 1 con hipotensión que responde a líquidos y no requiere vasopresores, y/o oxígeno mediante cánula nasal de bajo flujo o blow-by): suspender hasta que se resuelva el SLC, administrar tratamiento de soporte y vigilar al paciente a diario durante 48 horas después de la siguiente dosis, manteniéndolo cerca de un centro sanitario.
• SLC de grado 3, primera aparición (hipotensión que requiere un vasopresor, y/o oxígeno mediante cánula nasal de alto flujo, mascarilla facial, mascarilla sin reinhalación o mascarilla Venturi): suspender hasta que se resuelva el SLC, administrar tratamiento de soporte que puede incluir cuidados intensivos, administrar la premedicación antes de la siguiente dosis y vigilar a diario durante 48 horas después de ella.
• SLC de grado 3 recurrente y SLC de grado 4 (hipotensión que requiere varios vasopresores, u oxígeno a presión positiva como CPAP, BiPAP o ventilación mecánica): suspender definitivamente y administrar tratamiento de soporte, que puede incluir cuidados intensivos.
• ICANS de grado 1 (puntuación ICE de 7 a 9, o se despierta espontáneamente): suspender hasta que se resuelva el ICANS, vigilar los síntomas neurológicos, considerar la opinión de un neurólogo y considerar un anticonvulsivo no sedante, como levetiracetam, para la profilaxis de las convulsiones.
• ICANS de grado 2 (puntuación ICE de 3 a 6, o se despierta a la voz): suspender hasta que se resuelva el ICANS, administrar dexametasona 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas hasta el grado 1 o inferior y después reducir gradualmente, considerar la opinión de un especialista y la profilaxis de las convulsiones, y vigilar a diario durante 48 horas después de la siguiente dosis, manteniendo al paciente cerca de un centro sanitario.
• ICANS de grado 3, primera aparición (puntuación ICE de 0 a 2, se despierta solo al tacto, convulsiones o presión intracraneal elevada con edema focal): igual que el grado 2, con tratamiento de soporte que puede incluir cuidados intensivos.
• ICANS de grado 3 recurrente e ICANS de grado 4: suspender definitivamente, administrar dexametasona como se ha indicado y tratamiento de soporte que puede incluir cuidados intensivos. Para el grado 4 puede considerarse, en su lugar, metilprednisolona 1.000 mg al día por vía intravenosa durante 3 días.
• Neutrófilos por debajo de 0,5 × 10⁹/l: suspender hasta que el recuento sea de 0,5 × 10⁹/l o superior. Neutropenia febril: suspender hasta que los neutrófilos sean de 1 × 10⁹/l o superiores y la fiebre se haya resuelto.
• Hemoglobina por debajo de 8 g/dl: suspender hasta que sea de 8 g/dl o superior. Plaquetas por debajo de 25.000/µl, o entre 25.000 y 50.000/µl con hemorragia: suspender hasta que las plaquetas sean de 25.000/µl o superiores y no haya signos de hemorragia.
• Otras reacciones no hematológicas de grado 3 o 4: suspender hasta la recuperación al grado 1 o inferior (o al valor basal) y suspender definitivamente si no se produce la recuperación.

Reinicio tras un retraso de la dosis

El tratamiento se reanuda según la pauta posológica tras el retraso. La premedicación se administra antes de la dosis reiniciada, excepto cuando se reinician los 76 mg tras un retraso de hasta 12 semanas después de una dosis de 76 mg.

• Tras la dosis escalonada 1 (12 mg): un retraso de hasta 14 días significa reiniciar con la dosis escalonada 2 (32 mg) y, si se tolera, aumentar a 76 mg 4 días después; un retraso más largo significa reiniciar la pauta escalonada con 12 mg.
• Tras la dosis escalonada 2 (32 mg): un retraso de hasta 14 días significa reiniciar con 76 mg; un retraso de 15 a 28 días significa reiniciar con 32 mg y, si se tolera, aumentar a 76 mg 1 semana después; un retraso de más de 28 días significa reiniciar la pauta escalonada con 12 mg.
• Tras cualquier dosis de 76 mg: un retraso de hasta 12 semanas (84 días) significa reiniciar con 76 mg; un retraso más largo significa reiniciar la pauta escalonada con 12 mg.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, se administra lo antes posible y la pauta se ajusta para mantener el intervalo entre dosis según sea necesario.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de la dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada (TFGe superior a 30 ml/min/1,73 m²); datos limitados en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total superior a 1 y hasta 1,5 × LSN con cualquier AST, o bilirrubina total hasta el LSN con AST superior al LSN). La sección de posología no ofrece ninguna recomendación de dosis para la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el mieloma múltiple.

Forma de administración

Solo para inyección subcutánea, por un profesional sanitario. La dosis se inyecta en el tejido subcutáneo del abdomen (lugar preferido) o, alternativamente, del muslo, y no en piel enrojecida, con hematomas, dolorosa, endurecida o con cicatrices. Las instrucciones de manipulación figuran en la ficha técnica.

Dosificación escalonada y monitorización tras las primeras dosis

• El tratamiento comienza con dosis escalonadas de 12 mg (día 1) y 32 mg (día 4) antes de la dosis de 76 mg, para reducir la incidencia y la gravedad del SLC y el ICANS.
• Se vigila a los pacientes para detectar signos y síntomas durante 48 horas después de cada una de las 2 dosis escalonadas y se les indica que permanezcan cerca de un centro sanitario.
• Elranatamab lo administra únicamente un profesional sanitario, con personal médico formado y el equipo apropiado para tratar reacciones graves, incluidos el SLC y el ICANS.
• La premedicación (paracetamol, dexametasona, difenhidramina) se administra aproximadamente 1 hora antes de las tres primeras dosis.
• Ante el primer signo de SLC, se suspende elranatamab y se evalúa de inmediato al paciente para su hospitalización. Tras un episodio de SLC o ICANS de grado 2 o superior, la monitorización durante 48 horas y la permanencia cerca de un centro sanitario se repiten tras la siguiente dosis.

Síndrome de liberación de citoquinas

• Puede producirse SLC, incluidas reacciones potencialmente mortales o mortales. Los signos y síntomas incluyen fiebre, hipoxia, escalofríos, hipotensión, taquicardia, cefalea y enzimas hepáticas elevadas.
• Se aconseja a los pacientes que busquen atención médica urgente si aparecen signos o síntomas de SLC.
• El tratamiento sigue las recomendaciones por grados anteriores y las directrices institucionales locales. El tratamiento de soporte incluye, según proceda, antipiréticos, líquidos intravenosos, vasopresores, inhibidores de la IL-6 o del receptor de la IL-6 y oxígeno suplementario. Debe considerarse la realización de pruebas de laboratorio para detectar coagulación intravascular diseminada, hemogramas y evaluación de la función pulmonar, cardíaca, renal y hepática.

Toxicidad neurológica, incluido el ICANS

• Puede producirse toxicidad neurológica grave o potencialmente mortal, incluido el ICANS. Se vigila a los pacientes para detectar signos y síntomas como disminución del nivel de conciencia, convulsiones y debilidad motora, y se les aconseja buscar atención médica urgente si aparecen.
• Ante el primer signo de toxicidad neurológica, se suspende elranatamab y debe considerarse una evaluación neurológica.
• Los pacientes no deben conducir ni utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante la pauta de dosis escalonadas ni durante las 48 horas posteriores a la finalización de cada una de las 2 dosis escalonadas, ni tras la aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Infecciones

• Se han notificado infecciones graves, potencialmente mortales y mortales. Han aparecido infecciones víricas nuevas o reactivadas, entre ellas infección o reactivación por citomegalovirus y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que puede ser mortal.
• El tratamiento no se inicia en pacientes con infección activa. Se vigila a los pacientes para detectar signos de infección antes y durante el tratamiento, y se suspende elranatamab según la gravedad, como en otras reacciones no hematológicas.
• Se administran antimicrobianos profilácticos (por ejemplo, frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii) y antivirales (por ejemplo, frente a la reactivación del herpes zóster) según las directrices institucionales locales.

Neutropenia

Se han notificado neutropenia y neutropenia febril. Se controlan los hemogramas al inicio y periódicamente, el tratamiento se suspende como se ha indicado más arriba, se vigila a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección y el tratamiento de soporte sigue las directrices locales.

Hipogammaglobulinemia

Se ha notificado hipogammaglobulinemia. Se vigilan los niveles de inmunoglobulinas durante el tratamiento. Debe considerarse la administración de inmunoglobulina subcutánea o intravenosa si la IgG desciende por debajo de 400 mg/dl, junto con precauciones frente a las infecciones y profilaxis antimicrobiana según las directrices locales.

Vacunas vivas

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas durante o después del tratamiento. No se recomiendan las vacunas de virus vivos en las 4 semanas previas a la primera dosis, durante el tratamiento ni durante al menos 4 semanas después del tratamiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: se verifica el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes del tratamiento. Deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en humanos ni en animales sobre el riesgo. La IgG humana atraviesa la placenta después del primer trimestre y elranatamab puede causar daño fetal, por lo que no se recomienda durante el embarazo. Como se asocia a hipogammaglobulinemia, deben tenerse en cuenta los niveles de inmunoglobulinas en los recién nacidos de madres tratadas.
• Lactancia: se desconoce si elranatamab pasa a la leche o afecta al lactante o a la producción de leche. La IgG humana se excreta en la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante, por lo que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento ni durante 6 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos sobre la fertilidad humana y no se han evaluado en animales los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina.

Sodio

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Trazabilidad

El nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente.

Efecto sobre la conducción

Elranatamab tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes corren el riesgo de sufrir una disminución del nivel de conciencia. No deben conducir ni utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante cada una de las 2 dosis escalonadas ni durante las 48 horas posteriores a su finalización, ni tras la aparición de nueva toxicidad neurológica hasta que se hayan resuelto todos los síntomas neurológicos.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantenerlos en el embalaje original para protegerlos de la luz. Elranatamab es un producto de cadena de frío, por lo que debe mantenerse la temperatura dentro de este intervalo durante el transporte y el almacenamiento. Los viales contienen 44 mg en 1,1 ml o 76 mg en 1,9 ml, un vial por envase. Para la conservación tras abrir el vial, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Tras la apertura: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso, también en jeringas preparadas, durante 7 días a 2–8 °C y durante 24 horas a un máximo de 30 °C.
• Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Elranatamab lo inyecta bajo la piel un profesional sanitario que dispone de personal formado y de equipo para tratar reacciones graves, incluidos el SLC y el ICANS. Los pacientes se vigilan durante 48 horas después de cada una de las 2 dosis escalonadas y permanecen cerca de un centro sanitario. Por ello se suministra al hospital o la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.