Елранатамаб

Елранатамаб — біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, типу IgG2 каппа, отримане з двох моноклональних антитіл і вироблене у двох рекомбінантних клітинних лініях яєчника китайського хом’яка. Одне плече розпізнає антиген дозрівання В-клітин (BCMA) — білок, що міститься на плазматичних клітинах і в значній кількості експресується на клітинах множинної мієломи; інше розпізнає CD3 на Т-клітинах.

Механізм дії

• Дві мішені: елранатамаб одним плечем зв’язується з CD3-епсилон на Т-клітинах, а іншим — з BCMA на плазматичних клітинах, плазмобластах і клітинах множинної мієломи, зближуючи Т-клітину й пухлинну клітину.
• Знищення Т-клітинами: зв’язування активує Т-клітини, які вивільняють прозапальні цитокіни та знищують клітини мієломи. Це відбувається незалежно від специфічності нативного Т-клітинного рецептора й не залежить від молекул MHC класу I.
• Біологія мішені: BCMA активує кілька шляхів виживання в плазматичних клітинах (NF-kappa B, STAT3, ERK1/2 та AKT/PI3K) і часто гіперекспресується на злоякісних плазматичних клітинах, що робить його придатною мішенню для антитіл, які активують Т-клітини.
• Вивільнення цитокінів: лікування спричиняє тимчасове підвищення рівня циркулювальних цитокінів (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α та інтерферону-γ), що лежить в основі синдрому вивільнення цитокінів.

Фармакокінетика

• Абсорбція: після підшкірного введення прогнозована середня біодоступність становить 56,2 %, а медіана часу до досягнення максимальної концентрації — від 3 до 7 днів. Cmax та AUC після першої дози зростали пропорційно дозі в діапазоні приблизно від 6 до 76 мг. Після 24 тижнів щотижневого введення по 76 мг медіана кумуляції відносно першої дози становила 6,6 раза для Cmax та 11,2 раза для AUC за інтервал дозування. У пацієнтів із відповіддю на лікування прогнозована середня концентрація (середнє геометричне, незв’язаний елранатамаб) становить близько 32,0 мкг/мл на 24-му тижні, 17,7 мкг/мл у рівноважному стані за схеми кожні два тижні та 8,8 мкг/мл за схеми кожні чотири тижні.
• Розподіл: прогнозований середній об’єм розподілу незв’язаного елранатамабу становить 4,78 л у центральній камері та 2,83 л у периферичній камері.
• Метаболізм: як і інші антитіла, елранатамаб, як очікується, розщеплюється катаболічними шляхами до невеликих пептидів.
• Виведення: прогнозований середній кліренс становить 0,324 л/добу, а середнє геометричне періоду напіввиведення — 22 дні на 24-му тижні щотижневого введення по 76 мг.
• Імуногенність: антитіла до препарату було виявлено в 9,5 % учасників основного дослідження за рекомендованої дози. Доказів впливу на фармакокінетику, ефективність чи безпеку не було, проте дані поки обмежені.
• Особливі групи пацієнтів: коригування дози не потрібне залежно від віку, за легкого чи помірного порушення функції нирок і за легкого порушення функції печінки. За тяжкого порушення функції нирок дані обмежені.

• Рецидивуюча та рефрактерна множинна мієлома: монотерапія у дорослих, які отримали щонайменше три попередні лінії терапії, включно з імуномодулятором, інгібітором протеасом і антитілом до CD38, і в яких відзначено прогресування захворювання на тлі останньої терапії.

Elrexfio має умовне реєстраційне посвідчення в ЄС.

• Гіперчутливість до елранатамабу або до будь-якої з допоміжних речовин (едетат динатрію, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, полісорбат 80, сахароза).

Наведені нижче частоти отримано у 183 пацієнтів, які отримували лікування за рекомендованою схемою дозування в дослідженні MagnetisMM-3, зокрема в 64 пацієнтів, які раніше отримували кон’югат антитіла з лікарським засобом, спрямований на BCMA, або CAR-T-клітинну терапію. Медіана тривалості лікування становила 4,1 місяця (діапазон від 0,03 до 35,9). У ширшій популяції всіх пацієнтів, які отримували лікування (265 пацієнтів), додаткових небажаних реакцій не виявлено. Найчастішими реакціями були синдром вивільнення цитокінів (СВЦ), анемія, нейтропенія, втома, інфекція верхніх дихальних шляхів, діарея, реакція у місці ін’єкції та пневмонія. Серйозними реакціями були пневмонія (31,7 %), сепсис (15,8 %), СВЦ (12,6 %), анемія (5,5 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (5,5 %), інфекція сечовивідних шляхів (3,8 %), фебрильна нейтропенія (3,3 %), діарея (2,7 %), задишка (2,7 %) та гарячка (2,2 %).

Дуже часті (≥1/10): синдром вивільнення цитокінів (57,9 %), анемія (54,1 %), нейтропенія (45,9 %), втома (44,8 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (43,2 %), діарея (42,1 %), реакція у місці ін’єкції (38,3 %), пневмонія (38,3 %), тромбоцитопенія (36,6 %), лімфопенія (30,1 %), гарячка (29,0 %), висип (27,9 %), зниження апетиту (27,3 %), артралгія (26,8 %), гіпокаліємія (23,5 %), нудота (21,9 %), сухість шкіри (21,9 %), задишка (20,8 %), головний біль (19,7 %), сепсис (18,6 %), лейкопенія (18,6 %), периферична нейропатія (17,5 %, згрупований термін, що включає синдром Гієна — Барре), підвищення активності трансаміназ (17,5 %), гіпогамаглобулінемія (16,9 %) та інфекція сечовивідних шляхів (13,7 %).

Часті (≥1/100 до <1/10): цитомегаловірусна інфекція (9,3 %), гіпофосфатемія (6,6 %), фебрильна нейтропенія (3,3 %) та синдром нейротоксичності, асоційований з імунними ефекторними клітинами, або ICANS (3,3 %).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (0,5 %; один випадок із летальним наслідком).

Події 3-го або 4-го ступеня були частими для нейтропенії (44,3 %), анемії (42,6 %), лімфопенії (27,9 %), тромбоцитопенії (26,2 %), пневмонії (25,7 %), сепсису (13,1 %), лейкопенії (13,1 %) та гіпокаліємії (9,3 %). СВЦ був 3-го ступеня в 0,5 %, а ICANS 3-го ступеня — в 1,1 %. У SmPC згруповано споріднені терміни: до пневмонії належать, наприклад, пневмонія, спричинена COVID-19, і пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, а до сепсису — бактеріємія та септичний шок.

Синдром вивільнення цитокінів. СВЦ розвинувся у 57,9 % пацієнтів (1-го ступеня — у 43,7 %, 2-го ступеня — у 13,7 %, 3-го ступеня — у 0,5 %). Більшість епізодів виникла після першої ступінчастої дози (43,2 % пацієнтів) або другої (19,1 %); у 7,1 % СВЦ розвинувся після першої повної лікувальної дози і в 1,6 % — після пізнішої дози, а у 13,1 % спостерігався повторний СВЦ. Медіана часу до початку становила 2 дні (діапазон від 1 до 9) після останньої дози, а медіана тривалості — 2 дні (діапазон від 1 до 19). Серед пацієнтів із СВЦ гарячка відзначалася у 98,1 %, артеріальна гіпотензія — у 20,8 % і гіпоксія — у 11,3 %; 34,0 % отримували тоцилізумаб (або силтуксимаб), а 15,1 % — кортикостероїди.

ICANS. ICANS розвинувся у 3,3 % пацієнтів (1-го ступеня — у 0,5 %, 2-го ступеня — у 1,6 %, 3-го ступеня — у 1,1 %), переважно після першої ступінчастої дози (2,7 %), і повторювався у 1,1 %. Медіана часу до початку становила 3 дні (діапазон від 1 до 4) після останньої дози, а медіана тривалості — 2 дні (діапазон від 1 до 18). ICANS може розвиватися одночасно з СВЦ, після розв’язання СВЦ або без СВЦ. Найчастішими симптомами були пригнічення свідомості та оцінки 1-го або 2-го ступеня за шкалою ICE (енцефалопатія, асоційована з імунними ефекторними клітинами). Серед пацієнтів із ICANS кортикостероїди отримували 66,7 %, тоцилізумаб (або силтуксимаб) — 33,3 %, леветирацетам — 33,3 % та анакінру — 16,7 %.

Дослідження взаємодії з елранатамабом не проводилися.

• Пригнічення ферментів CYP, пов’язане з цитокінами: вивільнення цитокінів, яке супроводжує початок лікування, може пригнічувати ферменти цитохрому P450 (CYP). Найвищий ризик взаємодії очікується під час ступінчастого підвищення дози та протягом 14 днів після нього, а також під час СВЦ та протягом 14 днів після нього. У цей період у пацієнтів, які приймають чутливі субстрати CYP із вузьким терапевтичним індексом, наприклад циклоспорин, фенітоїн, сиролімус і варфарин, контролюють токсичність або концентрацію в крові, а їхню дозу за потреби коригують.
• Живі вірусні вакцини: не рекомендуються з 4 тижнів до першої дози й щонайменше до 4 тижнів після лікування (див. розділ Особливі застереження).

Лікування мають розпочинати й контролювати лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Елранатамаб вводить підшкірною ін’єкцією медичний працівник за наявності належно навченого медичного персоналу та відповідного медичного обладнання для лікування тяжких реакцій, включно з СВЦ та ICANS. Перед початком лікування виконують загальний аналіз крові, виключають активну інфекцію та в жінок із репродуктивним потенціалом — вагітність.

Рекомендована схема дозування

• Ступінчаста доза 1: 12 мг у день 1 тижня 1.
• Ступінчаста доза 2: 32 мг у день 4 тижня 1, щонайменше через 2 дні після ступінчастої дози 1.
• Щотижневе введення: 76 мг один раз на тиждень з тижня 2 до тижня 24, з інтервалом щонайменше 3 дні між ступінчастою дозою 2 та першою дозою 76 мг.
• Кожні 2 тижні: 76 мг кожні два тижні з тижня 25 до тижня 48 у пацієнтів, які отримували лікування щонайменше 24 тижні та досягли відповіді.
• Кожні 4 тижні: 76 мг кожні чотири тижні з тижня 49 і далі у пацієнтів, які отримували лікування щонайменше 24 тижні за схемою кожні два тижні та зберегли відповідь.
• Між дозами дотримуються інтервалу щонайменше 6 днів. Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Спостереження після ступінчастих доз

Ступінчасте підвищення дози застосовують для зниження частоти й тяжкості СВЦ та ICANS. Через ризик СВЦ та ICANS за пацієнтами спостерігають щодо ознак і симптомів протягом 48 годин після кожної з 2 ступінчастих доз і попереджають їх, що слід залишатися поблизу медичного закладу.

Премедикація

Приблизно за 1 годину до кожної з перших трьох доз (ступінчаста доза 1, ступінчаста доза 2 і перша доза 76 мг) для зниження ризику СВЦ:

• парацетамол 500 мг внутрішньо (або еквівалент);
• дексаметазон 20 мг внутрішньо або внутрішньовенно (або еквівалент);
• дифенгідрамін 25 мг внутрішньо (або еквівалент).

Профілактичне призначення протимікробних і противірусних засобів слід розглянути відповідно до місцевих інституційних рекомендацій.

Коригування дози за токсичності

Зниження доз не рекомендується; для контролю токсичності дози відкладають.

• СВЦ 1-го ступеня (температура 38 °C і вище): призупинити лікування до розв’язання СВЦ і проводити підтримувальну терапію.
• СВЦ 2-го ступеня (як при 1-му ступені, з артеріальною гіпотензією, яка відповідає на введення рідини й не потребує вазопресорів, та/або з подачею кисню через носову канюлю з низьким потоком або методом «обдування»): призупинити лікування до розв’язання СВЦ, проводити підтримувальну терапію та щодня спостерігати за пацієнтом протягом 48 годин після наступної дози, при цьому пацієнт залишається поблизу медичного закладу.
• СВЦ 3-го ступеня, перший епізод (артеріальна гіпотензія, що потребує одного вазопресора, та/або кисень через носову канюлю з високим потоком, лицьову маску, маску без повторного вдихання або маску Вентурі): призупинити лікування до розв’язання СВЦ, проводити підтримувальну терапію, яка може включати інтенсивну терапію, ввести премедикацію перед наступною дозою та щодня спостерігати протягом 48 годин після неї.
• СВЦ 3-го ступеня повторний і СВЦ 4-го ступеня (артеріальна гіпотензія, що потребує кількох вазопресорів, або кисень під позитивним тиском, наприклад CPAP, BiPAP чи штучна вентиляція легень): остаточно припинити лікування та проводити підтримувальну терапію, яка може включати інтенсивну терапію.
• ICANS 1-го ступеня (оцінка ICE від 7 до 9 або прокидається самостійно): призупинити лікування до розв’язання ICANS, спостерігати за неврологічними симптомами, розглянути висновок невролога та розглянути несидативний протисудомний засіб, наприклад леветирацетам, для профілактики судом.
• ICANS 2-го ступеня (оцінка ICE від 3 до 6 або прокидається на голос): призупинити лікування до розв’язання ICANS, призначити дексаметазон 10 мг внутрішньовенно кожні 6 годин до досягнення 1-го ступеня або нижче, потім поступово знижувати дозу, розглянути консультацію спеціаліста та профілактику судом і щодня спостерігати протягом 48 годин після наступної дози, при цьому пацієнт залишається поблизу медичного закладу.
• ICANS 3-го ступеня, перший епізод (оцінка ICE від 0 до 2, прокидається лише на дотик, судоми або підвищення внутрішньочерепного тиску з вогнищевим набряком): так само, як при 2-му ступені, з підтримувальною терапією, яка може включати інтенсивну терапію.
• ICANS 3-го ступеня повторний і ICANS 4-го ступеня: остаточно припинити лікування, призначити дексаметазон, як зазначено вище, та підтримувальну терапію, яка може включати інтенсивну терапію. При 4-му ступені замість цього можна розглянути метилпреднізолон 1 000 мг на добу внутрішньовенно протягом 3 днів.
• Нейтрофіли менше 0,5 × 10⁹/л: призупинити лікування, доки їх кількість не досягне 0,5 × 10⁹/л або більше. Фебрильна нейтропенія: призупинити лікування, доки нейтрофіли не досягнуть 1 × 10⁹/л або більше, а гарячка не зникне.
• Гемоглобін менше 8 г/дл: призупинити лікування, доки він не досягне 8 г/дл або більше. Тромбоцити менше 25 000/мкл або від 25 000 до 50 000/мкл за наявності кровотечі: призупинити лікування, доки кількість тромбоцитів не досягне 25 000/мкл або більше й не буде ознак кровотечі.
• Інші негематологічні реакції 3-го або 4-го ступеня: призупинити лікування до відновлення до 1-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня) і остаточно припинити лікування, якщо відновлення не настає.

Відновлення після затримки дози

Терапію відновлюють за схемою дозування після затримки. Премедикацію вводять перед відновленою дозою, за винятком випадків, коли 76 мг відновлюють після затримки до 12 тижнів після дози 76 мг.

• Після ступінчастої дози 1 (12 мг): затримка до 14 днів означає відновлення зі ступінчастої дози 2 (32 мг) і, за переносимості, підвищення до 76 мг через 4 дні; триваліша затримка означає відновлення схеми ступінчастого підвищення з 12 мг.
• Після ступінчастої дози 2 (32 мг): затримка до 14 днів означає відновлення з 76 мг; затримка від 15 до 28 днів означає відновлення з 32 мг і, за переносимості, підвищення до 76 мг через 1 тиждень; затримка понад 28 днів означає відновлення схеми ступінчастого підвищення з 12 мг.
• Після будь-якої дози 76 мг: затримка до 12 тижнів (84 дні) означає відновлення з 76 мг; триваліша затримка означає відновлення схеми ступінчастого підвищення з 12 мг.

Пропущена доза

Якщо дозу пропущено, її вводять якомога швидше, а схему коригують, щоб за потреби зберегти інтервал між дозами.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: коригування дози не потрібне.
• Порушення функції нирок: коригування не потрібне за легкого чи помірного порушення (рШКФ понад 30 мл/хв/1,73 м²); дані за тяжкого порушення обмежені.
• Порушення функції печінки: коригування не потрібне за легкого порушення (загальний білірубін понад 1 і до 1,5 × ВМН за будь-якого рівня АСТ або загальний білірубін до ВМН за рівня АСТ понад ВМН). Розділ про режим дозування не містить рекомендацій щодо дози за помірного чи тяжкого порушення.
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції відповідного застосування при множинній мієломі немає.

Спосіб застосування

Лише для підшкірної ін’єкції, яку виконує медичний працівник. Дозу вводять у підшкірну клітковину живота (бажане місце) або, як варіант, стегна, але не в ділянки шкіри з почервонінням, синцями, болючістю, ущільненням чи рубцями. Інструкції щодо поводження з препаратом наведено в SmPC.

Ступінчасте підвищення дози та спостереження після перших доз

• Лікування починають зі ступінчастих доз 12 мг (день 1) і 32 мг (день 4) перед дозою 76 мг, щоб знизити частоту й тяжкість СВЦ та ICANS.
• За пацієнтами спостерігають щодо ознак і симптомів протягом 48 годин після кожної з 2 ступінчастих доз і попереджають їх, що слід залишатися поблизу медичного закладу.
• Елранатамаб вводить лише медичний працівник за наявності навченого медичного персоналу та належного обладнання для лікування тяжких реакцій, включно з СВЦ та ICANS.
• Премедикацію (парацетамол, дексаметазон, дифенгідрамін) вводять приблизно за 1 годину до перших трьох доз.
• За перших ознак СВЦ елранатамаб призупиняють, а пацієнта негайно оцінюють щодо госпіталізації. Після епізоду СВЦ або ICANS 2-го ступеня чи вище спостереження протягом 48 годин і перебування поблизу медичного закладу повторюють після наступної дози.

Синдром вивільнення цитокінів

• Може розвинутися СВЦ, включно з реакціями, що загрожують життю, або летальними. Ознаки та симптоми включають гарячку, гіпоксію, озноб, артеріальну гіпотензію, тахікардію, головний біль і підвищення активності печінкових ферментів.
• Пацієнтам радять негайно звернутися по медичну допомогу за появи ознак або симптомів СВЦ.
• Тактика ведення визначається наведеними вище рекомендаціями за ступенями та місцевими інституційними рекомендаціями. Підтримувальна терапія включає, за показаннями, жарознижувальні засоби, внутрішньовенне введення рідини, вазопресори, інгібітори IL-6 або рецептора IL-6 та додатковий кисень. Слід розглянути лабораторне обстеження на дисеміноване внутрішньосудинне згортання, аналізи крові та оцінку функції легень, серця, нирок і печінки.

Неврологічна токсичність, включно з ICANS

• Може розвинутися серйозна неврологічна токсичність, що загрожує життю, включно з ICANS. За пацієнтами спостерігають щодо таких ознак і симптомів, як зниження рівня свідомості, судоми та рухова слабкість, і радять негайно звернутися по медичну допомогу за їх появи.
• За перших ознак неврологічної токсичності елранатамаб призупиняють і слід розглянути неврологічне обстеження.
• Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з важкими або потенційно небезпечними механізмами під час схеми ступінчастого підвищення дози та протягом 48 годин після завершення кожної з 2 ступінчастих доз, а також після будь-якої нової появи неврологічних симптомів.

Інфекції

• Повідомлялося про тяжкі інфекції, що загрожують життю, та летальні інфекції. Спостерігалися нові або реактивовані вірусні інфекції, включно з цитомегаловірусною інфекцією чи її реактивацією та прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (ПМЛ), яка може закінчитися летально.
• Лікування не починають у пацієнтів з активною інфекцією. За пацієнтами спостерігають щодо ознак інфекції до та під час лікування, а елранатамаб призупиняють залежно від тяжкості, як і при інших негематологічних реакціях.
• Профілактичні протимікробні засоби (наприклад, проти пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii) та противірусні засоби (наприклад, проти реактивації оперізувального герпесу) призначають відповідно до місцевих інституційних рекомендацій.

Нейтропенія

Повідомлялося про нейтропенію та фебрильну нейтропенію. Показники крові перевіряють на вихідному рівні та періодично, лікування призупиняють, як описано вище, за пацієнтами з нейтропенією спостерігають щодо ознак інфекції, а підтримувальна терапія відповідає місцевим рекомендаціям.

Гіпогамаглобулінемія

Повідомлялося про гіпогамаглобулінемію. Під час лікування контролюють рівень імуноглобулінів. Слід розглянути підшкірне або внутрішньовенне введення імуноглобуліну, якщо рівень IgG падає нижче 400 мг/дл, разом із заходами обережності щодо інфекцій і протимікробною профілактикою відповідно до місцевих рекомендацій.

Живі вакцини

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами під час лікування або після нього не вивчалася. Живі вірусні вакцини не рекомендуються протягом 4 тижнів до першої дози, під час лікування та щонайменше протягом 4 тижнів після лікування.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: до початку лікування перевіряють статус вагітності в жінок із репродуктивним потенціалом. Їм слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних про ризик у людей або тварин немає. Людський IgG проникає через плаценту після першого триместру, і елранатамаб може завдати шкоди плоду, тому під час вагітності його не рекомендують. Оскільки він пов’язаний із гіпогамаглобулінемією, слід враховувати рівень імуноглобулінів у новонароджених від матерів, які отримували лікування.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає елранатамаб у молоко та чи впливає на немовля або вироблення молока. Людський IgG виділяється з грудним молоком, і ризик для немовляти виключити не можна, тому годування груддю не рекомендується під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози.
• Фертильність: даних про фертильність у людей немає, а вплив на чоловічу та жіночу фертильність у тварин не оцінювався.

Натрій

Кожна доза містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Простежуваність

Назву та номер серії препарату, що вводиться, слід чітко фіксувати.

Вплив на здатність керувати транспортом

Елранатамаб має значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через можливість розвитку ICANS у пацієнтів існує ризик пригнічення свідомості. Їм не слід керувати транспортними засобами та працювати з важкими або потенційно небезпечними механізмами під час кожної з 2 ступінчастих доз і протягом 48 годин після їх завершення, а також після нововиниклої неврологічної токсичності до розв’язання всіх неврологічних симптомів.

Зберігати флакони в холодильнику за 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Елранатамаб — продукт холодового ланцюга, тому температуру слід підтримувати в цих межах під час транспортування та зберігання. У флаконах міститься 44 мг в 1,1 мл або 76 мг в 1,9 мл, по одному флакону в упаковці. Зберігання після відкриття флакона див. у розділі Термін придатності.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Після відкриття: хімічну та фізичну стабільність під час використання, зокрема в підготовлених шприцах, підтверджено протягом 7 днів за 2–8 °C та протягом 24 годин за температури до 30 °C.
• З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно. Якщо його не використано відразу, терміни й умови зберігання під час використання перебувають у відповідальності користувача й зазвичай не мають перевищувати 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки приготування не проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (Додаток II B): лікування починає й контролює лікар, який має досвід лікування множинної мієломи. Елранатамаб вводить під шкіру медичний працівник, який має навчений персонал і обладнання для лікування тяжких реакцій, включно з СВЦ та ICANS. За пацієнтами спостерігають протягом 48 годин після кожної з 2 ступінчастих доз, і вони залишаються поблизу медичного закладу. Тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, з доставкою в умовах холодового ланцюга за 2–8 °C.