Elotuzumab

O elotuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado imunoestimulador dirigido contra o SLAMF7, produzido em células NS0 por tecnologia do ADN recombinante. O SLAMF7 é altamente expresso nas células do mieloma múltiplo, independentemente das suas anomalias citogenéticas. Encontra-se também nas células natural killer (NK), nas células plasmáticas normais e em algumas outras células imunitárias (alguns subconjuntos de linfócitos T, monócitos, linfócitos B, macrófagos e células dendríticas plasmocitoides), mas não em tecidos sólidos normais nem em células estaminais hematopoiéticas.

Mecanismo de ação

• Ativação direta das células NK: o elotuzumab ativa as células NK através da via do SLAMF7 e dos recetores Fc, o que potencia a atividade antimieloma in vitro.
• Ação sobre as células do mieloma: ao ligar-se ao SLAMF7 nas células do mieloma e ao envolver os recetores Fc nas células imunitárias, promove a destruição das células do mieloma através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) mediada pelas células NK e da fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP) mediada pelos macrófagos.
• Medicamentos associados: em modelos não clínicos, o elotuzumab foi sinérgico com a lenalidomida e com a pomalidomida.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa, pelo que é imediata e completamente biodisponível. A farmacocinética não é linear: a depuração diminui à medida que a dose aumenta de 0,5 para 20 mg/kg.
• Distribuição: a média geométrica do volume de distribuição no estado estacionário é de 5,7 l com lenalidomida e dexametasona e de 5,6 l com pomalidomida e dexametasona.
• Metabolismo: a via metabólica não foi caracterizada. Sendo um anticorpo IgG, espera-se que seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos através das vias catabólicas.
• Eliminação: a média geométrica da depuração total a 10 mg/kg com lenalidomida e dexametasona é de 0,194 l/dia no estado estacionário. Após a interrupção do tratamento, as concentrações diminuem para cerca de 3% do máximo previsto no estado estacionário (cerca de 97% de eliminação, estimada em 5 semividas) aos 3 meses.
• Populações especiais: a depuração aumenta com o peso corporal, o que apoia a dosagem em função do peso, e com níveis mais elevados de proteína M sérica. A idade, o sexo, a raça, a lactato desidrogenase inicial, a albumina, o compromisso renal, o compromisso hepático ligeiro e a coadministração com lenalidomida ou pomalidomida e dexametasona não tiveram um efeito clinicamente importante.

• Com lenalidomida e dexametasona: mieloma múltiplo em doentes adultos que receberam pelo menos uma terapêutica anterior.
• Com pomalidomida e dexametasona: mieloma múltiplo recidivante e refratário em doentes adultos que receberam pelo menos duas terapêuticas anteriores, incluindo lenalidomida e um inibidor do proteassoma, e que demonstraram progressão da doença sob a última terapêutica.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (sacarose, citrato de sódio, ácido cítrico mono-hidratado, polissorbato 80).
• Os RCM de lenalidomida, pomalidomida e dexametasona utilizados com elotuzumab têm de ser consultados antes de iniciar a terapêutica; as suas contraindicações aplicam-se também à combinação.

Os dados de segurança abrangem 682 doentes com mieloma múltiplo tratados com elotuzumab em oito ensaios clínicos (451 com lenalidomida e dexametasona, 128 com pomalidomida e dexametasona e 103 com bortezomib e dexametasona). A maioria das reações foi ligeira a moderada (grau 1 ou 2), e a pneumonia é a reação mais grave. As frequências abaixo são as frequências globais da tabela do RCM; termos como pneumonia, herpes zoster, linfopenia e tosse agrupam cada um vários termos relacionados.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores, nasofaringite, linfopenia, cefaleia, tosse, diarreia, fadiga, pirexia, diminuição do peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): herpes zoster, leucopenia, hipersensibilidade, alteração do humor, hipoestesia, trombose venosa profunda, dor orofaríngea, suores noturnos, dor torácica, reação relacionada com a perfusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reação anafilática.

Ocorrem reações relacionadas com a perfusão com o elotuzumab, e a sua taxa foi muito superior nos doentes que não receberam pré-medicação. No estudo principal do elotuzumab com lenalidomida e dexametasona, algumas reações ocorreram com mais frequência por doente-ano do que com lenalidomida e dexametasona isoladas, por exemplo diarreia, pirexia, tosse, cefaleia, pneumonia e herpes zoster (ver o RCM para as taxas).

• Não foram realizados estudos de interação farmacocinética. Como anticorpo monoclonal humanizado, não se espera que o elotuzumab seja metabolizado pelo citocromo P450 nem por outras enzimas que metabolizam fármacos, pelo que não se espera que a inibição ou a indução destas enzimas por outros medicamentos o afete.
• Análises laboratoriais: o elotuzumab pode ser detetado na eletroforese das proteínas séricas (SPEP) e na imunofixação sérica em doentes com mieloma e pode interferir na classificação da resposta. Pode produzir um pequeno pico gama precoce que é IgG kappa na imunofixação, o que pode afetar a avaliação da resposta completa, e possivelmente da recaída após resposta completa, em doentes com proteína de mieloma IgG kappa. Se surgirem picos adicionais na imunofixação, deve ser excluída uma gamopatia biclonal.
• Medicamentos associados: os RCM de lenalidomida, pomalidomida e dexametasona têm de ser consultados antes de iniciar; as suas interações e condições de utilização aplicam-se à combinação.

A terapêutica com elotuzumab é iniciada e supervisionada por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Empliciti destina-se apenas a utilização intravenosa; o pó é reconstituído e diluído antes da perfusão (ver secção 6.6 do RCM). Em ambas as combinações, o tratamento prossegue até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Pré-medicação

Para prevenir as reações relacionadas com a perfusão (RRP), administrar o seguinte 45–90 minutos antes de cada perfusão:

• dexametasona 8 mg por via intravenosa;
• um antagonista dos recetores H1: difenidramina 25–50 mg por via oral ou intravenosa, ou um antagonista H1 equivalente;
• um antagonista dos recetores H2: ranitidina 50 mg por via intravenosa ou 150 mg por via oral, ou um antagonista H2 equivalente;
• paracetamol 650–1000 mg por via oral.

Dose com lenalidomida e dexametasona (ciclos de 28 dias)

• Elotuzumab: 10 mg/kg de peso corporal por via intravenosa todas as semanas (dias 1, 8, 15 e 22) nos ciclos 1 e 2, depois a cada 2 semanas (dias 1 e 15) a partir do ciclo 3.
• Lenalidomida: 25 mg por via oral uma vez por dia nos dias 1–21 de cada ciclo, e pelo menos 2 horas após a perfusão de elotuzumab nos dias em que ambos são administrados.
• Dexametasona: nos dias de elotuzumab, 28 mg por via oral uma vez por dia 3–24 horas antes da perfusão mais 8 mg por via intravenosa 45–90 minutos antes. Nos dias em que a dexametasona está prevista mas o elotuzumab não (dias 8 e 22 a partir do ciclo 3), 40 mg por via oral.

Dose com pomalidomida e dexametasona (ciclos de 28 dias)

• Elotuzumab: 10 mg/kg por via intravenosa todas as semanas (dias 1, 8, 15 e 22) nos ciclos 1 e 2, depois 20 mg/kg no dia 1 de cada ciclo.
• Pomalidomida: 4 mg por via oral uma vez por dia nos dias 1–21 de cada ciclo, e pelo menos 2 horas após a perfusão de elotuzumab nos dias em que ambos são administrados.
• Dexametasona, doentes com 75 anos ou menos: nos dias de elotuzumab, 28 mg por via oral 3–24 horas antes da perfusão mais 8 mg por via intravenosa 45–90 minutos antes; nos dias com dexametasona mas sem elotuzumab (dias 8, 15 e 22 a partir do ciclo 3), 40 mg por via oral.
• Dexametasona, doentes com mais de 75 anos: nos dias de elotuzumab, 8 mg por via oral 3–24 horas antes da perfusão mais 8 mg por via intravenosa 45–90 minutos antes; nos dias com dexametasona mas sem elotuzumab, 20 mg por via oral.

Velocidade de perfusão

• Dose de 10 mg/kg: começar com 0,5 ml/min e aumentar gradualmente se bem tolerada, nunca acima de 5 ml/min. Ciclo 1, dose 1: 0,5 ml/min durante 0–30 minutos, 1 ml/min durante 30–60 minutos, depois 2 ml/min até ao fim. Ciclo 1, dose 2: 3 ml/min durante 0–30 minutos, depois 4 ml/min até ao fim. A partir do ciclo 1, dose 3: 5 ml/min.
• Dose de 20 mg/kg: começar com 3 ml/min. Primeira dose: 3 ml/min durante 0–30 minutos, depois 4 ml/min até ao fim. Doses seguintes: 5 ml/min. Um doente que tenha atingido 5 ml/min com a dose de 10 mg/kg volta a 3 ml/min na primeira perfusão de 20 mg/kg.

Gestão das reações relacionadas com a perfusão

• Se ocorrer uma reação de grau 2 ou superior, interromper a perfusão. Quando tiver diminuído para grau 1 ou inferior, reiniciar a 0,5 ml/min e aumentar a velocidade em 0,5 ml/min a cada 30 minutos, conforme tolerado, até à velocidade à qual a reação ocorreu. Se não voltar a ocorrer, pode retomar-se o aumento habitual.
• Após uma reação, verificar os sinais vitais a cada 30 minutos durante 2 horas após o fim da perfusão.
• Se a reação voltar a ocorrer, parar a perfusão e não a reiniciar nesse dia. As reações muito graves (grau 3 ou superior) podem exigir a descontinuação permanente e tratamento de emergência.

Atraso, interrupção ou descontinuação da dose

Se um medicamento do esquema for atrasado, interrompido ou suspenso, os restantes podem continuar conforme planeado. Se a dexametasona for atrasada ou suspensa, a decisão de administrar o elotuzumab é uma questão de avaliação clínica (por exemplo, o risco de hipersensibilidade).

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose de elotuzumab acima dos 65 anos. Os dados em doentes com 85 anos ou mais são muito limitados. A dose de dexametasona com pomalidomida depende da idade (75 anos ou menos, ou mais de 75).
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave, nem na doença renal terminal que requer diálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. Não foi estudado no compromisso moderado ou grave (definido no RCM pela bilirrubina e pela AST).
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o mieloma múltiplo.

Reações relacionadas com a perfusão

A pré-medicação com dexametasona, um antagonista H1, um antagonista H2 e paracetamol é obrigatória antes de cada perfusão. As reações de grau 2 ou superior exigem a interrupção da perfusão e medidas médicas e de suporte. Os doentes com reações ligeiras ou moderadas podem receber elotuzumab a uma velocidade de perfusão reduzida e com monitorização rigorosa. Ver Administração e posologia para as regras de reinício.

Infeções

A incidência de todas as infeções, incluindo a pneumonia, foi mais elevada nos doentes tratados com elotuzumab. Os doentes devem ser monitorizados e as infeções tratadas com terapêutica padrão.

Segundas neoplasias malignas primárias

No estudo do elotuzumab com lenalidomida e dexametasona versus lenalidomida e dexametasona isoladas, as segundas neoplasias malignas primárias, especificamente os tumores sólidos e o cancro da pele não-melanoma, foram mais frequentes com elotuzumab. Sabe-se que estas neoplasias estão associadas à exposição à lenalidomida, que foi mais prolongada no braço do elotuzumab. A taxa de neoplasias malignas hematológicas foi igual nos dois braços. Os doentes devem ser monitorizados quanto ao aparecimento de segundas neoplasias malignas primárias.

Terapêutica de combinação e rastreabilidade

As condições de utilização dos medicamentos administrados com o elotuzumab aplicam-se também, e os respetivos RCM têm de ser consultados antes de iniciar. Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar: o elotuzumab não deve ser utilizado, a menos que a condição clínica da mulher o exija. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e nos 120 dias seguintes.
• Homens: contraceção eficaz durante o tratamento e nos 180 dias seguintes se a parceira estiver grávida ou tiver potencial para engravidar e não utilizar contraceção eficaz.
• Gravidez: não existe experiência em humanos com o elotuzumab na gravidez, nem dados em animais sobre toxicidade reprodutiva por não existir um modelo animal adequado. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição clínica o exija. Quando administrado com lenalidomida ou pomalidomida, existe um risco de dano fetal, incluindo graves defeitos congénitos potencialmente fatais, pelo que o programa de prevenção da gravidez do medicamento associado (incluindo testes e contraceção) tem de ser seguido. A lenalidomida e a pomalidomida estão presentes no sangue e no esperma; ver os respetivos RCM.
• Amamentação: não se espera que o elotuzumab seja excretado no leite humano, mas a amamentação deve ser interrompida devido à lenalidomida ou à pomalidomida.
• Fertilidade: não foram realizados estudos, pelo que o efeito na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Sódio

Cada frasco para injetáveis contém 3,92 mg (frasco de 300 mg) ou 5,23 mg (frasco de 400 mg) de sódio, equivalente a 0,2% ou 0,3% da ingestão diária máxima de 2 g recomendada pela OMS para um adulto.

Efeito sobre a condução

Não se espera que o elotuzumab influencie a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que tenham uma reação relacionada com a perfusão não devem conduzir nem utilizar máquinas até ao desaparecimento dos sintomas.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz, e não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o armazenamento.

Após a reconstituição, a solução é transferida imediatamente do frasco para injetáveis para o saco de perfusão. A estabilidade química e física da solução reconstituída e diluída foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C, protegida da luz. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverão exceder 24 horas a 2–8 °C, protegida da luz. Não congelar. Pode ser conservada durante um máximo de 8 horas dessas 24 horas a 20–25 °C com luz ambiente, e este período de 8 horas inclui o tempo de administração.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro do tipo I de 20 ml, com rolha de butilo e selo de alumínio, contendo 300 mg (tampa flip-off cor de marfim) ou 400 mg (tampa flip-off azul).

Frasco para injetáveis fechado: 4 anos. Após reconstituição e diluição: ver Condições de conservação (24 horas a 2–8 °C protegida da luz).

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), para utilização sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Empliciti é administrado por perfusão num hospital ou numa clínica, juntamente com os medicamentos associados e a pré-medicação, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, por entrega em cadeia de frio.