Элотузумаб

Элотузумаб — иммуностимулирующее гуманизированное моноклональное антитело IgG1, направленное на SLAMF7, получаемое в клетках NS0 методом рекомбинантной ДНК. SLAMF7 в большом количестве экспрессируется на клетках множественной миеломы независимо от их цитогенетических аномалий. Этот белок также присутствует на натуральных киллерах (NK-клетках), нормальных плазматических клетках и некоторых других иммунных клетках (некоторых субпопуляциях Т-клеток, моноцитах, В-клетках, макрофагах и плазмоцитоидных дендритных клетках), но отсутствует на нормальных солидных тканях и гемопоэтических стволовых клетках.

Механизм действия

• Прямая активация NK-клеток: элотузумаб активирует NK-клетки через путь SLAMF7 и через Fc-рецепторы, что усиливает противомиеломную активность in vitro.
• Воздействие на клетки миеломы: связываясь с SLAMF7 на клетках миеломы и взаимодействуя с Fc-рецепторами на иммунных клетках, он способствует уничтожению клеток миеломы путём антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), опосредованной NK-клетками, и антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ), опосредованного макрофагами.
• Комбинируемые препараты: в доклинических моделях элотузумаб проявлял синергизм с леналидомидом и с помалидомидом.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно, поэтому биодоступность немедленная и полная. Фармакокинетика нелинейная: клиренс снижается при повышении дозы от 0,5 до 20 мг/кг.
• Распределение: среднее геометрическое объёма распределения в равновесном состоянии составляет 5,7 л при применении с леналидомидом и дексаметазоном и 5,6 л — с помалидомидом и дексаметазоном.
• Метаболизм: путь метаболизма не изучен. Как антитело класса IgG, он, как ожидается, расщепляется на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическим путям.
• Выведение: среднее геометрическое общего клиренса при дозе 10 мг/кг с леналидомидом и дексаметазоном составляет 0,194 л/сут в равновесном состоянии. После прекращения лечения концентрации к 3 месяцам снижаются примерно до 3 % прогнозируемого максимума в равновесном состоянии (около 97 % вымывания, оценённого как 5 периодов полувыведения).
• Особые группы пациентов: клиренс растёт с массой тела, что подтверждает дозирование по массе тела, и с более высоким уровнем М-протеина в сыворотке. Возраст, пол, раса, исходный уровень лактатдегидрогеназы, альбумин, нарушение функции почек, лёгкое нарушение функции печени и одновременное применение с леналидомидом или помалидомидом и дексаметазоном не оказывали клинически значимого влияния.

• С леналидомидом и дексаметазоном: множественная миелома у взрослых пациентов, получивших как минимум одну предшествующую терапию.
• С помалидомидом и дексаметазоном: рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома у взрослых пациентов, получивших как минимум две предшествующие терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (сахарозе, натрия цитрату, лимонной кислоте моногидрату, полисорбату 80).
• Перед началом терапии необходимо ознакомиться с SmPC леналидомида, помалидомида и дексаметазона, применяемых с элотузумабом; их противопоказания также распространяются на комбинацию.

Данные по безопасности получены у 682 пациентов с множественной миеломой, получавших элотузумаб в восьми клинических исследованиях (451 — с леналидомидом и дексаметазоном, 128 — с помалидомидом и дексаметазоном и 103 — с бортезомибом и дексаметазоном). Большинство реакций были лёгкими или умеренными (1-й или 2-й степени), а самой серьёзной реакцией является пневмония. Приведённые ниже частоты — это общие частоты из таблицы SmPC; такие термины, как пневмония, опоясывающий герпес, лимфопения и кашель, объединяют каждый по несколько родственных терминов.

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, лимфопения, головная боль, кашель, диарея, утомляемость, лихорадка, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): опоясывающий герпес, лейкопения, гиперчувствительность, изменение настроения, гипестезия, тромбоз глубоких вен, боль в ротоглотке, ночная потливость, боль в грудной клетке, инфузионная реакция.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): анафилактическая реакция.

Инфузионные реакции возникают при применении элотузумаба, и их частота была значительно выше у пациентов, не получавших премедикацию. В основном исследовании элотузумаба с леналидомидом и дексаметазоном некоторые реакции возникали чаще в пересчёте на пациенто-год, чем при применении одних только леналидомида и дексаметазона, например диарея, лихорадка, кашель, головная боль, пневмония и опоясывающий герпес (частоты см. в SmPC).

• Исследования фармакокинетических взаимодействий не проводились. Как гуманизированное моноклональное антитело, элотузумаб, как ожидается, не метаболизируется цитохромом P450 или другими ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, поэтому не ожидается, что ингибирование или индукция этих ферментов другими лекарственными средствами повлияет на него.
• Лабораторные исследования: элотузумаб может выявляться при электрофорезе белков сыворотки (SPEP) и иммунофиксации сыворотки у пациентов с миеломой и может влиять на классификацию ответа. Он может давать небольшой ранний гамма-пик, соответствующий IgG-каппа при иммунофиксации, что может влиять на оценку полного ответа, а возможно и рецидива после полного ответа, у пациентов с миеломным белком IgG каппа. Если при иммунофиксации появляются дополнительные пики, следует исключить биклональную гаммапатию.
• Комбинируемые препараты: перед началом лечения необходимо ознакомиться с SmPC леналидомида, помалидомида и дексаметазона; их взаимодействия и условия применения распространяются на комбинацию.

Терапию элотузумабом начинают и контролируют врачи, имеющие опыт лечения множественной миеломы. Empliciti предназначен только для внутривенного введения; порошок восстанавливают и разводят перед инфузией (см. раздел 6.6 SmPC). В обеих комбинациях лечение продолжается до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Премедикация

Для профилактики инфузионных реакций за 45–90 минут до каждой инфузии вводят следующее:

• дексаметазон 8 мг внутривенно;
• блокатор H1-рецепторов: дифенгидрамин 25–50 мг внутрь или внутривенно либо эквивалентный блокатор H1-рецепторов;
• блокатор H2-рецепторов: ранитидин 50 мг внутривенно или 150 мг внутрь либо эквивалентный блокатор H2-рецепторов;
• парацетамол 650–1 000 мг внутрь.

Доза с леналидомидом и дексаметазоном (28-дневные циклы)

• Элотузумаб: 10 мг/кг массы тела внутривенно каждую неделю (дни 1, 8, 15 и 22) в циклах 1 и 2, затем каждые 2 недели (дни 1 и 15) начиная с цикла 3.
• Леналидомид: 25 мг внутрь один раз в сутки в дни 1–21 каждого цикла и не менее чем через 2 часа после инфузии элотузумаба в дни, когда вводят оба препарата.
• Дексаметазон: в дни введения элотузумаба — 28 мг внутрь один раз в сутки за 3–24 часа до инфузии плюс 8 мг внутривенно за 45–90 минут до неё. В дни, когда дексаметазон предусмотрен, а элотузумаб нет (дни 8 и 22, начиная с цикла 3), — 40 мг внутрь.

Доза с помалидомидом и дексаметазоном (28-дневные циклы)

• Элотузумаб: 10 мг/кг внутривенно каждую неделю (дни 1, 8, 15 и 22) в циклах 1 и 2, затем 20 мг/кг в день 1 каждого цикла.
• Помалидомид: 4 мг внутрь один раз в сутки в дни 1–21 каждого цикла и не менее чем через 2 часа после инфузии элотузумаба в дни, когда вводят оба препарата.
• Дексаметазон, пациенты в возрасте 75 лет и младше: в дни введения элотузумаба — 28 мг внутрь за 3–24 часа до инфузии плюс 8 мг внутривенно за 45–90 минут до неё; в дни приёма дексаметазона без элотузумаба (дни 8, 15 и 22, начиная с цикла 3) — 40 мг внутрь.
• Дексаметазон, пациенты старше 75 лет: в дни введения элотузумаба — 8 мг внутрь за 3–24 часа до инфузии плюс 8 мг внутривенно за 45–90 минут до неё; в дни приёма дексаметазона без элотузумаба — 20 мг внутрь.

Скорость инфузии

• Доза 10 мг/кг: начинать с 0,5 мл/мин и при хорошей переносимости ступенчато увеличивать скорость, но не выше 5 мл/мин. Цикл 1, доза 1: 0,5 мл/мин в течение 0–30 минут, 1 мл/мин в течение 30–60 минут, затем 2 мл/мин до конца. Цикл 1, доза 2: 3 мл/мин в течение 0–30 минут, затем 4 мл/мин до конца. Начиная с цикла 1, дозы 3: 5 мл/мин.
• Доза 20 мг/кг: начинать с 3 мл/мин. Первая доза: 3 мл/мин в течение 0–30 минут, затем 4 мл/мин до конца. Последующие дозы: 5 мл/мин. Пациент, достигший 5 мл/мин при дозе 10 мг/кг, при первой инфузии 20 мг/кг возвращается к 3 мл/мин.

Ведение инфузионных реакций

• При реакции 2-й степени или выше инфузию прерывают. Когда её выраженность снизилась до 1-й степени или ниже, инфузию возобновляют со скоростью 0,5 мл/мин и повышают скорость на 0,5 мл/мин каждые 30 минут при хорошей переносимости — до скорости, при которой возникла реакция. Если реакция не повторяется, можно вернуться к обычному ступенчатому увеличению.
• После реакции показатели жизненно важных функций проверяют каждые 30 минут в течение 2 часов после окончания инфузии.
• Если реакция повторяется, инфузию прекращают и в этот день не возобновляют. Очень тяжёлые реакции (3-й степени или выше) могут потребовать окончательной отмены препарата и неотложного лечения.

Задержка, прерывание или отмена дозы

Если один из препаратов схемы задерживается, прерывается или отменяется, остальные можно продолжать по графику. Если дексаметазон задерживается или отменяется, вопрос о введении элотузумаба решается по клиническому усмотрению (например, с учётом риска гиперчувствительности).

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы элотузумаба в возрасте старше 65 лет не требуется. Данные у пациентов в возрасте 85 лет и старше очень ограничены. Доза дексаметазона с помалидомидом зависит от возраста (75 лет и младше или старше 75).
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении, а также при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении. При умеренном или тяжёлом нарушении препарат не изучался (в SmPC определяется по билирубину и АСТ).
• Дети и подростки: для множественной миеломы нет значимого применения в педиатрической популяции.

Инфузионные реакции

Премедикация дексаметазоном, блокатором H1-рецепторов, блокатором H2-рецепторов и парацетамолом обязательна перед каждой инфузией. При реакциях 2-й степени или выше необходимо прервать инфузию и провести лечебные и поддерживающие мероприятия. Пациенты с лёгкими или умеренными реакциями могут получать элотузумаб со сниженной скоростью инфузии под тщательным наблюдением. Правила возобновления см. в разделе Применение и дозировка.

Инфекции

Частота всех инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, получавших элотузумаб. За пациентами следует наблюдать, а инфекции лечить стандартными методами.

Вторые первичные злокачественные новообразования

В исследовании элотузумаба с леналидомидом и дексаметазоном в сравнении с одними леналидомидом и дексаметазоном вторые первичные злокачественные новообразования, в частности солидные опухоли и немеланомный рак кожи, были более частыми при применении элотузумаба. Эти новообразования, как известно, связаны с воздействием леналидомида, которое было более длительным в группе элотузумаба. Частота гематологических злокачественных новообразований в обеих группах была одинаковой. За пациентами следует наблюдать на предмет вторых первичных злокачественных новообразований.

Комбинированная терапия и прослеживаемость

Условия применения препаратов, назначаемых вместе с элотузумабом, также действуют, и перед началом лечения необходимо ознакомиться с их SmPC. Поскольку это биологический лекарственный препарат, название и номер серии введённого препарата следует чётко регистрировать.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом: элотузумаб не следует применять, если этого не требует клиническое состояние женщины. Эффективная контрацепция необходима во время лечения и в течение 120 дней после него.
• Мужчины: эффективная контрацепция во время лечения и в течение 180 дней после него, если партнёрша беременна или способна забеременеть и не использует эффективную контрацепцию.
• Беременность: опыта применения элотузумаба при беременности у человека нет, данных о репродуктивной токсичности у животных тоже нет, поскольку подходящей животной модели не существует. Его не следует применять при беременности, если этого не требует клиническое состояние. При применении с леналидомидом или помалидомидом существует риск вреда для плода, включая тяжёлые угрожающие жизни врождённые дефекты, поэтому необходимо соблюдать программу предупреждения беременности препарата-партнёра (включая тестирование и контрацепцию). Леналидомид и помалидомид присутствуют в крови и сперме; см. их SmPC.
• Грудное вскармливание: выделение элотузумаба с грудным молоком не ожидается, но грудное вскармливание следует прекратить из-за леналидомида или помалидомида.
• Фертильность: исследования не проводились, поэтому влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Натрий

Каждый флакон содержит 3,92 мг (флакон 300 мг) или 5,23 мг (флакон 400 мг) натрия, что соответствует 0,2 % или 0,3 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия — 2 г для взрослого.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Элотузумаб, как ожидается, не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых возникла инфузионная реакция, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до исчезновения симптомов.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света, не замораживать. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и хранении.

После восстановления раствор сразу переносят из флакона в инфузионный пакет. Химическая и физическая стабильность восстановленного и разведённого раствора подтверждена в течение 24 часов при 2–8 °C с защитой от света. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно; в противном случае за время и условия хранения при использовании отвечает пользователь, и обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C с защитой от света. Не замораживать. Раствор можно хранить не более 8 часов из этих 24 часов при 20–25 °C при комнатном освещении, и этот 8-часовой период включает время введения.

Каждая упаковка содержит один флакон объёмом 20 мл из стекла типа I с бутиловой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком; во флаконе 300 мг (откидной колпачок цвета слоновой кости) или 400 мг (синий откидной колпачок).

Невскрытый флакон: 4 года. После восстановления и разведения: см. раздел «Условия хранения» (24 часа при 2–8 °C с защитой от света).

Только по рецепту (Rx), для применения под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Empliciti вводят в виде инфузии в больнице или клинике вместе с препаратами комбинации и премедикацией, поэтому его поставляют в больницу или клинику, которые его вводят, с доставкой в условиях холодовой цепи.