Elotuzumab

Elotuzumab is een immunostimulerend gehumaniseerd monoklonaal IgG1-antilichaam gericht tegen SLAMF7, geproduceerd in NS0-cellen met behulp van recombinant-DNA-technologie. SLAMF7 komt in hoge mate tot expressie op cellen van multipel myeloom, ongeacht hun cytogenetische afwijkingen. Het wordt ook aangetroffen op natural killer (NK)-cellen, normale plasmacellen en enkele andere immuuncellen (sommige T-celsubsets, monocyten, B-cellen, macrofagen en plasmacytoïde dendritische cellen), maar niet op normale vaste weefsels of hemopoëtische stamcellen.

Werkingsmechanisme

• Directe activatie van NK-cellen: elotuzumab activeert NK-cellen via de SLAMF7-route en via Fc-receptoren, waardoor de antimyeloomactiviteit in vitro toeneemt.
• Gerichte werking op myeloomcellen: door te binden aan SLAMF7 op myeloomcellen en Fc-receptoren op immuuncellen te betrekken, bevordert het de vernietiging van myeloomcellen via NK-celgemedieerde antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en via macrofaaggemedieerde antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP).
• Combinatiepartners: in niet-klinische modellen was elotuzumab synergistisch met lenalidomide en met pomalidomide.

Farmacokinetiek

• Absorptie: intraveneus toegediend, dus onmiddellijk en volledig biologisch beschikbaar. De farmacokinetiek is niet-lineair: de klaring daalt naarmate de dosis stijgt van 0,5 tot 20 mg/kg.
• Distributie: het geometrisch gemiddelde distributievolume bij steady state is 5,7 l met lenalidomide en dexamethason en 5,6 l met pomalidomide en dexamethason.
• Metabolisme: de metabole route is niet gekarakteriseerd. Als IgG-antilichaam wordt verwacht dat het via katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de geometrisch gemiddelde totale klaring bij 10 mg/kg met lenalidomide en dexamethason is 0,194 l/dag bij steady state. Nadat de behandeling is gestopt, dalen de concentraties binnen 3 maanden tot ongeveer 3% van het voorspelde maximum bij steady state (ongeveer 97% uitwassing, geschat als 5 halfwaardetijden).
• Speciale populaties: de klaring neemt toe met het lichaamsgewicht, wat doseren op basis van gewicht ondersteunt, en met een hoger serum-M-proteïne. Leeftijd, geslacht, ras, lactaatdehydrogenase bij aanvang, albumine, nierfunctiestoornis, lichte leverfunctiestoornis en gelijktijdige toediening met lenalidomide of pomalidomide en dexamethason hadden geen klinisch belangrijk effect.

• Met lenalidomide en dexamethason: multipel myeloom bij volwassen patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen.
• Met pomalidomide en dexamethason: recidief en refractair multipel myeloom bij volwassen patiënten die ten minste twee eerdere behandelingen hebben gekregen, waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer, en die ziekteprogressie vertoonden bij de laatste behandeling.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen (sucrose, natriumcitraat, citroenzuurmonohydraat, polysorbaat 80).
• De SmPC’s van lenalidomide, pomalidomide en dexamethason die samen met elotuzumab worden gebruikt, moeten worden geraadpleegd voordat met de behandeling wordt begonnen; hun contra-indicaties gelden ook voor de combinatie.

De veiligheidsgegevens omvatten 682 patiënten met multipel myeloom die met elotuzumab werden behandeld in acht klinische onderzoeken (451 met lenalidomide en dexamethason, 128 met pomalidomide en dexamethason en 103 met bortezomib en dexamethason). De meeste reacties waren licht tot matig (graad 1 of 2) en pneumonie is de ernstigste reactie. De onderstaande frequenties zijn de totale frequenties uit de tabel van de SmPC; termen als pneumonie, herpes zoster, lymfopenie en hoesten groeperen elk meerdere verwante termen.

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, lymfopenie, hoofdpijn, hoesten, diarree, vermoeidheid, koorts, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): herpes zoster, leukopenie, overgevoeligheid, stemmingsverandering, hypo-esthesie, diepe veneuze trombose, orofaryngeale pijn, nachtelijk zweten, pijn op de borst, infusiegerelateerde reactie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): anafylactische reactie.

Infusiegerelateerde reacties komen voor bij elotuzumab en het percentage was veel hoger bij patiënten die geen premedicatie kregen. In het hoofdonderzoek naar elotuzumab met lenalidomide en dexamethason traden sommige reacties vaker op per patiëntjaar dan bij lenalidomide en dexamethason alleen, bijvoorbeeld diarree, koorts, hoesten, hoofdpijn, pneumonie en herpes zoster (zie de SmPC voor de percentages).

• Er is geen onderzoek naar farmacokinetische interacties uitgevoerd. Als gehumaniseerd monoklonaal antilichaam wordt van elotuzumab niet verwacht dat het wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 of andere geneesmiddelmetaboliserende enzymen, dus er wordt niet verwacht dat remming of inductie van deze enzymen door andere geneesmiddelen invloed heeft op elotuzumab.
• Laboratoriumtests: elotuzumab kan bij myeloompatiënten worden gedetecteerd in de serumeiwitelektroforese (SPEP) en serumimmunofixatie en kan de classificatie van de respons verstoren. Het kan een kleine vroege gammapiek veroorzaken die bij immunofixatie IgG-kappa is, wat de beoordeling van de complete respons, en mogelijk van een recidief na complete respons, kan beïnvloeden bij patiënten met IgG-kappa-myeloomproteïne. Als er bij immunofixatie extra pieken verschijnen, moet een biklonale gammopathie worden uitgesloten.
• Combinatiepartners: de SmPC’s van lenalidomide, pomalidomide en dexamethason moeten worden geraadpleegd voordat met de behandeling wordt begonnen; hun interacties en gebruiksvoorwaarden gelden voor de combinatie.

De behandeling met elotuzumab wordt gestart door en staat onder toezicht van artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Empliciti is uitsluitend voor intraveneus gebruik; het poeder wordt vóór de infusie gereconstitueerd en verdund (zie rubriek 6.6 van de SmPC). Bij beide combinaties wordt de behandeling voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Premedicatie

Om infusiegerelateerde reacties (IRR’s) te voorkomen, wordt het volgende 45–90 minuten vóór elke infusie gegeven:

• dexamethason 8 mg intraveneus;
• een H1-blokker: difenhydramine 25–50 mg oraal of intraveneus, of een equivalente H1-blokker;
• een H2-blokker: ranitidine 50 mg intraveneus of 150 mg oraal, of een equivalente H2-blokker;
• paracetamol 650–1.000 mg oraal.

Dosis met lenalidomide en dexamethason (cycli van 28 dagen)

• Elotuzumab: 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus elke week (dag 1, 8, 15 en 22) in cyclus 1 en 2, daarna elke 2 weken (dag 1 en 15) vanaf cyclus 3.
• Lenalidomide: 25 mg oraal eenmaal daags op dag 1–21 van elke cyclus, en ten minste 2 uur na de infusie met elotuzumab op dagen waarop beide worden gegeven.
• Dexamethason: op dagen met elotuzumab 28 mg oraal eenmaal daags 3–24 uur vóór de infusie plus 8 mg intraveneus 45–90 minuten daarvoor. Op dagen waarop dexamethason is gepland maar elotuzumab niet (dag 8 en 22 vanaf cyclus 3), 40 mg oraal.

Dosis met pomalidomide en dexamethason (cycli van 28 dagen)

• Elotuzumab: 10 mg/kg intraveneus elke week (dag 1, 8, 15 en 22) in cyclus 1 en 2, daarna 20 mg/kg op dag 1 van elke cyclus.
• Pomalidomide: 4 mg oraal eenmaal daags op dag 1–21 van elke cyclus, en ten minste 2 uur na de infusie met elotuzumab op dagen waarop beide worden gegeven.
• Dexamethason, patiënten van 75 jaar of jonger: op dagen met elotuzumab 28 mg oraal 3–24 uur vóór de infusie plus 8 mg intraveneus 45–90 minuten daarvoor; op dagen met dexamethason maar zonder elotuzumab (dag 8, 15 en 22 vanaf cyclus 3) 40 mg oraal.
• Dexamethason, patiënten ouder dan 75 jaar: op dagen met elotuzumab 8 mg oraal 3–24 uur vóór de infusie plus 8 mg intraveneus 45–90 minuten daarvoor; op dagen met dexamethason maar zonder elotuzumab 20 mg oraal.

Infusiesnelheid

• Dosis van 10 mg/kg: begin met 0,5 ml/min en verhoog stapsgewijs als dit goed wordt verdragen, nooit boven 5 ml/min. Cyclus 1, dosis 1: 0,5 ml/min gedurende 0–30 minuten, 1 ml/min gedurende 30–60 minuten, daarna 2 ml/min tot het einde. Cyclus 1, dosis 2: 3 ml/min gedurende 0–30 minuten, daarna 4 ml/min tot het einde. Vanaf cyclus 1, dosis 3: 5 ml/min.
• Dosis van 20 mg/kg: begin met 3 ml/min. Eerste dosis: 3 ml/min gedurende 0–30 minuten, daarna 4 ml/min tot het einde. Latere doses: 5 ml/min. Een patiënt die bij de dosis van 10 mg/kg 5 ml/min had bereikt, gaat bij de eerste infusie van 20 mg/kg terug naar 3 ml/min.

Behandeling van infusiegerelateerde reacties

• Als zich een reactie van graad 2 of hoger voordoet, onderbreek dan de infusie. Zodra de reactie is afgenomen tot graad 1 of lager, start opnieuw met 0,5 ml/min en verhoog de snelheid, zoals verdragen, elke 30 minuten met 0,5 ml/min tot de snelheid waarbij de reactie optrad. Als de reactie niet terugkeert, kan de gebruikelijke opbouw worden hervat.
• Controleer na een reactie de vitale functies elke 30 minuten gedurende 2 uur na het einde van de infusie.
• Als de reactie terugkeert, stop dan de infusie en start deze die dag niet opnieuw. Zeer ernstige reacties (graad 3 of hoger) kunnen permanente stopzetting en noodbehandeling vereisen.

Uitstel, onderbreking of stopzetting van de dosis

Als één geneesmiddel van het schema wordt uitgesteld, onderbroken of gestopt, kunnen de andere volgens schema worden voortgezet. Als dexamethason wordt uitgesteld of gestopt, is het een kwestie van klinische beoordeling of elotuzumab wordt gegeven (bijvoorbeeld het risico op overgevoeligheid).

Speciale populaties

• Ouderen: geen aanpassing van de elotuzumabdosis boven 65 jaar. De gegevens bij patiënten van 85 jaar of ouder zijn zeer beperkt. De dexamethasondosis met pomalidomide hangt af van de leeftijd (75 jaar of jonger, of ouder dan 75).
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis, noch bij nierziekte in het eindstadium waarvoor dialyse nodig is.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte leverfunctiestoornis. Het is niet onderzocht bij matige of ernstige leverfunctiestoornis (in de SmPC gedefinieerd aan de hand van bilirubine en AST).
• Kinderen en jongeren: er is geen relevant gebruik in de pediatrische populatie voor multipel myeloom.

Infusiegerelateerde reacties

Premedicatie met dexamethason, een H1-blokker, een H2-blokker en paracetamol is verplicht vóór elke infusie. Bij reacties van graad 2 of hoger moet de infusie worden onderbroken en zijn medische en ondersteunende maatregelen nodig. Patiënten met lichte of matige reacties kunnen elotuzumab krijgen met een verlaagde infusiesnelheid en nauwgezette controle. Zie Toediening en dosering voor de regels voor het opnieuw starten.

Infecties

De incidentie van alle infecties, waaronder pneumonie, was hoger bij patiënten die met elotuzumab werden behandeld. Patiënten moeten worden gecontroleerd en infecties moeten met een standaardbehandeling worden behandeld.

Tweede primaire maligniteiten

In het onderzoek naar elotuzumab met lenalidomide en dexamethason versus lenalidomide en dexamethason alleen kwamen tweede primaire maligniteiten, met name vaste tumoren en niet-melanome huidkanker, vaker voor met elotuzumab. Van deze maligniteiten is bekend dat ze samenhangen met blootstelling aan lenalidomide, die in de elotuzumabgroep langer was. Het percentage hematologische maligniteiten was in beide groepen gelijk. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tweede primaire maligniteiten.

Combinatietherapie en traceerbaarheid

De gebruiksvoorwaarden van de geneesmiddelen die samen met elotuzumab worden gegeven gelden eveneens, en hun SmPC’s moeten worden geraadpleegd voordat met de behandeling wordt begonnen. Omdat het een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen die zwanger kunnen worden: elotuzumab mag niet worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist. Effectieve anticonceptie is nodig tijdens de behandeling en tot 120 dagen daarna.
• Mannen: effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en tot 180 dagen daarna als de partner zwanger is of zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptie gebruikt.
• Zwangerschap: er is geen menselijke ervaring met elotuzumab tijdens de zwangerschap en er zijn geen dierstudiegegevens over reproductietoxiciteit omdat er geen geschikt diermodel bestaat. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand dit vereist. Bij gebruik met lenalidomide of pomalidomide bestaat een risico op foetaal letsel, waaronder ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen, dus het zwangerschapspreventieprogramma van het combinatiegeneesmiddel (inclusief tests en anticonceptie) moet worden gevolgd. Lenalidomide en pomalidomide zijn aanwezig in bloed en sperma; zie hun SmPC’s.
• Borstvoeding: van elotuzumab wordt niet verwacht dat het in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar de borstvoeding moet worden gestaakt vanwege lenalidomide of pomalidomide.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen onderzoeken uitgevoerd, dus het effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is onbekend.

Natrium

Elke injectieflacon bevat 3,92 mg (injectieflacon van 300 mg) of 5,23 mg (injectieflacon van 400 mg) natrium, gelijk aan 0,2% of 0,3% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Invloed op de rijvaardigheid

Van elotuzumab wordt niet verwacht dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt. Patiënten die een infusiegerelateerde reactie hebben gehad, mogen niet rijden of machines bedienen totdat de symptomen verdwenen zijn.

Bewaar ongeopende injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht, en niet invriezen. Houd de koudeketen ononderbroken tijdens transport en opslag.

Na reconstitutie wordt de oplossing onmiddellijk uit de injectieflacon in de infusiezak overgebracht. Chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde en verdunde oplossing is aangetoond voor 24 uur bij 2–8 °C, beschermd tegen licht. Vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal niet meer dan 24 uur bij 2–8 °C, beschermd tegen licht, moeten bedragen. Niet invriezen. De oplossing mag maximaal 8 uur van die 24 uur bij 20–25 °C in kamerlicht worden bewaard, en deze periode van 8 uur is inclusief de toedieningstijd.

Elke verpakking bevat één glazen injectieflacon van type I van 20 ml met een butylrubberen stop en een aluminium felskap, met 300 mg (ivoorkleurige flip-offdop) of 400 mg (blauwe flip-offdop).

Ongeopende injectieflacon: 4 jaar. Na reconstitutie en verdunning: zie Bewaarcondities (24 uur bij 2–8 °C, beschermd tegen licht).

Uitsluitend op recept (Rx), voor gebruik onder toezicht van artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Empliciti wordt in een ziekenhuis of kliniek als infusie gegeven, samen met de combinatiepartners en de premedicatie, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, via koudeketenlevering.