Elotuzumab

Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado inmunoestimulador dirigido contra SLAMF7, producido en células NS0 mediante tecnología del ADN recombinante. SLAMF7 se expresa en gran medida en las células del mieloma múltiple, independientemente de sus anomalías citogenéticas. También se encuentra en las células natural killer (NK), las células plasmáticas normales y algunas otras células inmunitarias (algunos subconjuntos de linfocitos T, monocitos, linfocitos B, macrófagos y células dendríticas plasmocitoides), pero no en los tejidos sólidos normales ni en las células madre hematopoyéticas.

Mecanismo de acción

• Activación directa de las células NK: elotuzumab activa las células NK a través de la vía de SLAMF7 y de los receptores Fc, lo que potencia la actividad antimieloma in vitro.
• Acción sobre las células del mieloma: al unirse a SLAMF7 en las células del mieloma e interactuar con los receptores Fc de las células inmunitarias, favorece la destrucción de las células del mieloma mediante la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por las células NK y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) mediada por los macrófagos.
• Fármacos de combinación: en modelos no clínicos, elotuzumab mostró sinergia con lenalidomida y con pomalidomida.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa, por lo que su biodisponibilidad es inmediata y completa. La farmacocinética no es lineal: el aclaramiento disminuye al aumentar la dosis de 0,5 a 20 mg/kg.
• Distribución: la media geométrica del volumen de distribución en estado estacionario es de 5,7 l con lenalidomida y dexametasona y de 5,6 l con pomalidomida y dexametasona.
• Metabolismo: la vía metabólica no se ha caracterizado. Al ser un anticuerpo IgG, se espera que se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por vías catabólicas.
• Eliminación: la media geométrica del aclaramiento total con 10 mg/kg junto con lenalidomida y dexametasona es de 0,194 l/día en estado estacionario. Tras suspender el tratamiento, las concentraciones descienden a aproximadamente el 3 % del máximo previsto en estado estacionario (aproximadamente un 97 % de eliminación, estimado en 5 semividas) a los 3 meses.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento aumenta con el peso corporal, lo que respalda la dosificación según el peso, y con una proteína M sérica más alta. La edad, el sexo, la raza, la lactato deshidrogenasa basal, la albúmina, la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática leve y la administración conjunta con lenalidomida o pomalidomida y dexametasona no tuvieron un efecto clínicamente importante.

• Con lenalidomida y dexametasona: mieloma múltiple en pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento previo.
• Con pomalidomida y dexametasona: mieloma múltiple en recaída y refractario en pacientes adultos que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluidos lenalidomida y un inhibidor del proteasoma, y que han mostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (sacarosa, citrato de sodio, ácido cítrico monohidrato, polisorbato 80).
• Antes de iniciar el tratamiento deben consultarse las fichas técnicas de lenalidomida, pomalidomida y dexametasona utilizadas con elotuzumab; sus contraindicaciones también se aplican a la combinación.

Los datos de seguridad abarcan 682 pacientes con mieloma múltiple tratados con elotuzumab en ocho ensayos clínicos (451 con lenalidomida y dexametasona, 128 con pomalidomida y dexametasona y 103 con bortezomib y dexametasona). La mayoría de las reacciones fueron de leves a moderadas (grado 1 o 2) y la neumonía es la reacción más grave. Las frecuencias que figuran a continuación son las frecuencias globales de la tabla de la ficha técnica; términos como neumonía, herpes zóster, linfopenia y tos agrupan cada uno varios términos relacionados.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias altas, nasofaringitis, linfopenia, cefalea, tos, diarrea, fatiga, fiebre, pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): herpes zóster, leucopenia, hipersensibilidad, alteración del estado de ánimo, hipoestesia, trombosis venosa profunda, dolor orofaríngeo, sudores nocturnos, dolor torácico, reacción relacionada con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacción anafiláctica.

Con elotuzumab se producen reacciones relacionadas con la perfusión, y su frecuencia fue mucho mayor en los pacientes que no recibieron medicación previa. En el estudio principal de elotuzumab con lenalidomida y dexametasona, algunas reacciones se produjeron con más frecuencia por paciente-año que con lenalidomida y dexametasona solas, por ejemplo diarrea, fiebre, tos, cefalea, neumonía y herpes zóster (para las tasas, véase la ficha técnica).

• No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Al ser un anticuerpo monoclonal humanizado, no se espera que elotuzumab sea metabolizado por el citocromo P450 ni por otras enzimas metabolizadoras de fármacos, por lo que no se espera que la inhibición o la inducción de estas enzimas por otros medicamentos lo afecte.
• Pruebas de laboratorio: elotuzumab puede detectarse en la electroforesis de proteínas séricas (SPEP) y en la inmunofijación sérica de los pacientes con mieloma y puede interferir en la clasificación de la respuesta. Puede producir un pequeño pico gamma precoz que es IgG-kappa en la inmunofijación, lo que puede afectar a la evaluación de la respuesta completa, y posiblemente de la recaída desde una respuesta completa, en pacientes con proteína de mieloma IgG kappa. Si aparecen picos adicionales en la inmunofijación, debe descartarse una gammapatía biclonal.
• Fármacos de combinación: antes de empezar deben consultarse las fichas técnicas de lenalidomida, pomalidomida y dexametasona; sus interacciones y condiciones de uso se aplican a la combinación.

El tratamiento con elotuzumab lo inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Empliciti es solo para uso intravenoso; el polvo se reconstituye y se diluye antes de la perfusión (véase la sección 6.6 de la ficha técnica). En ambas combinaciones, el tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Medicación previa

Para prevenir las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP), se administra lo siguiente 45–90 minutos antes de cada perfusión:

• dexametasona 8 mg por vía intravenosa;
• un antagonista H1: difenhidramina 25–50 mg por vía oral o intravenosa, o un antagonista H1 equivalente;
• un antagonista H2: ranitidina 50 mg por vía intravenosa o 150 mg por vía oral, o un antagonista H2 equivalente;
• paracetamol 650–1.000 mg por vía oral.

Dosis con lenalidomida y dexametasona (ciclos de 28 días)

• Elotuzumab: 10 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa cada semana (días 1, 8, 15 y 22) en los ciclos 1 y 2, y después cada 2 semanas (días 1 y 15) a partir del ciclo 3.
• Lenalidomida: 25 mg por vía oral una vez al día en los días 1–21 de cada ciclo, y al menos 2 horas después de la perfusión de elotuzumab en los días en que se administren ambos.
• Dexametasona: en los días de elotuzumab, 28 mg por vía oral una vez al día 3–24 horas antes de la perfusión, más 8 mg por vía intravenosa 45–90 minutos antes. En los días en que está prevista dexametasona pero no elotuzumab (días 8 y 22 a partir del ciclo 3), 40 mg por vía oral.

Dosis con pomalidomida y dexametasona (ciclos de 28 días)

• Elotuzumab: 10 mg/kg por vía intravenosa cada semana (días 1, 8, 15 y 22) en los ciclos 1 y 2, y después 20 mg/kg el día 1 de cada ciclo.
• Pomalidomida: 4 mg por vía oral una vez al día en los días 1–21 de cada ciclo, y al menos 2 horas después de la perfusión de elotuzumab en los días en que se administren ambos.
• Dexametasona, pacientes de 75 años o menos: en los días de elotuzumab, 28 mg por vía oral 3–24 horas antes de la perfusión, más 8 mg por vía intravenosa 45–90 minutos antes; en los días con dexametasona pero sin elotuzumab (días 8, 15 y 22 a partir del ciclo 3), 40 mg por vía oral.
• Dexametasona, pacientes de más de 75 años: en los días de elotuzumab, 8 mg por vía oral 3–24 horas antes de la perfusión, más 8 mg por vía intravenosa 45–90 minutos antes; en los días con dexametasona pero sin elotuzumab, 20 mg por vía oral.

Velocidad de perfusión

• Dosis de 10 mg/kg: empezar con 0,5 ml/min y aumentar de forma escalonada si se tolera bien, sin superar nunca los 5 ml/min. Ciclo 1, dosis 1: 0,5 ml/min durante 0–30 minutos, 1 ml/min durante 30–60 minutos y después 2 ml/min hasta el final. Ciclo 1, dosis 2: 3 ml/min durante 0–30 minutos y después 4 ml/min hasta el final. A partir del ciclo 1, dosis 3: 5 ml/min.
• Dosis de 20 mg/kg: empezar con 3 ml/min. Primera dosis: 3 ml/min durante 0–30 minutos y después 4 ml/min hasta el final. Dosis posteriores: 5 ml/min. Un paciente que había alcanzado 5 ml/min con la dosis de 10 mg/kg vuelve a 3 ml/min en la primera perfusión de 20 mg/kg.

Manejo de las reacciones relacionadas con la perfusión

• Si se produce una reacción de grado 2 o superior, se interrumpe la perfusión. Cuando ha descendido a grado 1 o inferior, se reinicia a 0,5 ml/min y se aumenta la velocidad en 0,5 ml/min cada 30 minutos según se tolere, hasta la velocidad a la que se produjo la reacción. Si no reaparece, puede reanudarse la escalada habitual.
• Tras una reacción, se comprueban las constantes vitales cada 30 minutos durante 2 horas después del final de la perfusión.
• Si la reacción reaparece, se detiene la perfusión y no se reinicia ese día. Las reacciones muy graves (grado 3 o superior) pueden requerir la interrupción permanente y tratamiento de emergencia.

Retraso, interrupción o suspensión de la dosis

Si un medicamento de la pauta se retrasa, se interrumpe o se suspende, los demás pueden continuar según lo programado. Si se retrasa o se suspende la dexametasona, la decisión de administrar elotuzumab es una cuestión de criterio clínico (por ejemplo, el riesgo de hipersensibilidad).

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis de elotuzumab por encima de los 65 años. Los datos en pacientes de 85 años o más son muy limitados. La dosis de dexametasona con pomalidomida depende de la edad (75 años o menos, o más de 75).
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave, ni en la enfermedad renal terminal que requiere diálisis.
• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve. No se ha estudiado en la insuficiencia moderada o grave (definida en la ficha técnica por la bilirrubina y la AST).
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el mieloma múltiple.

Reacciones relacionadas con la perfusión

La medicación previa con dexametasona, un antagonista H1, un antagonista H2 y paracetamol es obligatoria antes de cada perfusión. Las reacciones de grado 2 o superior exigen interrumpir la perfusión e instaurar medidas médicas y de soporte. Los pacientes con reacciones leves o moderadas pueden recibir elotuzumab con una velocidad de perfusión reducida y bajo estrecha monitorización. Para las normas de reinicio, véase Administración y posología.

Infecciones

La incidencia de todas las infecciones, incluida la neumonía, fue mayor en los pacientes tratados con elotuzumab. Debe monitorizarse a los pacientes y tratar las infecciones con el tratamiento estándar.

Segundas neoplasias malignas primarias

En el estudio de elotuzumab con lenalidomida y dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona solas, las segundas neoplasias malignas primarias, concretamente los tumores sólidos y el cáncer de piel no melanoma, fueron más frecuentes con elotuzumab. Se sabe que estas neoplasias se asocian a la exposición a lenalidomida, que fue más prolongada en el grupo de elotuzumab. La tasa de neoplasias hematológicas fue la misma en ambos grupos. Debe monitorizarse a los pacientes en relación con las segundas neoplasias malignas primarias.

Tratamiento combinado y trazabilidad

Las condiciones de uso de los medicamentos administrados con elotuzumab también se aplican, y deben consultarse sus fichas técnicas antes de empezar. Al tratarse de un medicamento biológico, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Mujeres en edad fértil: elotuzumab no debe utilizarse a menos que la situación clínica de la mujer lo requiera. Se necesita un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 120 días siguientes.
• Hombres: método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 180 días siguientes si la pareja está embarazada o en edad fértil y no utiliza un método anticonceptivo eficaz.
• Embarazo: no hay experiencia en humanos con elotuzumab durante el embarazo, ni datos en animales sobre toxicidad para la reproducción porque no existe un modelo animal adecuado. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica lo requiera. Cuando se administra con lenalidomida o pomalidomida existe un riesgo de daño fetal, incluidos defectos congénitos graves potencialmente mortales, por lo que debe seguirse el programa de prevención del embarazo del fármaco asociado (incluidas las pruebas y la anticoncepción). La lenalidomida y la pomalidomida están presentes en la sangre y en el esperma; véanse sus fichas técnicas.
• Lactancia: no se espera que elotuzumab se excrete en la leche materna, pero debe interrumpirse la lactancia debido a la lenalidomida o la pomalidomida.
• Fertilidad: no se han realizado estudios, por lo que se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

Sodio

Cada vial contiene 3,92 mg (vial de 300 mg) o 5,23 mg (vial de 400 mg) de sodio, equivalente al 0,2 % o al 0,3 % de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Efecto sobre la conducción

No se espera que elotuzumab influya en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes que presenten una reacción relacionada con la perfusión no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan los síntomas.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C, en el envase original para protegerlos de la luz, y no congelar. Mantener la cadena de frío ininterrumpida durante el transporte y el almacenamiento.

Tras la reconstitución, la solución se pasa inmediatamente del vial a la bolsa de perfusión. Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida y diluida durante 24 horas a 2–8 °C protegida de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente; si no, los tiempos y condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C protegida de la luz. No congelar. Puede conservarse un máximo de 8 horas de esas 24 horas a 20–25 °C con luz ambiente, y este período de 8 horas incluye el tiempo de administración.

Cada envase contiene un vial de vidrio de tipo I de 20 ml con un tapón de butilo y un sello de aluminio, que contiene 300 mg (cierre flip-off color marfil) o 400 mg (cierre flip-off azul).

Vial sin abrir: 4 años. Tras la reconstitución y la dilución: véase Condiciones de conservación (24 horas a 2–8 °C protegida de la luz).

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Empliciti se administra en perfusión en un hospital o una clínica, junto con sus fármacos de combinación y la medicación previa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, mediante entrega en cadena de frío.