Елотузумаб

Елотузумаб — імуностимулювальне гуманізоване моноклональне антитіло IgG1, спрямоване на SLAMF7, яке виробляють у клітинах NS0 методом рекомбінантної ДНК. SLAMF7 у великій кількості експресується на клітинах множинної мієломи незалежно від їхніх цитогенетичних аномалій. Цей білок також виявляють на природних кілерах (NK-клітинах), нормальних плазматичних клітинах і деяких інших імунних клітинах (деяких субпопуляціях Т-клітин, моноцитах, В-клітинах, макрофагах і плазмоцитоїдних дендритних клітинах), але не на нормальних солідних тканинах і не на гемопоетичних стовбурових клітинах.

Механізм дії

• Пряма активація NK-клітин: елотузумаб активує NK-клітини через шлях SLAMF7 і через Fc-рецептори, що посилює протимієломну активність in vitro.
• Вплив на клітини мієломи: зв’язуючись із SLAMF7 на клітинах мієломи та взаємодіючи з Fc-рецепторами на імунних клітинах, він сприяє знищенню клітин мієломи шляхом антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АЗКЦ), опосередкованої NK-клітинами, та антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), опосередкованого макрофагами.
• Комбіновані препарати: у доклінічних моделях елотузумаб виявляв синергізм із леналідомідом і з помалідомідом.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно, тому біодоступність негайна й повна. Фармакокінетика нелінійна: кліренс знижується при підвищенні дози від 0,5 до 20 мг/кг.
• Розподіл: середнє геометричне об’єму розподілу в рівноважному стані становить 5,7 л при застосуванні з леналідомідом і дексаметазоном та 5,6 л — з помалідомідом і дексаметазоном.
• Метаболізм: шлях метаболізму не вивчено. Як антитіло класу IgG, він, імовірно, розщеплюється на невеликі пептиди й амінокислоти катаболічними шляхами.
• Виведення: середнє геометричне загального кліренсу при дозі 10 мг/кг із леналідомідом і дексаметазоном становить 0,194 л/добу в рівноважному стані. Після припинення лікування концентрації протягом 3 місяців знижуються приблизно до 3 % прогнозованого максимуму в рівноважному стані (приблизно 97 % вимивання, оціненого як 5 періодів напіввиведення).
• Особливі групи пацієнтів: кліренс зростає зі збільшенням маси тіла, що підтверджує дозування за масою тіла, і з вищим рівнем М-протеїну в сироватці. Вік, стать, раса, вихідний рівень лактатдегідрогенази, альбумін, порушення функції нирок, легке порушення функції печінки та одночасне застосування з леналідомідом або помалідомідом і дексаметазоном не мали клінічно значущого впливу.

• З леналідомідом і дексаметазоном: множинна мієлома у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше одну попередню терапію.
• З помалідомідом і дексаметазоном: рецидивна та рефрактерна множинна мієлома у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше дві попередні терапії, включно з леналідомідом та інгібітором протеасом, і в яких спостерігалося прогресування захворювання на тлі останньої терапії.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (сахарози, натрію цитрату, лимонної кислоти моногідрату, полісорбату 80).
• Перед початком терапії необхідно ознайомитися з SmPC леналідоміду, помалідоміду та дексаметазону, що застосовуються з елотузумабом; їхні протипоказання поширюються також на комбінацію.

Дані щодо безпеки отримано в 682 пацієнтів із множинною мієломою, яких лікували елотузумабом у восьми клінічних дослідженнях (451 — з леналідомідом і дексаметазоном, 128 — з помалідомідом і дексаметазоном та 103 — з бортезомібом і дексаметазоном). Більшість реакцій були легкими або помірними (1-го чи 2-го ступеня), а найсерйознішою реакцією є пневмонія. Наведені нижче частоти — це загальні частоти з таблиці SmPC; такі терміни, як пневмонія, оперізувальний герпес, лімфопенія та кашель, об’єднують кожен кілька споріднених термінів.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, лімфопенія, головний біль, кашель, діарея, втомлюваність, лихоманка, зменшення маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): оперізувальний герпес, лейкопенія, гіперчутливість, зміна настрою, гіпестезія, тромбоз глибоких вен, біль у ротоглотці, нічна пітливість, біль у грудній клітці, інфузійна реакція.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): анафілактична реакція.

Інфузійні реакції виникають при застосуванні елотузумабу, і їхня частота була значно вищою в пацієнтів, які не отримували премедикації. В основному дослідженні елотузумабу з леналідомідом і дексаметазоном деякі реакції виникали частіше в розрахунку на пацієнто-рік, ніж при застосуванні самих лише леналідоміду та дексаметазону, наприклад діарея, лихоманка, кашель, головний біль, пневмонія й оперізувальний герпес (частоти див. у SmPC).

• Дослідження фармакокінетичних взаємодій не проводилися. Як гуманізоване моноклональне антитіло, елотузумаб, імовірно, не метаболізується цитохромом P450 чи іншими ферментами, що метаболізують лікарські засоби, тому не очікується, що інгібування або індукція цих ферментів іншими лікарськими засобами вплине на нього.
• Лабораторні дослідження: елотузумаб може виявлятися при електрофорезі білків сироватки (SPEP) та імунофіксації сироватки в пацієнтів із мієломою й може впливати на класифікацію відповіді. Він може давати невеликий ранній гамма-пік, що відповідає IgG-каппа при імунофіксації, і це може впливати на оцінку повної відповіді, а можливо й рецидиву після повної відповіді, у пацієнтів із мієломним білком IgG каппа. Якщо при імунофіксації з’являються додаткові піки, слід виключити біклональну гамапатію.
• Комбіновані препарати: перед початком лікування необхідно ознайомитися з SmPC леналідоміду, помалідоміду та дексаметазону; їхні взаємодії й умови застосування поширюються на комбінацію.

Терапію елотузумабом розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Empliciti призначений лише для внутрішньовенного введення; порошок відновлюють і розводять перед інфузією (див. розділ 6.6 SmPC). В обох комбінаціях лікування продовжується до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Премедикація

Для профілактики інфузійних реакцій за 45–90 хвилин до кожної інфузії вводять таке:

• дексаметазон 8 мг внутрішньовенно;
• блокатор H1-рецепторів: дифенгідрамін 25–50 мг перорально або внутрішньовенно чи еквівалентний блокатор H1-рецепторів;
• блокатор H2-рецепторів: ранітидин 50 мг внутрішньовенно або 150 мг перорально чи еквівалентний блокатор H2-рецепторів;
• парацетамол 650–1 000 мг перорально.

Доза з леналідомідом і дексаметазоном (28-денні цикли)

• Елотузумаб: 10 мг/кг маси тіла внутрішньовенно щотижня (дні 1, 8, 15 і 22) у циклах 1 і 2, потім кожні 2 тижні (дні 1 і 15) починаючи з циклу 3.
• Леналідомід: 25 мг перорально один раз на добу в дні 1–21 кожного циклу та щонайменше через 2 години після інфузії елотузумабу в дні, коли вводять обидва препарати.
• Дексаметазон: у дні введення елотузумабу — 28 мг перорально один раз на добу за 3–24 години до інфузії плюс 8 мг внутрішньовенно за 45–90 хвилин до неї. У дні, коли дексаметазон передбачений, а елотузумаб ні (дні 8 і 22, починаючи з циклу 3), — 40 мг перорально.

Доза з помалідомідом і дексаметазоном (28-денні цикли)

• Елотузумаб: 10 мг/кг внутрішньовенно щотижня (дні 1, 8, 15 і 22) у циклах 1 і 2, потім 20 мг/кг у день 1 кожного циклу.
• Помалідомід: 4 мг перорально один раз на добу в дні 1–21 кожного циклу та щонайменше через 2 години після інфузії елотузумабу в дні, коли вводять обидва препарати.
• Дексаметазон, пацієнти віком 75 років і молодше: у дні введення елотузумабу — 28 мг перорально за 3–24 години до інфузії плюс 8 мг внутрішньовенно за 45–90 хвилин до неї; у дні прийому дексаметазону без елотузумабу (дні 8, 15 і 22, починаючи з циклу 3) — 40 мг перорально.
• Дексаметазон, пацієнти віком понад 75 років: у дні введення елотузумабу — 8 мг перорально за 3–24 години до інфузії плюс 8 мг внутрішньовенно за 45–90 хвилин до неї; у дні прийому дексаметазону без елотузумабу — 20 мг перорально.

Швидкість інфузії

• Доза 10 мг/кг: починати з 0,5 мл/хв і за доброї переносимості ступінчасто збільшувати швидкість, але не вище 5 мл/хв. Цикл 1, доза 1: 0,5 мл/хв протягом 0–30 хвилин, 1 мл/хв протягом 30–60 хвилин, потім 2 мл/хв до кінця. Цикл 1, доза 2: 3 мл/хв протягом 0–30 хвилин, потім 4 мл/хв до кінця. Починаючи з циклу 1, дози 3: 5 мл/хв.
• Доза 20 мг/кг: починати з 3 мл/хв. Перша доза: 3 мл/хв протягом 0–30 хвилин, потім 4 мл/хв до кінця. Наступні дози: 5 мл/хв. Пацієнт, який досяг 5 мл/хв при дозі 10 мг/кг, повертається до 3 мл/хв під час першої інфузії 20 мг/кг.

Ведення інфузійних реакцій

• У разі реакції 2-го ступеня або вище інфузію переривають. Коли її виразність знизилася до 1-го ступеня або нижче, інфузію відновлюють зі швидкістю 0,5 мл/хв і підвищують швидкість на 0,5 мл/хв кожні 30 хвилин за доброї переносимості — до швидкості, за якої виникла реакція. Якщо реакція не повторюється, можна повернутися до звичайного поступового збільшення.
• Після реакції показники життєво важливих функцій перевіряють кожні 30 хвилин протягом 2 годин після завершення інфузії.
• Якщо реакція повторюється, інфузію припиняють і того дня не відновлюють. Дуже тяжкі реакції (3-го ступеня або вище) можуть потребувати остаточної відміни препарату та невідкладного лікування.

Затримка, переривання або відміна дози

Якщо один із препаратів схеми затримується, переривається або відмінюється, решту можна продовжувати за графіком. Якщо дексаметазон затримується або відмінюється, питання про введення елотузумабу вирішується за клінічною оцінкою (наприклад, з урахуванням ризику гіперчутливості).

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози елотузумабу у віці понад 65 років не потрібна. Дані щодо пацієнтів віком 85 років і старше дуже обмежені. Доза дексаметазону з помалідомідом залежить від віку (75 років і молодше або старше 75).
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому, помірному або тяжкому порушенні, а також при термінальній стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні. При помірному або тяжкому порушенні препарат не вивчали (у SmPC визначається за білірубіном та АСТ).
• Діти та підлітки: для множинної мієломи немає доцільного застосування в педіатричній популяції.

Інфузійні реакції

Премедикація дексаметазоном, блокатором H1-рецепторів, блокатором H2-рецепторів і парацетамолом є обов’язковою перед кожною інфузією. У разі реакцій 2-го ступеня або вище слід перервати інфузію та вжити лікувальних і підтримувальних заходів. Пацієнти з легкими або помірними реакціями можуть отримувати елотузумаб зі зниженою швидкістю інфузії під пильним наглядом. Правила відновлення див. у розділі Застосування та дозування.

Інфекції

Частота всіх інфекцій, включно з пневмонією, була вищою в пацієнтів, які отримували елотузумаб. За пацієнтами слід спостерігати, а інфекції лікувати стандартними методами.

Другі первинні злоякісні новоутворення

У дослідженні елотузумабу з леналідомідом і дексаметазоном порівняно з одними лише леналідомідом і дексаметазоном другі первинні злоякісні новоутворення, зокрема солідні пухлини та немеланомний рак шкіри, траплялися частіше при застосуванні елотузумабу. Ці новоутворення, як відомо, пов’язані з впливом леналідоміду, який був тривалішим у групі елотузумабу. Частота гематологічних злоякісних новоутворень в обох групах була однаковою. За пацієнтами слід спостерігати щодо других первинних злоякісних новоутворень.

Комбінована терапія та простежуваність

Умови застосування препаратів, що призначаються разом з елотузумабом, також діють, і перед початком лікування необхідно ознайомитися з їхніми SmPC. Оскільки це біологічний лікарський засіб, назву та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Жінки з репродуктивним потенціалом: елотузумаб не слід застосовувати, якщо цього не потребує клінічний стан жінки. Ефективна контрацепція потрібна під час лікування та протягом 120 днів після нього.
• Чоловіки: ефективна контрацепція під час лікування та протягом 180 днів після нього, якщо партнерка вагітна або здатна завагітніти й не використовує ефективну контрацепцію.
• Вагітність: досвіду застосування елотузумабу під час вагітності в людини немає, даних про репродуктивну токсичність у тварин також немає, оскільки відповідної тваринної моделі не існує. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо цього не потребує клінічний стан. При застосуванні з леналідомідом або помалідомідом існує ризик шкоди для плода, включно з тяжкими, небезпечними для життя вродженими вадами, тому необхідно дотримуватися програми запобігання вагітності препарату-партнера (включно з тестуванням і контрацепцією). Леналідомід і помалідомід присутні в крові та спермі; див. їхні SmPC.
• Годування груддю: виділення елотузумабу з грудним молоком не очікується, але годування груддю слід припинити через леналідомід або помалідомід.
• Фертильність: дослідження не проводилися, тому вплив на чоловічу та жіночу фертильність невідомий.

Натрій

Кожен флакон містить 3,92 мг (флакон 300 мг) або 5,23 мг (флакон 400 мг) натрію, що відповідає 0,2 % або 0,3 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози натрію — 2 г для дорослого.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Елотузумаб, імовірно, не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, у яких виникла інфузійна реакція, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами до зникнення симптомів.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла, не заморожувати. Не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування та зберігання.

Після відновлення розчин одразу переносять із флакона в інфузійний пакет. Хімічну та фізичну стабільність відновленого й розведеного розчину підтверджено протягом 24 годин при 2–8 °C із захистом від світла. З мікробіологічної точки зору його слід використати негайно; в іншому разі за час і умови зберігання під час використання відповідає користувач, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C із захистом від світла. Не заморожувати. Розчин можна зберігати не більше 8 годин із цих 24 годин при 20–25 °C за кімнатного освітлення, і цей 8-годинний період включає час введення.

Кожна упаковка містить один флакон місткістю 20 мл зі скла типу I з бутиловою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком; у флаконі 300 мг (відкидний ковпачок кольору слонової кістки) або 400 мг (синій відкидний ковпачок).

Невідкритий флакон: 4 роки. Після відновлення та розведення: див. розділ «Умови зберігання» (24 години при 2–8 °C із захистом від світла).

Лише за рецептом (Rx), для застосування під наглядом лікарів, які мають досвід лікування множинної мієломи. Empliciti вводять у вигляді інфузії в лікарні або клініці разом із препаратами комбінації та премедикацією, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в умовах холодового ланцюга.