Elotuzumab

Elotuzumab ist ein immunstimulierender, humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen SLAMF7 gerichtet ist und mittels rekombinanter DNA-Technologie in NS0-Zellen hergestellt wird. SLAMF7 wird auf Zellen des multiplen Myeloms unabhängig von deren zytogenetischen Anomalien stark exprimiert. Es findet sich auch auf natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), normalen Plasmazellen und einigen anderen Immunzellen (einigen T-Zell-Subpopulationen, Monozyten, B-Zellen, Makrophagen und plasmazytoiden dendritischen Zellen), jedoch nicht auf normalen soliden Geweben oder hämatopoetischen Stammzellen.

Wirkmechanismus

• Direkte Aktivierung von NK-Zellen: Elotuzumab aktiviert NK-Zellen über den SLAMF7-Signalweg und über Fc-Rezeptoren, wodurch die Anti-Myelom-Aktivität in vitro verstärkt wird.
• Gezielte Wirkung auf Myelomzellen: Durch die Bindung an SLAMF7 auf Myelomzellen und die Einbindung von Fc-Rezeptoren auf Immunzellen fördert es die Abtötung der Myelomzellen durch die NK-Zell-vermittelte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und durch die Makrophagen-vermittelte antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
• Kombinationspartner: In nicht-klinischen Modellen wirkte Elotuzumab synergistisch mit Lenalidomid und mit Pomalidomid.

Pharmakokinetik

• Resorption: Bei intravenöser Gabe ist es sofort und vollständig bioverfügbar. Die Pharmakokinetik ist nicht linear: Die Clearance sinkt mit steigender Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg.
• Verteilung: Das geometrische Mittel des Verteilungsvolumens im Steady State beträgt 5,7 l mit Lenalidomid und Dexamethason und 5,6 l mit Pomalidomid und Dexamethason.
• Metabolismus: Der Stoffwechselweg wurde nicht charakterisiert. Als IgG-Antikörper wird er voraussichtlich über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination: Das geometrische Mittel der Gesamtclearance beträgt bei 10 mg/kg mit Lenalidomid und Dexamethason im Steady State 0,194 l/Tag. Nach Beendigung der Behandlung sinken die Konzentrationen innerhalb von 3 Monaten auf etwa 3 % des vorhergesagten maximalen Steady-State-Werts (etwa 97 % Auswaschung, geschätzt anhand von 5 Halbwertszeiten).
• Besondere Patientengruppen: Die Clearance steigt mit dem Körpergewicht, was eine gewichtsbasierte Dosierung stützt, und mit höherem Serum-M-Protein. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Laktatdehydrogenase zu Studienbeginn, Albumin, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung und die gleichzeitige Gabe von Lenalidomid oder Pomalidomid und Dexamethason hatten keinen klinisch relevanten Einfluss.

• Mit Lenalidomid und Dexamethason: multiples Myelom bei erwachsenen Patienten, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.
• Mit Pomalidomid und Dexamethason: rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom bei erwachsenen Patienten, die mindestens zwei vorangegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression der Erkrankung gezeigt haben.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Saccharose, Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80).
• Die Fachinformationen von Lenalidomid, Pomalidomid und Dexamethason, die zusammen mit Elotuzumab angewendet werden, müssen vor Therapiebeginn herangezogen werden; deren Gegenanzeigen gelten auch für die Kombination.

Die Sicherheitsdaten umfassen 682 Patienten mit multiplem Myelom, die in acht klinischen Studien mit Elotuzumab behandelt wurden (451 mit Lenalidomid und Dexamethason, 128 mit Pomalidomid und Dexamethason und 103 mit Bortezomib und Dexamethason). Die meisten Reaktionen waren leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2), und die schwerwiegendste Reaktion ist die Pneumonie. Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Gesamthäufigkeiten aus der Tabelle der Fachinformation; Begriffe wie Pneumonie, Herpes zoster, Lymphopenie und Husten fassen jeweils mehrere verwandte Begriffe zusammen.

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Lymphopenie, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhö, Fatigue, Fieber, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Herpes zoster, Leukopenie, Überempfindlichkeit, Stimmungsveränderung, Hypästhesie, tiefe Venenthrombose, oropharyngeale Schmerzen, Nachtschweiß, Brustkorbschmerzen, infusionsbedingte Reaktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): anaphylaktische Reaktion.

Infusionsbedingte Reaktionen treten unter Elotuzumab auf, und ihre Rate war bei Patienten ohne Prämedikation deutlich höher. In der Hauptstudie zu Elotuzumab mit Lenalidomid und Dexamethason traten einige Reaktionen pro Patientenjahr häufiger auf als unter Lenalidomid und Dexamethason allein, zum Beispiel Diarrhö, Fieber, Husten, Kopfschmerzen, Pneumonie und Herpes zoster (Raten siehe Fachinformation).

• Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Als humanisierter monoklonaler Antikörper wird Elotuzumab voraussichtlich nicht durch Cytochrom P450 oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme metabolisiert, sodass nicht erwartet wird, dass eine Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch andere Arzneimittel ihn beeinflusst.
• Laboruntersuchungen: Elotuzumab kann bei Myelom-Patienten in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) und in der Serum-Immunfixation nachgewiesen werden und kann die Klassifizierung des Ansprechens beeinträchtigen. Es kann einen kleinen frühen Gamma-Peak erzeugen, der in der Immunfixation als IgG-kappa erscheint; dies kann die Beurteilung des kompletten Ansprechens und möglicherweise eines Rezidivs nach komplettem Ansprechen bei Patienten mit IgG-kappa-Myelomprotein beeinflussen. Treten in der Immunfixation zusätzliche Peaks auf, sollte eine biklonale Gammopathie ausgeschlossen werden.
• Kombinationspartner: Die Fachinformationen von Lenalidomid, Pomalidomid und Dexamethason müssen vor Behandlungsbeginn herangezogen werden; deren Wechselwirkungen und Anwendungsbedingungen gelten auch für die Kombination.

Die Elotuzumab-Therapie wird von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms eingeleitet und überwacht. Empliciti ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt; das Pulver wird vor der Infusion rekonstituiert und verdünnt (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation). Bei beiden Kombinationen wird die Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität fortgesetzt.

Prämedikation

Zur Vorbeugung infusionsbedingter Reaktionen (IRR) ist 45–90 Minuten vor jeder Infusion Folgendes zu geben:

• Dexamethason 8 mg intravenös;
• ein H1-Blocker: Diphenhydramin 25–50 mg oral oder intravenös oder ein äquivalenter H1-Blocker;
• ein H2-Blocker: Ranitidin 50 mg intravenös oder 150 mg oral oder ein äquivalenter H2-Blocker;
• Paracetamol 650–1.000 mg oral.

Dosis mit Lenalidomid und Dexamethason (28-Tage-Zyklen)

• Elotuzumab: 10 mg/kg Körpergewicht intravenös jede Woche (Tag 1, 8, 15 und 22) in den Zyklen 1 und 2, danach alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) ab Zyklus 3.
• Lenalidomid: 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–21 jedes Zyklus und, an Tagen mit beiden Arzneimitteln, mindestens 2 Stunden nach der Elotuzumab-Infusion.
• Dexamethason: An Elotuzumab-Tagen 28 mg oral einmal täglich 3–24 Stunden vor der Infusion plus 8 mg intravenös 45–90 Minuten davor. An Tagen, an denen Dexamethason vorgesehen ist, Elotuzumab aber nicht (Tag 8 und 22 ab Zyklus 3), 40 mg oral.

Dosis mit Pomalidomid und Dexamethason (28-Tage-Zyklen)

• Elotuzumab: 10 mg/kg intravenös jede Woche (Tag 1, 8, 15 und 22) in den Zyklen 1 und 2, danach 20 mg/kg an Tag 1 jedes Zyklus.
• Pomalidomid: 4 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–21 jedes Zyklus und, an Tagen mit beiden Arzneimitteln, mindestens 2 Stunden nach der Elotuzumab-Infusion.
• Dexamethason, Patienten im Alter von 75 Jahren oder jünger: An Elotuzumab-Tagen 28 mg oral 3–24 Stunden vor der Infusion plus 8 mg intravenös 45–90 Minuten davor; an Tagen mit Dexamethason, aber ohne Elotuzumab (Tag 8, 15 und 22 ab Zyklus 3), 40 mg oral.
• Dexamethason, Patienten über 75 Jahre: An Elotuzumab-Tagen 8 mg oral 3–24 Stunden vor der Infusion plus 8 mg intravenös 45–90 Minuten davor; an Tagen mit Dexamethason, aber ohne Elotuzumab, 20 mg oral.

Infusionsgeschwindigkeit

• Dosis von 10 mg/kg: Beginn mit 0,5 ml/min und bei guter Verträglichkeit schrittweise steigern, nie über 5 ml/min. Zyklus 1, Dosis 1: 0,5 ml/min für 0–30 Minuten, 1 ml/min für 30–60 Minuten, danach 2 ml/min bis zum Ende. Zyklus 1, Dosis 2: 3 ml/min für 0–30 Minuten, danach 4 ml/min bis zum Ende. Ab Zyklus 1, Dosis 3: 5 ml/min.
• Dosis von 20 mg/kg: Beginn mit 3 ml/min. Erste Dosis: 3 ml/min für 0–30 Minuten, danach 4 ml/min bis zum Ende. Spätere Dosen: 5 ml/min. Ein Patient, der bei der Dosis von 10 mg/kg 5 ml/min erreicht hatte, erhält bei der ersten Infusion von 20 mg/kg wieder 3 ml/min.

Behandlung infusionsbedingter Reaktionen

• Tritt eine Reaktion vom Grad 2 oder höher auf, ist die Infusion zu unterbrechen. Ist sie auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen, wird mit 0,5 ml/min neu begonnen und die Geschwindigkeit je nach Verträglichkeit alle 30 Minuten um 0,5 ml/min erhöht, bis zu der Geschwindigkeit, bei der die Reaktion aufgetreten war. Tritt sie nicht erneut auf, kann die übliche Steigerung fortgesetzt werden.
• Nach einer Reaktion sind die Vitalparameter alle 30 Minuten für 2 Stunden nach Ende der Infusion zu kontrollieren.
• Tritt die Reaktion erneut auf, ist die Infusion abzubrechen und an diesem Tag nicht neu zu beginnen. Sehr schwere Reaktionen (Grad 3 oder höher) können ein dauerhaftes Absetzen und eine Notfallbehandlung erfordern.

Verzögerung, Unterbrechung oder Absetzen der Dosis

Wird ein Arzneimittel des Schemas verzögert, unterbrochen oder abgesetzt, können die übrigen planmäßig weitergegeben werden. Wird Dexamethason verzögert oder abgesetzt, ist die Entscheidung, ob Elotuzumab gegeben wird, eine Frage der klinischen Beurteilung (zum Beispiel das Risiko einer Überempfindlichkeit).

Spezielle Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung von Elotuzumab über 65 Jahren. Die Daten bei Patienten ab 85 Jahren sind sehr begrenzt. Die Dexamethason-Dosis mit Pomalidomid hängt vom Alter ab (75 Jahre oder jünger bzw. älter als 75).
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung sowie bei terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung wurde es nicht untersucht (in der Fachinformation durch Bilirubin und AST definiert).
• Kinder und Jugendliche: Beim multiplen Myelom gibt es keinen relevanten Nutzen in der pädiatrischen Population.

Infusionsbedingte Reaktionen

Vor jeder Infusion ist eine Prämedikation mit Dexamethason, einem H1-Blocker, einem H2-Blocker und Paracetamol zwingend erforderlich. Bei Reaktionen vom Grad 2 oder höher sind die Infusion zu unterbrechen sowie medizinische und unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Patienten mit leichten oder mäßigen Reaktionen können Elotuzumab mit verringerter Infusionsgeschwindigkeit und unter engmaschiger Überwachung erhalten. Zu den Regeln für den Wiederbeginn siehe Verabreichung und Dosierung.

Infektionen

Die Inzidenz aller Infektionen, einschließlich Pneumonie, war bei mit Elotuzumab behandelten Patienten höher. Die Patienten sollten überwacht und Infektionen mit einer Standardbehandlung therapiert werden.

Zweite primäre Malignome

In der Studie zu Elotuzumab mit Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason allein traten zweite primäre Malignome, insbesondere solide Tumoren und Nicht-Melanom-Hautkrebs, unter Elotuzumab häufiger auf. Diese Malignome stehen bekanntermaßen im Zusammenhang mit der Lenalidomid-Exposition, die im Elotuzumab-Arm länger war. Die Rate hämatologischer Malignome war in beiden Armen gleich. Die Patienten sollten auf zweite primäre Malignome überwacht werden.

Kombinationstherapie und Rückverfolgbarkeit

Die Anwendungsbedingungen der zusammen mit Elotuzumab gegebenen Arzneimittel gelten ebenfalls, und ihre Fachinformationen müssen vor Therapiebeginn herangezogen werden. Da es sich um ein biologisches Arzneimittel handelt, sollten der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Verhütung, Stillzeit und Fertilität

• Frauen im gebärfähigen Alter: Elotuzumab sollte nur angewendet werden, wenn der klinische Zustand der Frau dies erfordert. Während der Behandlung und für 120 Tage danach ist eine wirksame Verhütung erforderlich.
• Männer: wirksame Verhütung während der Behandlung und für 180 Tage danach, wenn die Partnerin schwanger oder im gebärfähigen Alter ist und keine wirksame Verhütung anwendet.
• Schwangerschaft: Es gibt keine Erfahrungen mit Elotuzumab in der Schwangerschaft und keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität, da es kein geeignetes Tiermodell gibt. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand erfordert dies. Bei Anwendung mit Lenalidomid oder Pomalidomid besteht das Risiko einer fetalen Schädigung, einschließlich schwerer lebensbedrohlicher Geburtsfehler, daher muss das Schwangerschaftsverhütungsprogramm des Kombinationspartners (einschließlich Tests und Verhütung) befolgt werden. Lenalidomid und Pomalidomid sind im Blut und im Sperma nachweisbar; siehe deren Fachinformationen.
• Stillzeit: Es wird nicht erwartet, dass Elotuzumab in die Muttermilch übergeht, aber das Stillen sollte wegen Lenalidomid oder Pomalidomid beendet werden.
• Fertilität: Studien wurden nicht durchgeführt, daher ist die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität unbekannt.

Natrium

Jede Durchstechflasche enthält 3,92 mg (300-mg-Durchstechflasche) bzw. 5,23 mg (400-mg-Durchstechflasche) Natrium, entsprechend 0,2 % bzw. 0,3 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wird nicht erwartet, dass Elotuzumab die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Patienten mit einer infusionsbedingten Reaktion sollten bis zum Abklingen der Symptome weder Fahrzeuge führen noch Maschinen bedienen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen, und nicht einfrieren. Die Kühlkette während des Transports und der Lagerung nicht unterbrechen.

Nach der Rekonstitution wird die Lösung sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel überführt. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, nicht überschreiten. Nicht einfrieren. Sie darf höchstens 8 Stunden dieser 24 Stunden bei 20–25 °C bei Raumlicht aufbewahrt werden; diese 8-Stunden-Frist schließt die Dauer der Verabreichung ein.

Jede Packung enthält eine 20-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit einem Butylstopfen und einer Aluminiumbördelkappe, die 300 mg (elfenbeinfarbener Flip-off-Verschluss) oder 400 mg (blauer Flip-off-Verschluss) enthält.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre. Nach Rekonstitution und Verdünnung: siehe Lagerungsbedingungen (24 Stunden bei 2–8 °C, vor Licht geschützt).

Verschreibungspflichtig (Rx), zur Anwendung unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms. Empliciti wird in einem Krankenhaus oder einer Klinik zusammen mit seinen Kombinationspartnern und der Prämedikation infundiert und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, per Kühlkettenlieferung.