Elotuzumab

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato immunostimolante diretto contro SLAMF7, prodotto in cellule NS0 mediante tecnologia del DNA ricombinante. SLAMF7 è altamente espresso sulle cellule del mieloma multiplo indipendentemente dalle loro anomalie citogenetiche. È presente anche sulle cellule natural killer (NK), sulle plasmacellule normali e su alcune altre cellule del sistema immunitario (alcune sottopopolazioni di linfociti T, monociti, linfociti B, macrofagi e cellule dendritiche plasmacitoidi), ma non sui tessuti solidi normali né sulle cellule staminali ematopoietiche.

Meccanismo d’azione

• Attivazione diretta delle cellule NK: elotuzumab attiva le cellule NK attraverso la via di SLAMF7 e attraverso i recettori Fc, il che potenzia l’attività anti-mieloma in vitro.
• Azione sulle cellule del mieloma: legandosi a SLAMF7 sulle cellule del mieloma e coinvolgendo i recettori Fc sulle cellule immunitarie, promuove l’uccisione delle cellule del mieloma mediante citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) mediata dalle cellule NK e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) mediata dai macrofagi.
• Farmaci in associazione: nei modelli non clinici elotuzumab è risultato sinergico con lenalidomide e con pomalidomide.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa, quindi è immediatamente e completamente biodisponibile. La farmacocinetica non è lineare: la clearance diminuisce all’aumentare della dose da 0,5 a 20 mg/kg.
• Distribuzione: la media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario è di 5,7 l con lenalidomide e desametasone e di 5,6 l con pomalidomide e desametasone.
• Metabolismo: la via metabolica non è stata caratterizzata. Trattandosi di un anticorpo IgG, si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche.
• Eliminazione: la media geometrica della clearance totale a 10 mg/kg con lenalidomide e desametasone è di 0,194 l/giorno allo stato stazionario. Dopo l’interruzione del trattamento, le concentrazioni scendono a circa il 3% del massimo previsto allo stato stazionario (circa il 97% di washout, stimato come 5 emivite) entro 3 mesi.
• Popolazioni speciali: la clearance aumenta con il peso corporeo, il che supporta la dose basata sul peso, e con valori più alti di proteina M sierica. Età, sesso, razza, lattato deidrogenasi basale, albumina, compromissione renale, compromissione epatica lieve e co-somministrazione con lenalidomide o pomalidomide e desametasone non hanno avuto un effetto clinicamente importante.

• Con lenalidomide e desametasone: mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia precedente.
• Con pomalidomide e desametasone: mieloma multiplo recidivante e refrattario in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno due linee di terapia precedenti, comprendenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma, e che hanno mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (saccarosio, sodio citrato, acido citrico monoidrato, polisorbato 80).
• Prima di iniziare la terapia è necessario consultare gli RCP di lenalidomide, pomalidomide e desametasone usati con elotuzumab; le loro controindicazioni si applicano anche all’associazione.

I dati di sicurezza riguardano 682 pazienti con mieloma multiplo trattati con elotuzumab in otto studi clinici (451 con lenalidomide e desametasone, 128 con pomalidomide e desametasone e 103 con bortezomib e desametasone). La maggior parte delle reazioni è stata da lieve a moderata (grado 1 o 2) e la polmonite è la reazione più grave. Le frequenze riportate di seguito sono le frequenze complessive della tabella dell’RCP; termini come polmonite, herpes zoster, linfopenia e tosse raggruppano ciascuno diversi termini correlati.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, linfopenia, cefalea, tosse, diarrea, affaticamento, piressia, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes zoster, leucopenia, ipersensibilità, umore alterato, ipoestesia, trombosi venosa profonda, dolore orofaringeo, sudorazione notturna, dolore toracico, reazione correlata all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazione anafilattica.

Con elotuzumab si verificano reazioni correlate all’infusione, e la loro frequenza è stata molto più alta nei pazienti che non avevano ricevuto premedicazione. Nello studio principale di elotuzumab con lenalidomide e desametasone, alcune reazioni si sono verificate più spesso per paziente-anno rispetto a lenalidomide e desametasone da soli, per esempio diarrea, piressia, tosse, cefalea, polmonite e herpes zoster (per le frequenze vedere l’RCP).

• Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica. Trattandosi di un anticorpo monoclonale umanizzato, non si prevede che elotuzumab venga metabolizzato dal citocromo P450 o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, per cui non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte di altri medicinali lo influenzi.
• Esami di laboratorio: elotuzumab può essere rilevato all’elettroforesi delle proteine seriche (SPEP) e all’immunofissazione sierica nei pazienti con mieloma e può interferire con la classificazione della risposta. Può produrre un piccolo picco gamma precoce che risulta di tipo IgG-kappa all’immunofissazione, il che può influire sulla valutazione della risposta completa, e possibilmente della recidiva dopo risposta completa, nei pazienti con proteina del mieloma IgG kappa. Se compaiono picchi aggiuntivi all’immunofissazione, deve essere esclusa una gammopatia biclonale.
• Farmaci in associazione: prima di iniziare devono essere consultati gli RCP di lenalidomide, pomalidomide e desametasone; le loro interazioni e condizioni d’uso si applicano all’associazione.

La terapia con elotuzumab viene avviata e supervisionata da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Empliciti è solo per uso endovenoso; la polvere viene ricostituita e diluita prima dell’infusione (vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP). In entrambe le associazioni il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Premedicazione

Per prevenire le reazioni correlate all’infusione (IRR), somministrare quanto segue 45–90 minuti prima di ogni infusione:

• desametasone 8 mg per via endovenosa;
• un antagonista H1: difenidramina 25–50 mg per via orale o endovenosa, o un antagonista H1 equivalente;
• un antagonista H2: ranitidina 50 mg per via endovenosa o 150 mg per via orale, o un antagonista H2 equivalente;
• paracetamolo 650–1.000 mg per via orale.

Dose con lenalidomide e desametasone (cicli di 28 giorni)

• Elotuzumab: 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa ogni settimana (giorni 1, 8, 15 e 22) nei cicli 1 e 2, poi ogni 2 settimane (giorni 1 e 15) dal ciclo 3.
• Lenalidomide: 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1–21 di ogni ciclo e almeno 2 ore dopo l’infusione di elotuzumab nei giorni in cui vengono somministrati entrambi.
• Desametasone: nei giorni di elotuzumab, 28 mg per via orale una volta al giorno 3–24 ore prima dell’infusione più 8 mg per via endovenosa 45–90 minuti prima. Nei giorni in cui il desametasone è previsto ma elotuzumab no (giorni 8 e 22 dal ciclo 3), 40 mg per via orale.

Dose con pomalidomide e desametasone (cicli di 28 giorni)

• Elotuzumab: 10 mg/kg per via endovenosa ogni settimana (giorni 1, 8, 15 e 22) nei cicli 1 e 2, poi 20 mg/kg il giorno 1 di ogni ciclo.
• Pomalidomide: 4 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1–21 di ogni ciclo e almeno 2 ore dopo l’infusione di elotuzumab nei giorni in cui vengono somministrati entrambi.
• Desametasone, pazienti di età pari o inferiore a 75 anni: nei giorni di elotuzumab, 28 mg per via orale 3–24 ore prima dell’infusione più 8 mg per via endovenosa 45–90 minuti prima; nei giorni con desametasone ma senza elotuzumab (giorni 8, 15 e 22 dal ciclo 3), 40 mg per via orale.
• Desametasone, pazienti di età superiore a 75 anni: nei giorni di elotuzumab, 8 mg per via orale 3–24 ore prima dell’infusione più 8 mg per via endovenosa 45–90 minuti prima; nei giorni con desametasone ma senza elotuzumab, 20 mg per via orale.

Velocità di infusione

• Dose da 10 mg/kg: iniziare a 0,5 ml/min e aumentare gradualmente se ben tollerata, mai oltre 5 ml/min. Ciclo 1, dose 1: 0,5 ml/min per 0–30 minuti, 1 ml/min per 30–60 minuti, poi 2 ml/min fino alla fine. Ciclo 1, dose 2: 3 ml/min per 0–30 minuti, poi 4 ml/min fino alla fine. Dal ciclo 1, dose 3 in poi: 5 ml/min.
• Dose da 20 mg/kg: iniziare a 3 ml/min. Prima dose: 3 ml/min per 0–30 minuti, poi 4 ml/min fino alla fine. Dosi successive: 5 ml/min. Un paziente che aveva raggiunto 5 ml/min con la dose da 10 mg/kg torna a 3 ml/min per la prima infusione da 20 mg/kg.

Gestione delle reazioni correlate all’infusione

• Se si verifica una reazione di grado 2 o superiore, interrompere l’infusione. Quando si è ridotta a grado 1 o inferiore, riprendere a 0,5 ml/min e aumentare la velocità di 0,5 ml/min ogni 30 minuti, se tollerata, fino alla velocità alla quale si era verificata la reazione. Se non si ripresenta, si può riprendere la consueta progressione.
• Dopo una reazione, controllare i parametri vitali ogni 30 minuti per 2 ore dopo la fine dell’infusione.
• Se la reazione si ripresenta, interrompere l’infusione e non riprenderla in quella giornata. Le reazioni molto gravi (grado 3 o superiore) possono richiedere la sospensione definitiva e un trattamento di emergenza.

Ritardo, interruzione o sospensione della dose

Se un medicinale dello schema viene ritardato, interrotto o sospeso, gli altri possono proseguire come programmato. Se il desametasone viene ritardato o sospeso, la decisione di somministrare elotuzumab è una questione di giudizio clinico (per esempio il rischio di ipersensibilità).

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose di elotuzumab sopra i 65 anni. I dati nei pazienti di 85 anni o più sono molto limitati. La dose di desametasone con pomalidomide dipende dall’età (75 anni o meno, oppure più di 75).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o severa, né nella malattia renale terminale che richiede dialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve. Non è stato studiato nella compromissione moderata o severa (definita nell’RCP in base a bilirubina e AST).
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il mieloma multiplo.

Reazioni correlate all’infusione

La premedicazione con desametasone, un antagonista H1, un antagonista H2 e paracetamolo è obbligatoria prima di ogni infusione. Le reazioni di grado 2 o superiore richiedono l’interruzione dell’infusione e misure mediche e di supporto. I pazienti con reazioni lievi o moderate possono ricevere elotuzumab a una velocità di infusione ridotta con stretto monitoraggio. Per le regole di ripresa vedere Somministrazione e posologia.

Infezioni

L’incidenza di tutte le infezioni, inclusa la polmonite, è stata più alta nei pazienti trattati con elotuzumab. I pazienti devono essere monitorati e le infezioni trattate con terapia standard.

Seconde neoplasie maligne primarie

Nello studio di elotuzumab con lenalidomide e desametasone rispetto a lenalidomide e desametasone da soli, le seconde neoplasie maligne primarie, in particolare i tumori solidi e il tumore della pelle non melanoma, sono state più frequenti con elotuzumab. Queste neoplasie sono note per essere associate all’esposizione alla lenalidomide, che è stata più lunga nel braccio con elotuzumab. L’incidenza delle neoplasie ematologiche è stata la stessa nei due bracci. I pazienti devono essere monitorati per le seconde neoplasie maligne primarie.

Terapia di associazione e tracciabilità

Le condizioni d’uso dei medicinali somministrati con elotuzumab si applicano anche in questo caso e prima di iniziare devono essere consultati i relativi RCP. Trattandosi di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Donne in età fertile: elotuzumab non deve essere usato a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano. È necessaria una contraccezione efficace durante il trattamento e per 120 giorni dopo.
• Uomini: contraccezione efficace durante il trattamento e per 180 giorni dopo, se la partner è in gravidanza o in età fertile e non usa una contraccezione efficace.
• Gravidanza: non vi è esperienza nell’uomo con elotuzumab in gravidanza e non vi sono dati sugli animali sulla tossicità riproduttiva perché non esiste un modello animale adeguato. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche non lo richiedano. Quando è somministrato con lenalidomide o pomalidomide sussiste un rischio di danno fetale, compresi difetti congeniti severi e potenzialmente letali, quindi deve essere seguito il programma di prevenzione della gravidanza del medicinale associato (compresi test e contraccezione). Lenalidomide e pomalidomide sono presenti nel sangue e nello sperma; vedere i loro RCP.
• Allattamento: non si prevede che elotuzumab sia escreto nel latte materno, ma l’allattamento deve essere interrotto a causa di lenalidomide o pomalidomide.
• Fertilità: non sono stati condotti studi, quindi l’effetto sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Sodio

Ogni flaconcino contiene 3,92 mg (flaconcino da 300 mg) o 5,23 mg (flaconcino da 400 mg) di sodio, equivalenti allo 0,2% o allo 0,3% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g raccomandata dall’OMS per un adulto.

Effetti sulla guida di veicoli

Non si prevede che elotuzumab influisca sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti che manifestano una reazione correlata all’infusione non devono guidare veicoli né usare macchinari finché i sintomi non scompaiono.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggerli dalla luce, e non congelare. Mantenere la catena del freddo ininterrotta durante il trasporto e la conservazione.

Dopo la ricostituzione la soluzione viene trasferita immediatamente dal flaconcino alla sacca per infusione. La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita e diluita è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico dovrebbe essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce. Non congelare. Può essere conservata per un massimo di 8 ore di queste 24 ore a 20–25 °C alla luce ambiente, e questo periodo di 8 ore comprende il tempo di somministrazione.

Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro di tipo I da 20 ml con tappo di butile e ghiera di alluminio, contenente 300 mg (capsula a strappo color avorio) o 400 mg (capsula a strappo blu).

Flaconcino non aperto: 4 anni. Dopo ricostituzione e diluizione: vedere Condizioni di conservazione (24 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce).

Solo su prescrizione medica (Rx), per l’uso sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Empliciti viene somministrato in infusione in ospedale o in clinica, insieme ai farmaci dell’associazione e alla premedicazione, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, mediante consegna a catena del freddo.