Elotuzumab

Elotuzumab jest immunostymulującym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko SLAMF7, wytwarzanym w komórkach NS0 za pomocą technologii rekombinacji DNA. SLAMF7 jest silnie eksprymowany na komórkach szpiczaka mnogiego, niezależnie od ich nieprawidłowości cytogenetycznych. Występuje również na komórkach naturalni zabójcy (NK), prawidłowych komórkach plazmatycznych i niektórych innych komórkach układu odpornościowego (niektórych podgrupach limfocytów T, monocytach, limfocytach B, makrofagach i plazmocytoidalnych komórkach dendrytycznych), ale nie na prawidłowych tkankach miąższowych ani krwiotwórczych komórkach macierzystych.

Mechanizm działania

• Bezpośrednia aktywacja komórek NK: elotuzumab aktywuje komórki NK poprzez szlak SLAMF7 i receptory Fc, co wzmacnia działanie przeciwszpiczakowe in vitro.
• Działanie na komórki szpiczaka: wiążąc się z SLAMF7 na komórkach szpiczaka i angażując receptory Fc na komórkach układu odpornościowego, sprzyja zabijaniu komórek szpiczaka na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), w której pośredniczą komórki NK, oraz fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCP), w której pośredniczą makrofagi.
• Leki skojarzone: w modelach nieklinicznych elotuzumab działał synergistycznie z lenalidomidem i z pomalidomidem.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany dożylnie, dlatego jest natychmiast i całkowicie biodostępny. Farmakokinetyka jest nieliniowa: klirens zmniejsza się wraz ze zwiększaniem dawki od 0,5 do 20 mg/kg.
• Dystrybucja: średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 5,7 l z lenalidomidem i deksametazonem oraz 5,6 l z pomalidomidem i deksametazonem.
• Metabolizm: szlak metaboliczny nie został scharakteryzowany. Ponieważ jest to przeciwciało IgG, oczekuje się, że jest rozkładany na niewielkie peptydy i aminokwasy na drodze szlaków katabolicznych.
• Eliminacja: średnia geometryczna klirensu całkowitego przy dawce 10 mg/kg z lenalidomidem i deksametazonem wynosi 0,194 l/dobę w stanie stacjonarnym. Po zakończeniu leczenia stężenia zmniejszają się w ciągu 3 miesięcy do około 3% przewidywanego maksimum w stanie stacjonarnym (około 97% eliminacji z organizmu, oszacowane na podstawie 5 okresów półtrwania).
• Szczególne populacje: klirens zwiększa się wraz z masą ciała, co uzasadnia dawkowanie w zależności od masy ciała, oraz wraz z wyższym stężeniem białka M w surowicy. Wiek, płeć, rasa, wyjściowa aktywność dehydrogenazy mleczanowej, stężenie albuminy, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby oraz jednoczesne podawanie z lenalidomidem lub pomalidomidem i deksametazonem nie miały klinicznie istotnego wpływu.

• Z lenalidomidem i deksametazonem: szpiczak mnogi u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej jedną terapię.
• Z pomalidomidem i deksametazonem: nawrotowy i oporny szpiczak mnogi u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie terapie, w tym lenalidomid i inhibitor proteasomu, i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (sacharozę, cytrynian sodu, kwas cytrynowy jednowodny, polisorbat 80).
• Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z SmPC lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu stosowanych z elotuzumabem; ich przeciwwskazania dotyczą również skojarzenia.

Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują 682 pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych elotuzumabem w ośmiu badaniach klinicznych (451 z lenalidomidem i deksametazonem, 128 z pomalidomidem i deksametazonem oraz 103 z bortezomibem i deksametazonem). Większość reakcji miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1 lub 2), a zapalenie płuc jest najcięższą reakcją. Poniższe częstości są całkowitymi częstościami z tabeli w SmPC; takie terminy, jak zapalenie płuc, półpasiec, limfopenia i kaszel, obejmują po kilka powiązanych terminów.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, limfopenia, ból głowy, kaszel, biegunka, zmęczenie, gorączka, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): półpasiec, leukopenia, nadwrażliwość, zmiany nastroju, niedoczulica, zakrzepica żył głębokich, ból jamy ustnej i gardła, poty nocne, ból w klatce piersiowej, reakcja związana z wlewem.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcja anafilaktyczna.

Reakcje związane z wlewem występują podczas stosowania elotuzumabu, a ich częstość była znacznie większa u pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji. W głównym badaniu elotuzumabu z lenalidomidem i deksametazonem niektóre reakcje występowały częściej w przeliczeniu na pacjento-rok niż przy samym lenalidomidzie i deksametazonie, na przykład biegunka, gorączka, kaszel, ból głowy, zapalenie płuc i półpasiec (częstości – patrz SmPC).

• Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych. Nie przewiduje się, aby elotuzumab, jako humanizowane przeciwciało monoklonalne, był metabolizowany przez cytochrom P450 ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukcja tych enzymów przez inne leki miały na niego wpływ.
• Badania laboratoryjne: elotuzumab może być wykrywany w elektroforezie białek surowicy (SPEP) i immunofiksacji surowicy u pacjentów ze szpiczakiem i może utrudniać klasyfikację odpowiedzi na leczenie. Może powodować mały wczesny pik gamma, który w immunofiksacji jest IgG-kappa, co może wpływać na ocenę odpowiedzi całkowitej, a prawdopodobnie także nawrotu po odpowiedzi całkowitej, u pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa. Jeśli w immunofiksacji pojawią się dodatkowe piki, należy wykluczyć gammapatię biklonalną.
• Leki skojarzone: przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z SmPC lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu; ich interakcje i warunki stosowania dotyczą również skojarzenia.

Terapię elotuzumabem rozpoczynają i nadzorują lekarze doświadczeni w leczeniu szpiczaka mnogiego. Empliciti jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego; proszek jest rekonstytuowany i rozcieńczany przed wlewem (patrz punkt 6.6 SmPC). W obu skojarzeniach leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych objawów toksyczności.

Premedykacja

W celu zapobiegania reakcjom związanym z wlewem (IRR) na 45–90 minut przed każdym wlewem należy podać:

• deksametazon 8 mg dożylnie;
• antagonistę receptora H1: difenhydraminę 25–50 mg doustnie lub dożylnie albo równoważnego antagonistę receptora H1;
• antagonistę receptora H2: ranitydynę 50 mg dożylnie lub 150 mg doustnie albo równoważnego antagonistę receptora H2;
• paracetamol 650–1000 mg doustnie.

Dawka z lenalidomidem i deksametazonem (cykle 28-dniowe)

• Elotuzumab: 10 mg/kg masy ciała dożylnie co tydzień (w dniach 1, 8, 15 i 22) w cyklach 1 i 2, a następnie co 2 tygodnie (w dniach 1 i 15) od cyklu 3.
• Lenalidomid: 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1–21 każdego cyklu oraz co najmniej 2 godziny po wlewie elotuzumabu w dniach, w których podawane są oba leki.
• Deksametazon: w dniach podawania elotuzumabu 28 mg doustnie raz na dobę 3–24 godziny przed wlewem oraz 8 mg dożylnie 45–90 minut przed nim. W dniach, w które zaplanowano deksametazon, ale nie elotuzumab (dni 8 i 22 od cyklu 3), 40 mg doustnie.

Dawka z pomalidomidem i deksametazonem (cykle 28-dniowe)

• Elotuzumab: 10 mg/kg dożylnie co tydzień (w dniach 1, 8, 15 i 22) w cyklach 1 i 2, a następnie 20 mg/kg w dniu 1 każdego cyklu.
• Pomalidomid: 4 mg doustnie raz na dobę w dniach 1–21 każdego cyklu oraz co najmniej 2 godziny po wlewie elotuzumabu w dniach, w których podawane są oba leki.
• Deksametazon, pacjenci w wieku 75 lat lub młodsi: w dniach podawania elotuzumabu 28 mg doustnie 3–24 godziny przed wlewem oraz 8 mg dożylnie 45–90 minut przed nim; w dniach z deksametazonem, ale bez elotuzumabu (dni 8, 15 i 22 od cyklu 3), 40 mg doustnie.
• Deksametazon, pacjenci w wieku powyżej 75 lat: w dniach podawania elotuzumabu 8 mg doustnie 3–24 godziny przed wlewem oraz 8 mg dożylnie 45–90 minut przed nim; w dniach z deksametazonem, ale bez elotuzumabu, 20 mg doustnie.

Szybkość wlewu

• Dawka 10 mg/kg: rozpocząć od 0,5 ml/min i zwiększać stopniowo, jeśli jest dobrze tolerowana, nigdy powyżej 5 ml/min. Cykl 1, dawka 1: 0,5 ml/min przez 0–30 minut, 1 ml/min przez 30–60 minut, następnie 2 ml/min do końca. Cykl 1, dawka 2: 3 ml/min przez 0–30 minut, następnie 4 ml/min do końca. Od cyklu 1, dawki 3: 5 ml/min.
• Dawka 20 mg/kg: rozpocząć od 3 ml/min. Pierwsza dawka: 3 ml/min przez 0–30 minut, następnie 4 ml/min do końca. Kolejne dawki: 5 ml/min. Pacjent, który przy dawce 10 mg/kg osiągnął 5 ml/min, wraca do 3 ml/min przy pierwszym wlewie 20 mg/kg.

Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem

• W razie wystąpienia reakcji stopnia 2 lub wyższego wlew należy przerwać. Gdy nasilenie zmniejszy się do stopnia 1 lub niższego, wlew wznawia się z prędkością 0,5 ml/min i zwiększa prędkość o 0,5 ml/min co 30 minut, jeśli jest tolerowana, do prędkości, przy której wystąpiła reakcja. Jeśli reakcja nie nawróci, można wrócić do zwykłego zwiększania prędkości.
• Po wystąpieniu reakcji należy kontrolować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu.
• Jeśli reakcja nawróci, wlew należy przerwać i nie wznawiać go tego dnia. Bardzo ciężkie reakcje (stopnia 3 lub wyższego) mogą wymagać trwałego odstawienia leku i leczenia doraźnego.

Opóźnienie, przerwanie lub odstawienie dawki

Jeśli jeden z leków schematu jest opóźniony, przerwany lub odstawiony, pozostałe można kontynuować zgodnie z planem. Jeśli deksametazon jest opóźniony lub odstawiony, decyzja o podaniu elotuzumabu zależy od oceny klinicznej (na przykład ryzyka nadwrażliwości).

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki elotuzumabu u pacjentów powyżej 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku 85 lat i starszych są bardzo ograniczone. Dawka deksametazonu z pomalidomidem zależy od wieku (75 lat lub mniej albo powyżej 75 lat).
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach ani w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializ.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach. Nie badano go przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (zdefiniowanych w SmPC na podstawie bilirubiny i AspAT).
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania w populacji pediatrycznej w szpiczaku mnogim.

Reakcje związane z wlewem

Przed każdym wlewem obowiązkowa jest premedykacja deksametazonem, antagonistą receptora H1, antagonistą receptora H2 i paracetamolem. Reakcje stopnia 2 lub wyższego wymagają przerwania wlewu oraz zastosowania postępowania medycznego i wspomagającego. Pacjenci z reakcjami łagodnymi lub umiarkowanymi mogą otrzymywać elotuzumab ze zmniejszoną prędkością wlewu pod ścisłym nadzorem. Zasady wznawiania – patrz Podawanie i dawkowanie.

Zakażenia

Częstość występowania wszystkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa u pacjentów leczonych elotuzumabem. Pacjentów należy monitorować, a zakażenia leczyć zgodnie ze standardową praktyką.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

W badaniu elotuzumabu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z samym lenalidomidem i deksametazonem drugie pierwotne nowotwory złośliwe, a w szczególności guzy lite i nieczerniakowy rak skóry, występowały częściej w grupie elotuzumabu. Wiadomo, że te nowotwory wiążą się z ekspozycją na lenalidomid, która była dłuższa w grupie elotuzumabu. Odsetek hematologicznych nowotworów złośliwych był taki sam w obu grupach. Pacjentów należy monitorować w kierunku drugich pierwotnych nowotworów złośliwych.

Leczenie skojarzone i identyfikowalność

Warunki stosowania leków podawanych z elotuzumabem również obowiązują, a przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z ich SmPC. Ponieważ jest to biologiczny produkt leczniczy, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Kobiety w wieku rozrodczym: elotuzumabu nie należy stosować, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Skuteczna antykoncepcja jest potrzebna w trakcie leczenia i przez 120 dni po jego zakończeniu.
• Mężczyźni: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 180 dni po jego zakończeniu, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej antykoncepcji.
• Ciąża: nie ma doświadczenia ze stosowaniem elotuzumabu u kobiet w ciąży ani danych z badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję, ponieważ nie istnieje odpowiedni model zwierzęcy. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny tego wymaga. W przypadku stosowania z lenalidomidem lub pomalidomidem istnieje ryzyko uszkodzenia płodu, w tym ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych, dlatego należy przestrzegać programu zapobiegania ciąży dla leku skojarzonego (w tym testów i antykoncepcji). Lenalidomid i pomalidomid są obecne we krwi i nasieniu; patrz ich SmPC.
• Karmienie piersią: nie przewiduje się, aby elotuzumab przenikał do mleka ludzkiego, ale karmienie piersią należy przerwać z powodu lenalidomidu lub pomalidomidu.
• Płodność: nie przeprowadzono badań, dlatego wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Sód

Każda fiolka zawiera 3,92 mg (fiolka 300 mg) lub 5,23 mg (fiolka 400 mg) sodu, co odpowiada 0,2% lub 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nie przewiduje się, aby elotuzumab wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiła reakcja związana z wlewem, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, i nie zamrażać. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i przechowywania.

Po rekonstytucji roztwór jest natychmiast przenoszony z fiolki do worka infuzyjnego. Wykazano, że roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, z ochroną przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; jeśli nie, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, z ochroną przed światłem. Nie zamrażać. Można go przechowywać maksymalnie przez 8 godzin z tych 24 godzin w temperaturze 20–25 °C w świetle pomieszczenia, a ten 8-godzinny okres obejmuje czas podania.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę o pojemności 20 ml ze szkła typu I, z korkiem butylowym i aluminiowym kapslem, zawierającą 300 mg (nasadka typu flip-off w kolorze kości słoniowej) lub 400 mg (niebieska nasadka typu flip-off).

Nieotwarta fiolka: 4 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: patrz Warunki przechowywania (24 godziny w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem).

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania pod nadzorem lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Empliciti podaje się we wlewie w szpitalu lub przychodni, razem z lekami skojarzonymi i premedykacją, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, w dostawie w łańcuchu chłodniczym.