Élotuzumab

L’élotuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé immunostimulant dirigé contre SLAMF7, produit dans des cellules NS0 par la technologie de l’ADN recombinant. SLAMF7 est fortement exprimé sur les cellules du myélome multiple, quelles que soient leurs anomalies cytogénétiques. Il est également présent sur les cellules natural killer (NK), les plasmocytes normaux et certaines autres cellules immunitaires (certains sous-groupes de lymphocytes T, monocytes, lymphocytes B, macrophages et cellules dendritiques plasmacytoïdes), mais pas sur les tissus solides normaux ni sur les cellules souches hématopoïétiques.

Mécanisme d’action

• Activation directe des cellules NK : l’élotuzumab active les cellules NK par la voie de SLAMF7 et par les récepteurs Fc, ce qui renforce l’activité anti-myélome in vitro.
• Ciblage des cellules du myélome : en se liant à SLAMF7 sur les cellules du myélome et en sollicitant les récepteurs Fc des cellules immunitaires, il favorise la destruction des cellules du myélome par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) à médiation par les cellules NK et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) à médiation par les macrophages.
• Médicaments associés : dans les modèles non cliniques, l’élotuzumab a montré une synergie avec le lénalidomide et avec le pomalidomide.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse, il est immédiatement et totalement biodisponible. La pharmacocinétique est non linéaire : la clairance diminue lorsque la dose augmente de 0,5 à 20 mg/kg.
• Distribution : la moyenne géométrique du volume de distribution à l’état d’équilibre est de 5,7 l avec le lénalidomide et la dexaméthasone et de 5,6 l avec le pomalidomide et la dexaméthasone.
• Métabolisme : la voie métabolique n’a pas été caractérisée. En tant qu’anticorps IgG, il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques.
• Élimination : la moyenne géométrique de la clairance totale à 10 mg/kg avec le lénalidomide et la dexaméthasone est de 0,194 l/jour à l’état d’équilibre. Après l’arrêt du traitement, les concentrations diminuent jusqu’à environ 3 % du maximum prédit à l’état d’équilibre (environ 97 % d’élimination, estimée à 5 demi-vies) en 3 mois.
• Populations particulières : la clairance augmente avec le poids corporel, ce qui justifie une posologie en fonction du poids, et avec une protéine M sérique plus élevée. L’âge, le sexe, l’origine ethnique, la lactate déshydrogénase initiale, l’albumine, l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatique légère et l’administration concomitante de lénalidomide ou de pomalidomide et de dexaméthasone n’avaient pas d’effet cliniquement important.

• Avec le lénalidomide et la dexaméthasone : myélome multiple chez les patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• Avec le pomalidomide et la dexaméthasone : myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et ayant présenté une progression de la maladie lors du dernier traitement.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (saccharose, citrate de sodium, acide citrique monohydraté, polysorbate 80).
• Les RCP du lénalidomide, du pomalidomide et de la dexaméthasone utilisés avec l’élotuzumab doivent être consultés avant de débuter le traitement ; leurs contre-indications s’appliquent aussi à l’association.

Les données de sécurité portent sur 682 patients atteints de myélome multiple traités par l’élotuzumab dans huit essais cliniques (451 avec le lénalidomide et la dexaméthasone, 128 avec le pomalidomide et la dexaméthasone et 103 avec le bortézomib et la dexaméthasone). La plupart des réactions étaient d’intensité légère à modérée (grade 1 ou 2), et la pneumonie est la réaction la plus grave. Les fréquences ci-dessous sont les fréquences globales du tableau du RCP ; des termes tels que pneumonie, zona, lymphopénie et toux regroupent chacun plusieurs termes apparentés.

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite, lymphopénie, céphalées, toux, diarrhée, fatigue, fièvre, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : zona, leucopénie, hypersensibilité, humeur altérée, hypoesthésie, thrombose veineuse profonde, douleur oropharyngée, sueurs nocturnes, douleur thoracique, réaction liée à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réaction anaphylactique.

Des réactions liées à la perfusion surviennent avec l’élotuzumab, et leur taux était bien plus élevé chez les patients qui n’avaient pas reçu de prémédication. Dans l’étude principale de l’élotuzumab avec le lénalidomide et la dexaméthasone, certaines réactions sont survenues plus souvent par patient-année qu’avec le lénalidomide et la dexaméthasone seuls, par exemple diarrhée, fièvre, toux, céphalées, pneumonie et zona (voir le RCP pour les taux).

• Aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’a été réalisée. En tant qu’anticorps monoclonal humanisé, l’élotuzumab ne devrait pas être métabolisé par le cytochrome P450 ni par d’autres enzymes métabolisant les médicaments ; l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par d’autres médicaments ne devrait donc pas l’affecter.
• Examens de laboratoire : l’élotuzumab peut être détecté par l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP) et par l’immunofixation sérique chez les patients atteints de myélome et peut interférer avec la classification de la réponse. Il peut produire un petit pic gamma précoce correspondant à une IgG kappa à l’immunofixation, ce qui peut affecter l’évaluation de la réponse complète, et éventuellement d’une rechute après réponse complète, chez les patients présentant une protéine myélomateuse IgG kappa. Si des pics supplémentaires apparaissent à l’immunofixation, une gammapathie biclonale doit être exclue.
• Médicaments associés : les RCP du lénalidomide, du pomalidomide et de la dexaméthasone doivent être consultés avant de débuter ; leurs interactions et conditions d’utilisation s’appliquent à l’association.

Le traitement par l’élotuzumab est instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Empliciti est réservé à la voie intraveineuse ; la poudre est reconstituée et diluée avant la perfusion (voir la rubrique 6.6 du RCP). Dans les deux associations, le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Prémédication

Pour prévenir les réactions liées à la perfusion (RLP), administrer ce qui suit 45–90 minutes avant chaque perfusion :

• dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse ;
• un antagoniste H1 : diphénhydramine 25–50 mg par voie orale ou intraveineuse, ou un antagoniste H1 équivalent ;
• un antagoniste H2 : ranitidine 50 mg par voie intraveineuse ou 150 mg par voie orale, ou un antagoniste H2 équivalent ;
• paracétamol 650–1 000 mg par voie orale.

Dose avec le lénalidomide et la dexaméthasone (cycles de 28 jours)

• Élotuzumab : 10 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse chaque semaine (jours 1, 8, 15 et 22) aux cycles 1 et 2, puis toutes les 2 semaines (jours 1 et 15) à partir du cycle 3.
• Lénalidomide : 25 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1–21 de chaque cycle, et au moins 2 heures après la perfusion d’élotuzumab les jours où les deux sont administrés.
• Dexaméthasone : les jours d’élotuzumab, 28 mg par voie orale une fois par jour 3–24 heures avant la perfusion, plus 8 mg par voie intraveineuse 45–90 minutes avant. Les jours où la dexaméthasone est prévue mais pas l’élotuzumab (jours 8 et 22 à partir du cycle 3), 40 mg par voie orale.

Dose avec le pomalidomide et la dexaméthasone (cycles de 28 jours)

• Élotuzumab : 10 mg/kg par voie intraveineuse chaque semaine (jours 1, 8, 15 et 22) aux cycles 1 et 2, puis 20 mg/kg au jour 1 de chaque cycle.
• Pomalidomide : 4 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1–21 de chaque cycle, et au moins 2 heures après la perfusion d’élotuzumab les jours où les deux sont administrés.
• Dexaméthasone, patients âgés de 75 ans ou moins : les jours d’élotuzumab, 28 mg par voie orale 3–24 heures avant la perfusion, plus 8 mg par voie intraveineuse 45–90 minutes avant ; les jours avec dexaméthasone mais sans élotuzumab (jours 8, 15 et 22 à partir du cycle 3), 40 mg par voie orale.
• Dexaméthasone, patients âgés de plus de 75 ans : les jours d’élotuzumab, 8 mg par voie orale 3–24 heures avant la perfusion, plus 8 mg par voie intraveineuse 45–90 minutes avant ; les jours avec dexaméthasone mais sans élotuzumab, 20 mg par voie orale.

Débit de perfusion

• Dose de 10 mg/kg : commencer à 0,5 ml/min et augmenter progressivement si elle est bien tolérée, sans jamais dépasser 5 ml/min. Cycle 1, dose 1 : 0,5 ml/min pendant 0–30 minutes, 1 ml/min pendant 30–60 minutes, puis 2 ml/min jusqu’à la fin. Cycle 1, dose 2 : 3 ml/min pendant 0–30 minutes, puis 4 ml/min jusqu’à la fin. À partir du cycle 1, dose 3 : 5 ml/min.
• Dose de 20 mg/kg : commencer à 3 ml/min. Première dose : 3 ml/min pendant 0–30 minutes, puis 4 ml/min jusqu’à la fin. Doses suivantes : 5 ml/min. Un patient qui avait atteint 5 ml/min avec la dose de 10 mg/kg revient à 3 ml/min pour la première perfusion de 20 mg/kg.

Prise en charge des réactions liées à la perfusion

• En cas de réaction de grade 2 ou plus, interrompre la perfusion. Lorsqu’elle est redescendue au grade 1 ou moins, reprendre à 0,5 ml/min et augmenter le débit de 0,5 ml/min toutes les 30 minutes si la tolérance le permet, jusqu’au débit auquel la réaction s’était produite. Si elle ne réapparaît pas, l’augmentation habituelle peut être reprise.
• Après une réaction, surveiller les signes vitaux toutes les 30 minutes pendant 2 heures après la fin de la perfusion.
• Si la réaction réapparaît, arrêter la perfusion et ne pas la reprendre le même jour. Les réactions très sévères (grade 3 ou plus) peuvent nécessiter l’arrêt définitif et un traitement d’urgence.

Retard, interruption ou arrêt d’une dose

Si l’un des médicaments du schéma est retardé, interrompu ou arrêté, les autres peuvent être poursuivis comme prévu. Si la dexaméthasone est retardée ou arrêtée, l’administration de l’élotuzumab relève de l’appréciation clinique (par exemple le risque d’hypersensibilité).

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de la dose d’élotuzumab au-delà de 65 ans. Les données chez les patients âgés de 85 ans ou plus sont très limitées. La dose de dexaméthasone avec le pomalidomide dépend de l’âge (75 ans ou moins, ou plus de 75 ans).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère, ni en cas d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère. Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère (définie dans le RCP par la bilirubine et l’ASAT).
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le myélome multiple.

Réactions liées à la perfusion

Une prémédication par la dexaméthasone, un antagoniste H1, un antagoniste H2 et le paracétamol est obligatoire avant chaque perfusion. Les réactions de grade 2 ou plus imposent d’interrompre la perfusion et de mettre en place des mesures médicales et de soutien. Les patients présentant des réactions légères ou modérées peuvent recevoir l’élotuzumab à un débit de perfusion réduit sous surveillance étroite. Voir Administration et posologie pour les règles de reprise.

Infections

L’incidence de toutes les infections, y compris la pneumonie, était plus élevée chez les patients traités par l’élotuzumab. Les patients doivent être surveillés et les infections prises en charge par un traitement standard.

Seconds cancers primitifs

Dans l’étude de l’élotuzumab avec le lénalidomide et la dexaméthasone comparé au lénalidomide et à la dexaméthasone seuls, les seconds cancers primitifs, en particulier les tumeurs solides et le cancer cutané autre que le mélanome, étaient plus fréquents avec l’élotuzumab. Ces cancers sont connus pour être associés à l’exposition au lénalidomide, qui était plus longue dans le bras élotuzumab. Le taux de cancers hématologiques était le même dans les deux bras. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition de seconds cancers primitifs.

Association thérapeutique et traçabilité

Les conditions d’utilisation des médicaments administrés avec l’élotuzumab s’appliquent également, et leurs RCP doivent être consultés avant de débuter. S’agissant d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Femmes en âge de procréer : l’élotuzumab ne doit pas être utilisé, sauf si l’état clinique de la femme l’exige. Une contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et pendant les 120 jours qui suivent.
• Hommes : contraception efficace pendant le traitement et pendant les 180 jours qui suivent si la partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’utilise pas de contraception efficace.
• Grossesse : il n’existe aucune expérience chez l’être humain avec l’élotuzumab pendant la grossesse, ni de données chez l’animal sur la toxicité sur la reproduction, faute de modèle animal adéquat. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique l’exige. Associé au lénalidomide ou au pomalidomide, il existe un risque d’atteinte fœtale, y compris de graves malformations congénitales potentiellement létales ; le programme de prévention de la grossesse du médicament associé (incluant tests et contraception) doit donc être suivi. Le lénalidomide et le pomalidomide sont présents dans le sang et le sperme ; voir leurs RCP.
• Allaitement : l’élotuzumab ne devrait pas être excrété dans le lait maternel, mais l’allaitement doit être arrêté en raison du lénalidomide ou du pomalidomide.
• Fertilité : aucune étude n’a été réalisée ; l’effet sur la fertilité masculine et féminine est donc inconnu.

Sodium

Chaque flacon contient 3,92 mg (flacon de 300 mg) ou 5,23 mg (flacon de 400 mg) de sodium, soit 0,2 % ou 0,3 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte.

Effet sur la conduite

L’élotuzumab ne devrait pas influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant une réaction liée à la perfusion ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à la disparition des symptômes.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière, et ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et le stockage.

Après la reconstitution, la solution est transférée immédiatement du flacon dans la poche de perfusion. La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée et diluée a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Ne pas la congeler. Elle peut être conservée au maximum 8 heures sur ces 24 heures à 20–25 °C à la lumière ambiante, et cette période de 8 heures inclut la durée de l’administration.

Chaque boîte contient un flacon en verre de type I de 20 ml, fermé par un bouchon en butyle et scellé par une bague en aluminium, contenant 300 mg (capuchon flip-off ivoire) ou 400 mg (capuchon flip-off bleu).

Flacon non ouvert : 4 ans. Après reconstitution et dilution : voir Conditions de conservation (24 heures à 2–8 °C à l’abri de la lumière).

Sur ordonnance uniquement (Rx), à utiliser sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Empliciti est administré en perfusion à l’hôpital ou en clinique, avec les médicaments associés et la prémédication ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, par livraison en chaîne du froid.