Elacestrant

Elacestrant ist eine Tetrahydronaphthalin-Verbindung, die als potenter, selektiver, oral wirksamer Antagonist und Degrader des Östrogenrezeptors alpha (ERα) wirkt. Viele Brustkrebserkrankungen hängen von der Östrogensignalübertragung über diesen Rezeptor ab, weshalb die endokrine Therapie für ihre Behandlung zentral ist. Aktivierende Mutationen im ESR1-Gen, das ERα kodiert, können den Rezeptor ohne Östrogen eingeschaltet halten, und Elacestrant bleibt in Modellen mit solchen Mutationen wirksam.

Wirkmechanismus

• Rezeptorantagonismus und -abbau: Elacestrant bindet ERα, blockiert dessen transkriptionelle Aktivität und fördert dessen Abbau über das Proteasom. In ER-positiven, HER2-negativen Brustkrebszellen hemmt es die Östradiol-getriebene Proliferation, verlangsamt die Verlagerung des Rezeptors in den Zellkern und erhöht den Rezeptorumsatz, wodurch die nachgeschaltete Signalübertragung gestört wird.
• Östradiolabhängiges und -unabhängiges Wachstum: Elacestrant hemmt sowohl das östradiolabhängige als auch das östradiolunabhängige Wachstum von ERα-positiven Brustkrebszellen, einschließlich Modellen mit ESR1-Mutationen.
• Präklinische Aktivität: Es zeigte Antitumoraktivität in aus Patienten stammenden Xenograft-Modellen, die mehreren endokrinen Therapien ausgesetzt gewesen waren und entweder Wildtyp-ESR1 oder ESR1-Mutationen in der Ligandenbindungsdomäne trugen. Auch Labor- und Tiermodelle, die gegen Fulvestrant und gegen CDK4/6-Inhibitoren resistent waren, sprachen an.
• Wirkung bei Patienten: Bei Patienten mit ER-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs, die im Median 2,5 frühere Linien einer endokrinen Therapie erhalten hatten, verringerte tägliches Elacestrant (Dihydrochlorid 400 mg, entsprechend 345 mg Elacestrant) die Tumoraufnahme des Östrogen-PET-Tracers 16α-18F-Fluor-17β-Östradiol (FES) bis Tag 14 im Median um 88,7 %, was auf weniger verfügbaren Östrogenrezeptor hinweist.
• Hirngängigkeit: Elacestrant überwindet die Blut-Hirn-Schranke dosisabhängig.

Pharmakokinetik

• Resorption: Elacestrant wird rasch resorbiert, mit Spitzenspiegeln 1 bis 4 Stunden nach einer Dosis, aber die orale Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 10 %. Der Steady State wird bis Tag 6 erreicht. Cmax und AUC steigen oberhalb von 50 mg (Salzform) etwas stärker als dosisproportional an. Nach einer Einzeldosis von 345 mg mit Nahrung betrug das geometrische Mittel von Cmax 52,86 ng/ml und von AUCinf 1.566 ng·h/ml; im Steady State beträgt die vorhergesagte mediane AUC 2.190 ng·h/ml (Bereich 461 bis 8.470). Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit erhöhte Cmax und AUC um 40 % und 20 %, eine leichte Mahlzeit um 30 % und 20 %, verglichen mit dem Nüchternzustand; Nahrung kann außerdem gastrointestinale Nebenwirkungen verringern. Elacestrant ist ein P-gp-Substrat, und dieser Transport ist bei 258 mg und 345 mg gesättigt.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung liegt über 99 % und ist konzentrationsunabhängig. Elacestrant wird ausgedehnt in die Gewebe verteilt (scheinbares peripheres Volumen 5.411 l, zentrales Volumen 422 l). Nach 7 Tagen täglicher Gabe von 200 mg und 500 mg betrugen die medianen Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit 0,0966 ng/ml und 0,155 ng/ml.
• Metabolismus: hauptsächlich über CYP3A4, mit möglichem geringem Beitrag von CYP2A6 und CYP2C9. Unverändertes Elacestrant ist eine Nebenkomponente im Plasma (unter 10 % der Plasmaradioaktivität); der wichtigste zirkulierende Metabolit ist das Glucuronid von 4-[2-(Ethylamino)ethyl]benzoesäure, etwa 41 % der Plasmaradioaktivität.
• Elimination: Die Halbwertszeit beträgt etwa 30 bis 50 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 82 % im Stuhl (34 % unverändert) und 7,5 % im Urin (unter 1 % unverändert) wiedergefunden, die Ausscheidung erfolgt also hauptsächlich über den Stuhl.
• Besondere Patientengruppen: Die Dosis wird bei mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung reduziert, weil eine eingeschränkte Leberfunktion das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann. Das Alter erfordert keine Anpassung, auch wenn die Daten bei Patienten ab 75 Jahren begrenzt sind, und eine Nierenfunktionsstörung erfordert keine Anpassung, eine schwere Funktionsstörung wurde jedoch nicht untersucht.

• ER-positiver, HER2-negativer fortgeschrittener Brustkrebs mit ESR1-Mutation: Monotherapie bei postmenopausalen Frauen und Männern mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, bei denen es nach mindestens einer endokrinen Therapie einschließlich eines CDK4/6-Inhibitors zu einer Krankheitsprogression gekommen ist.

Die Patienten werden anhand des Vorliegens einer aktivierenden ESR1-Mutation in einer Plasmaprobe ausgewählt, unter Verwendung eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit entsprechender Zweckbestimmung. Ist kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar, wird ein anderer validierter Test verwendet.

• Überempfindlichkeit gegen Elacestrant oder einen der sonstigen Bestandteile (mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid und die Bestandteile des blauen Filmüberzugs).

Die nachstehenden Häufigkeiten beruhen auf 301 Patienten mit Brustkrebs in drei offenen Studien, die Elacestrant 400 mg (Dihydrochlorid; entspricht 345 mg Elacestrant) einmal täglich als Monotherapie erhielten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 85 Tage (Bereich 5 bis 1.288). Die Häufigkeiten erfassen alle unerwünschten Ereignisse unabhängig von ihrer Ursache, sodass einige auf die Erkrankung oder andere Arzneimittel zurückzuführen sein können; bei Laborveränderungen beruhen sie auf einer Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert um mindestens einen Grad und auf Verschiebungen zu Grad 3 oder höher.

Die häufigsten Reaktionen (10 % oder mehr) waren Übelkeit, erhöhte Triglyceride, erhöhtes Cholesterin, Erbrechen, Fatigue, Dyspepsie, Diarrhö, erniedrigtes Calcium, Rückenschmerzen, erhöhtes Kreatinin, Arthralgie, erniedrigtes Natrium, Obstipation, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Bauchschmerzen, Anämie, erniedrigtes Kalium und erhöhte Alanin-Aminotransferase. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher (2 % oder mehr) waren Übelkeit (2,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (2,7 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2,3 %), Anämie (2 %), Rückenschmerzen (2 %) und Knochenschmerzen (2 %). Schwerwiegende Reaktionen bei mindestens 1 % der Patienten waren Übelkeit, Dyspnoe und venöse Thromboembolie. Reaktionen, die bei mindestens 1 % zum Abbruch führten, waren Übelkeit und verminderter Appetit; Reaktionen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren Übelkeit; und Reaktionen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Erbrechen, Hautausschlag, Knochenschmerzen, verminderter Appetit, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Diarrhö.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Fatigue; erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Triglyceride, Cholesterin und Alanin-Aminotransferase; erniedrigtes Calcium, Natrium und Kalium; erhöhtes Kreatinin.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, verminderte Lymphozytenzahl, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Synkope, Dyspnoe, Husten, Stomatitis, Hautausschlag, Schmerzen in einer Extremität, muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen, Asthenie, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): venöse Thromboembolie, akutes Leberversagen.

Übelkeit wurde bei 35 % der Patienten berichtet (Grad 3 oder 4 bei 2,5 %). Sie trat in der Regel früh auf, im Median nach 14 Tagen (Bereich 1 bis 490) bis zur ersten Episode, und war im ersten Zyklus am häufigsten und in späteren Zyklen im Allgemeinen seltener. Eine vorbeugende Behandlung gegen Übelkeit wurde 5 % der Patienten verordnet, und 11,8 % erhielten während der Behandlung ein Antiemetikum. In der Studie RAD1901-308 waren 104 mit Elacestrant behandelte Patienten 65 Jahre oder älter und 40 waren 75 Jahre oder älter; gastrointestinale Erkrankungen wurden bei den 75-Jährigen und Älteren häufiger berichtet.

Elacestrant wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des Transporters OATP2B1. Es hemmt die Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Dosisanpassungen sind unter Verabreichung und Dosierung beschrieben.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft): zu vermeiden; eine Alternative ohne oder mit nur minimaler CYP3A4-Hemmung in Betracht ziehen. Itraconazol erhöhte die AUC von Elacestrant bei gesunden Probanden auf das 5,3-Fache und Cmax auf das 4,4-Fache; Simulationen bei Patienten sagten im Steady State das 5,5-Fache und das 3,9-Fache voraus.
• Mäßige CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Ciclosporin, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Grapefruitsaft, Imatinib, Isavuconazol, Tofisopam, Verapamil): zu vermeiden. Simulationen sagten voraus, dass Fluconazol die AUC im Steady State auf das 2,3-Fache und Cmax auf das 1,9-Fache erhöhen würde, Erythromycin auf das 3,9-Fache und 3,0-Fache. Schwache Inhibitoren erfordern keine Anpassung.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): zu vermeiden. Rifampicin senkte die AUC von Elacestrant bei gesunden Probanden um 86 % und Cmax um 73 % (Simulationen bei Patienten: 84 % und 77 % im Steady State), was die Wirksamkeit verringern kann.
• Mäßige CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib): zu vermeiden. Für Efavirenz wurde eine Senkung der AUC im Steady State um 57 % und von Cmax um 52 % vorhergesagt. Schwache Induktoren erfordern keine Anpassung.
• OATP2B1-Inhibitoren: Die Exposition gegenüber Elacestrant kann steigen, daher ist Vorsicht geboten.
• P-gp-Inhibitoren: Bei den niedrigeren Dosen (86 mg und 172 mg) könnte ein P-gp-Inhibitor die Resorption erhöhen; es liegen keine klinischen Daten vor.
• P-gp-Substrate: Eine Einzeldosis von 345 mg erhöhte Cmax von Digoxin um 27 % und die AUC um 13 %. Digoxin sollte überwacht und seine Dosis nötigenfalls reduziert werden. Auch andere P-gp-Substrate können ansteigen, und ihre Dosen sollten gemäß ihrer eigenen Fachinformation reduziert werden.
• BCRP-Substrate: Eine Einzeldosis von 345 mg erhöhte Cmax von Rosuvastatin um 45 % und die AUC um 23 %. Rosuvastatin sollte überwacht und seine Dosis nötigenfalls reduziert werden. Dasselbe gilt für andere BCRP-Substrate.
• Nahrung und Grapefruit: Elacestrant wird zu einer leichten Mahlzeit eingenommen, was die Exposition mäßig erhöht und Übelkeit und Erbrechen verringert. Grapefruit und Grapefruitsaft hemmen CYP3A4 und sollten vermieden werden.

Die Behandlung sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet werden, nachdem in einer Plasmaprobe eine aktivierende ESR1-Mutation nachgewiesen wurde. Die Tabletten werden im Ganzen mit einer leichten Mahlzeit etwa zur gleichen Tageszeit geschluckt; sie dürfen nicht zerkaut, zerstoßen oder geteilt werden.

Empfohlene Dosis

• 345 mg (eine 345-mg-Tablette) einmal täglich. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 345 mg pro Tag.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Die reduzierte Dosis beträgt 258 mg einmal täglich (drei 86-mg-Tabletten). Ist eine weitere Reduktion unter 258 mg erforderlich, wird Elacestrant abgesetzt.
• Grad 2: eine Unterbrechung bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger (oder den Ausgangswert) in Betracht ziehen, dann mit derselben Dosis fortsetzen.
• Grad 3: unterbrechen bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger (oder den Ausgangswert) und mit 258 mg fortsetzen. Tritt eine Toxizität vom Grad 3 erneut auf, erneut bis zur Besserung unterbrechen; der Arzt kann 258 mg wieder aufnehmen, wenn der Patient profitiert. Tritt erneut eine Reaktion vom Grad 3 oder eine nicht tolerierbare Reaktion auf, dauerhaft absetzen.
• Grad 4: unterbrechen bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger (oder den Ausgangswert) und mit 258 mg fortsetzen. Tritt erneut eine Reaktion vom Grad 4 oder eine nicht tolerierbare Reaktion auf, dauerhaft absetzen.

Mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

• Inhibitoren: Starke und mäßige Inhibitoren vermeiden und ein alternatives Arzneimittel in Betracht ziehen. Muss ein starker Inhibitor angewendet werden, auf 86 mg einmal täglich reduzieren und engmaschig überwachen. Muss ein mäßiger Inhibitor angewendet werden, auf 172 mg einmal täglich reduzieren und engmaschig überwachen; je nach Verträglichkeit kann eine weitere Reduktion auf 86 mg erwogen werden. Nach dem Absetzen des Inhibitors wird zur früheren Dosis zurückgekehrt, sobald 5 Halbwertszeiten des Inhibitors vergangen sind. Schwache Inhibitoren erfordern keine Anpassung.
• Induktoren: Starke und mäßige Induktoren vermeiden und ein alternatives Arzneimittel in Betracht ziehen. Ist einer für kurze Zeit (3 Tage oder weniger) oder intermittierend (Zeiträume von 3 Tagen oder weniger, getrennt durch mindestens 2 Wochen oder durch 1 Woche plus 5 Halbwertszeiten des Induktors, je nachdem, was länger ist) erforderlich, wird Elacestrant ohne Dosiserhöhung fortgesetzt. Schwache Induktoren erfordern keine Anpassung.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung aufgrund des Alters; die Daten sind ab 75 Jahren begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A); Reduktion auf 258 mg bei mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh B) und auf 86 mg bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C).
• Nierenfunktionsstörung: Es ist keine Anpassung erforderlich. Elacestrant wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht, sodass dazu keine Dosisempfehlung gegeben werden kann.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Vergessene Dosis: Sie kann sofort eingenommen werden, wenn sie innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Zeitpunkt liegt. Nach mehr als 6 Stunden die Dosis für diesen Tag auslassen und die nächste Dosis am folgenden Tag zur gewohnten Zeit einnehmen.
• Erbrechen: keine zusätzliche Dosis an diesem Tag einnehmen; den gewohnten Einnahmeplan am nächsten Tag wieder aufnehmen.

Leberfunktionsstörung

Elacestrant wird in der Leber metabolisiert, und eine eingeschränkte Leberfunktion kann das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, die regelmäßig und engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, wird es mit Vorsicht angewendet, und zwar mit 258 mg einmal täglich bei mäßiger und 86 mg einmal täglich bei schwerer Funktionsstörung.

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Starke und mäßige CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren, Grapefruit und Grapefruitsaft sollten vermieden werden, wobei ein alternatives Arzneimittel in Betracht gezogen wird. Ist dies nicht möglich, wird die Dosis wie unter Verabreichung und Dosierung dargelegt angepasst.

Thromboembolische Ereignisse

Thromboembolische Ereignisse sind bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs häufig und wurden in klinischen Studien mit Elacestrant beobachtet. Dies sollte bei der Verschreibung an gefährdete Patienten berücksichtigt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Elacestrant sollte während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht angewendet werden. Es liegen keine Daten beim Menschen vor; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, und aufgrund seines Wirkmechanismus kann Elacestrant den Fötus schädigen. Der Schwangerschaftsstatus sollte vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus und das potenzielle Risiko einer Fehlgeburt informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Elacestrant oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Reaktionen beim Säugling sollten Frauen während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Aufgrund von Tierbefunden und seines Wirkmechanismus kann Elacestrant die Fertilität bei Frauen und Männern im reproduktionsfähigen Alter beeinträchtigen.

Auswirkungen auf das Fahren

Elacestrant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden Fatigue, Asthenie und Schlaflosigkeit berichtet, daher sollten Patienten, bei denen diese auftreten, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Orserdu-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium-Aluminium-Blistern in Umkartons mit 28 Tabletten (4 Blister zu je 7) geliefert, sowohl für die 86-mg- als auch für die 345-mg-Stärke. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet, nachdem in einer Plasmaprobe eine aktivierende ESR1-Mutation nachgewiesen wurde. Elacestrant wird zu Hause als Tabletten eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich.