Elacestrant

Elacestrant es un compuesto de tetrahidronaftaleno que actúa como antagonista y degradador potente, selectivo y activo por vía oral del receptor de estrógenos alfa (ERα). Muchos cánceres de mama dependen de la señalización de los estrógenos a través de este receptor, por lo que el tratamiento endocrino ocupa un lugar central en su manejo. Las mutaciones activadoras del gen ESR1, que codifica el ERα, pueden mantener el receptor activado sin estrógenos, y elacestrant sigue siendo activo en modelos que presentan tales mutaciones.

Mecanismo de acción

• Antagonismo y degradación del receptor: elacestrant se une al ERα, bloquea su actividad transcripcional y favorece su degradación a través del proteasoma. En células de cáncer de mama con RE positivo y HER2 negativo inhibe la proliferación impulsada por el estradiol, ralentiza el paso del receptor al núcleo y aumenta el recambio del receptor, lo que altera la señalización posterior.
• Crecimiento dependiente e independiente del estradiol: elacestrant inhibe tanto el crecimiento dependiente del estradiol como el independiente del estradiol de las células de cáncer de mama ERα positivas, incluidos los modelos con mutaciones de ESR1.
• Actividad preclínica: mostró actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes que habían estado expuestos a varios tratamientos endocrinos y presentaban ESR1 de tipo salvaje o mutaciones de ESR1 en el dominio de unión al ligando. También respondieron modelos de laboratorio y animales resistentes a fulvestrant y a los inhibidores de CDK4/6.
• Efecto en pacientes: en pacientes con cáncer de mama avanzado con RE positivo que habían recibido una mediana de 2,5 líneas previas de tratamiento endocrino, elacestrant diario (dihidrocloruro 400 mg, equivalente a 345 mg de elacestrant) redujo la captación tumoral del trazador PET de estrógenos 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) en una mediana del 88,7 % hacia el día 14, lo que indica una menor disponibilidad de receptor de estrógenos.
• Penetración cerebral: elacestrant atraviesa la barrera hematoencefálica de forma dependiente de la dosis.

Farmacocinética

• Absorción: elacestrant se absorbe con rapidez, con concentraciones máximas entre 1 y 4 horas después de una dosis, pero la biodisponibilidad oral es de solo un 10 % aproximadamente. El estado estacionario se alcanza hacia el día 6. La Cmax y el AUC aumentan algo más que de forma proporcional a la dosis por encima de 50 mg (forma de sal). Tras una dosis única de 345 mg con alimentos, la Cmax media geométrica fue de 52,86 ng/ml y el AUCinf de 1.566 ng·h/ml; en estado estacionario, el AUC mediana prevista es de 2.190 ng·h/ml (intervalo de 461 a 8.470). Una comida rica en grasas y calorías aumentó la Cmax y el AUC en un 40 % y un 20 %, y una comida ligera en un 30 % y un 20 %, en comparación con el ayuno; los alimentos también pueden reducir los efectos adversos gastrointestinales. Elacestrant es sustrato de la P-gp, y este transporte se satura con 258 mg y 345 mg.
• Distribución: la unión a proteínas plasmáticas es superior al 99 % e independiente de la concentración. Elacestrant se distribuye ampliamente en los tejidos (volumen periférico aparente de 5.411 l, volumen central de 422 l). Tras 7 días de administración diaria de 200 mg y 500 mg, las concentraciones medianas en el líquido cefalorraquídeo fueron de 0,0966 ng/ml y 0,155 ng/ml.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4, con una posible pequeña contribución de CYP2A6 y CYP2C9. Elacestrant inalterado es un componente menor del plasma (menos del 10 % de la radiactividad plasmática); el principal metabolito circulante es el glucurónido del ácido 4-[2-(etilamino)etil]benzoico, aproximadamente el 41 % de la radiactividad plasmática.
• Eliminación: la semivida es de aproximadamente 30 a 50 horas. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 82 % en las heces (34 % sin modificar) y el 7,5 % en la orina (menos del 1 % sin modificar), por lo que la excreción es principalmente fecal.
• Poblaciones especiales: la dosis se reduce en la insuficiencia hepática moderada y grave, porque la función hepática alterada puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. La edad no requiere ajuste, aunque los datos son limitados a partir de los 75 años, y la insuficiencia renal no requiere ajuste, pero la insuficiencia grave no se ha estudiado.

• Cáncer de mama avanzado con RE positivo y HER2 negativo con mutación de ESR1: monoterapia en mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores de estrógenos (RE) positivos y HER2 negativo con una mutación activadora de ESR1, que presentan progresión de la enfermedad tras al menos una línea de tratamiento endocrino que incluyera un inhibidor de CDK4/6.

Los pacientes se seleccionan por la presencia de una mutación activadora de ESR1 en una muestra de plasma, mediante una prueba de diagnóstico in vitro (DIV) con marcado CE y con la finalidad prevista correspondiente. Si no hay ninguna prueba DIV con marcado CE disponible, se utiliza otra prueba validada.

• Hipersensibilidad a elacestrant o a alguno de los excipientes (celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, crospovidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y los componentes del recubrimiento pelicular azul).

Las frecuencias que se indican a continuación corresponden a 301 pacientes con cáncer de mama en tres estudios abiertos que tomaron elacestrant 400 mg (dihidrocloruro; equivalente a 345 mg de elacestrant) una vez al día en monoterapia. La mediana de duración del tratamiento fue de 85 días (intervalo de 5 a 1.288). Las frecuencias recogen todos los acontecimientos adversos, sea cual sea su causa, por lo que algunos pueden deberse a la enfermedad o a otros medicamentos; en el caso de las alteraciones analíticas, se basan en el empeoramiento respecto al valor basal de al menos un grado y en los cambios a grado 3 o superior.

Las reacciones más frecuentes (10 % o más) fueron náuseas, aumento de los triglicéridos, aumento del colesterol, vómitos, fatiga, dispepsia, diarrea, calcio bajo, dolor de espalda, aumento de la creatinina, artralgia, sodio bajo, estreñimiento, cefalea, sofocos, dolor abdominal, anemia, potasio bajo y aumento de la alanina aminotransferasa. Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes (2 % o más) fueron náuseas (2,7 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (2,7 %), aumento de la alanina aminotransferasa (2,3 %), anemia (2 %), dolor de espalda (2 %) y dolor óseo (2 %). Las reacciones graves en al menos el 1 % de los pacientes incluyeron náuseas, disnea y tromboembolia venosa. Las reacciones que llevaron a la suspensión en al menos el 1 % fueron náuseas y disminución del apetito; las reacciones que llevaron a la reducción de la dosis fueron náuseas; y las reacciones que llevaron a la interrupción de la dosis fueron náuseas, dolor abdominal, aumento de la alanina aminotransferasa, vómitos, erupción cutánea, dolor óseo, disminución del apetito, aumento de la aspartato aminotransferasa y diarrea.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, disminución del apetito, cefalea, sofocos, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, artralgia, dolor de espalda, fatiga; aumento de la aspartato aminotransferasa, de los triglicéridos, del colesterol y de la alanina aminotransferasa; calcio, sodio y potasio bajos; aumento de la creatinina.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, disminución del recuento de linfocitos, insomnio, mareos, síncope, disnea, tos, estomatitis, erupción cutánea, dolor en una extremidad, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo, astenia, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): tromboembolia venosa, insuficiencia hepática aguda.

Las náuseas se notificaron en el 35 % de los pacientes (grado 3 o 4 en el 2,5 %). Solían aparecer pronto, con una mediana de 14 días (intervalo de 1 a 490) hasta el primer episodio, y fueron más frecuentes en el primer ciclo y, en general, menos frecuentes en los ciclos posteriores. Se prescribió tratamiento preventivo de las náuseas al 5 % de los pacientes y el 11,8 % recibió un antiemético durante el tratamiento. En el estudio RAD1901-308, 104 pacientes tratados con elacestrant tenían 65 años o más y 40 tenían 75 años o más; los trastornos gastrointestinales se notificaron con más frecuencia en los de 75 años o más.

Elacestrant se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es sustrato del transportador OATP2B1. Inhibe los transportadores de salida glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Los ajustes de dosis se describen en Administración y posología.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, y pomelo o zumo de pomelo): evitar, y considerar una alternativa sin inhibición de CYP3A4 o con inhibición mínima. El itraconazol aumentó el AUC de elacestrant 5,3 veces y la Cmax 4,4 veces en sujetos sanos; las simulaciones en pacientes predijeron 5,5 veces y 3,9 veces en estado estacionario.
• Inhibidores moderados de CYP3A4 (aprepitant, ciprofloxacino, conivaptán, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, zumo de pomelo, imatinib, isavuconazol, tofisopam, verapamilo): evitar. Las simulaciones predijeron que el fluconazol aumentaría el AUC en estado estacionario 2,3 veces y la Cmax 1,9 veces, y la eritromicina 3,9 veces y 3,0 veces. Los inhibidores débiles no requieren ajuste.
• Inductores potentes de CYP3A4 (fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan): evitar. La rifampicina redujo el AUC de elacestrant en un 86 % y la Cmax en un 73 % en sujetos sanos (simulaciones en pacientes: 84 % y 77 % en estado estacionario), lo que puede reducir la actividad.
• Inductores moderados de CYP3A4 (bosentán, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, fenobarbital, primidona, sotorasib): evitar. Se predijo que el efavirenz reduciría el AUC en estado estacionario en un 57 % y la Cmax en un 52 %. Los inductores débiles no requieren ajuste.
• Inhibidores de OATP2B1: la exposición a elacestrant puede aumentar, por lo que se aconseja precaución.
• Inhibidores de la P-gp: con las dosis más bajas (86 mg y 172 mg) un inhibidor de la P-gp podría aumentar la absorción; no hay datos clínicos.
• Sustratos de la P-gp: una dosis única de 345 mg aumentó la Cmax de la digoxina en un 27 % y el AUC en un 13 %. Debe vigilarse la digoxina y reducirse su dosis según sea necesario. Otros sustratos de la P-gp también pueden aumentar, y sus dosis deben reducirse según su propia ficha técnica.
• Sustratos de BCRP: una dosis única de 345 mg aumentó la Cmax de la rosuvastatina en un 45 % y el AUC en un 23 %. Debe vigilarse la rosuvastatina y reducirse su dosis según sea necesario. Lo mismo se aplica a otros sustratos de BCRP.
• Alimentos y pomelo: elacestrant se toma con una comida ligera, lo que aumenta la exposición de forma modesta y reduce las náuseas y los vómitos. El pomelo y el zumo de pomelo inhiben CYP3A4 y deben evitarse.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico, una vez demostrada una mutación activadora de ESR1 en una muestra de plasma. Los comprimidos se tragan enteros con una comida ligera, aproximadamente a la misma hora cada día; no deben masticarse, triturarse ni partirse.

Dosis recomendada

• 345 mg (un comprimido de 345 mg) una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de 345 mg.
• El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• La dosis reducida es de 258 mg una vez al día (tres comprimidos de 86 mg). Si se necesita una reducción adicional por debajo de 258 mg, se suspende elacestrant.
• Grado 2: considerar interrumpir hasta la recuperación a grado 1 o inferior (o al valor basal) y reanudar después con la misma dosis.
• Grado 3: interrumpir hasta la recuperación a grado 1 o inferior (o al valor basal) y reanudar con 258 mg. Si la toxicidad de grado 3 reaparece, interrumpir de nuevo hasta la recuperación; el médico puede reanudar con 258 mg si el paciente se está beneficiando. Si una reacción de grado 3 o intolerable reaparece de nuevo, suspender definitivamente.
• Grado 4: interrumpir hasta la recuperación a grado 1 o inferior (o al valor basal) y reanudar con 258 mg. Si una reacción de grado 4 o intolerable reaparece, suspender definitivamente.

Con inhibidores o inductores de CYP3A4

• Inhibidores: evitar los inhibidores potentes y moderados y considerar un medicamento alternativo. Si debe utilizarse un inhibidor potente, reducir a 86 mg una vez al día con una vigilancia cuidadosa. Si debe utilizarse un inhibidor moderado, reducir a 172 mg una vez al día con una vigilancia cuidadosa; puede considerarse una reducción adicional a 86 mg según la tolerabilidad. Después de suspender el inhibidor, volver a la dosis anterior una vez transcurridas 5 semividas del inhibidor. Los inhibidores débiles no requieren ajuste.
• Inductores: evitar los inductores potentes y moderados y considerar un medicamento alternativo. Si se necesita uno durante poco tiempo (3 días o menos) o de forma intermitente (períodos de 3 días o menos separados por al menos 2 semanas, o por 1 semana más 5 semividas del inductor, lo que sea más largo), continuar con elacestrant sin aumentar la dosis. Los inductores débiles no requieren ajuste.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de la dosis por la edad; los datos son limitados a partir de los 75 años.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A); reducir a 258 mg en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) y a 86 mg en la insuficiencia grave (Child-Pugh C).
• Insuficiencia renal: no se necesita ajuste. Elacestrant no se ha estudiado en la insuficiencia renal grave, por lo que no puede hacerse ninguna recomendación posológica en ese caso.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia desde el nacimiento hasta los 18 años, y no se dispone de datos.

Dosis omitida o vomitada

• Dosis omitida: puede tomarse de inmediato si se encuentra dentro de las 6 horas siguientes a la hora habitual. Pasadas más de 6 horas, omitir la dosis de ese día y tomar la siguiente dosis a la hora habitual al día siguiente.
• Vómitos: no tomar una dosis adicional ese día; reanudar la pauta habitual al día siguiente.

Insuficiencia hepática

Elacestrant se metaboliza en el hígado, y la función hepática alterada puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. Se utiliza con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, que son vigilados de forma regular y estrecha por si presentan reacciones adversas, con 258 mg una vez al día en la insuficiencia moderada y 86 mg una vez al día en la grave.

Inhibidores e inductores de CYP3A4

Deben evitarse los inhibidores e inductores potentes y moderados de CYP3A4, el pomelo y el zumo de pomelo, y considerarse un medicamento alternativo. Cuando esto no es posible, la dosis se ajusta como se indica en Administración y posología.

Acontecimientos tromboembólicos

Los acontecimientos tromboembólicos son frecuentes en pacientes con cáncer de mama avanzado y se observaron en los estudios clínicos con elacestrant. Esto debe tenerse en cuenta al prescribirlo a pacientes en riesgo.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante una semana después de la última dosis.
• Embarazo: elacestrant no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. No hay datos en humanos; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción y, debido a su mecanismo, elacestrant puede causar daño fetal. Debe comprobarse el estado de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Si se produce un embarazo, debe informarse a la paciente del posible peligro para el feto y del posible riesgo de aborto espontáneo.
• Lactancia: se desconoce si elacestrant o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debido al potencial de reacciones graves en el lactante, las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante una semana después de la última dosis.
• Fertilidad: según los hallazgos en animales y su mecanismo, elacestrant puede alterar la fertilidad en mujeres y hombres con capacidad reproductiva.

Efecto sobre la conducción

Elacestrant tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga, astenia e insomnio, por lo que los pacientes que los presenten deben tener cuidado al conducir o manejar maquinaria.

Los comprimidos de Orserdu no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de aluminio-aluminio en cajas de 28 comprimidos (4 blísteres de 7), tanto para la concentración de 86 mg como para la de 345 mg. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico, una vez demostrada una mutación activadora de ESR1 en una muestra de plasma. Elacestrant se toma en casa en forma de comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata, con receta. No se requiere cadena de frío.