Элацестрант

Элацестрант — соединение тетрагидронафталинового ряда, действующее как мощный, селективный, активный при пероральном приёме антагонист и деградатор рецептора эстрогена альфа (ERα). Многие виды рака молочной железы зависят от эстрогенового сигнала через этот рецептор, поэтому эндокринная терапия занимает центральное место в их лечении. Активирующие мутации гена ESR1, кодирующего ERα, могут удерживать рецептор в активном состоянии без эстрогена, и элацестрант остаётся активным в моделях с такими мутациями.

Механизм действия

• Антагонизм и деградация рецептора: элацестрант связывается с ERα, блокирует его транскрипционную активность и способствует его деградации через протеасому. В клетках ER-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы он подавляет пролиферацию, зависимую от эстрадиола, замедляет перемещение рецептора в ядро и ускоряет оборот рецептора, что нарушает последующую передачу сигнала.
• Эстрадиолзависимый и эстрадиолнезависимый рост: элацестрант подавляет как эстрадиолзависимый, так и эстрадиолнезависимый рост клеток ERα-положительного рака молочной железы, в том числе моделей с мутациями ESR1.
• Доклиническая активность: он проявил противоопухолевую активность в моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, которые подвергались воздействию нескольких видов эндокринной терапии и несли либо ESR1 дикого типа, либо мутации ESR1 в лигандсвязывающем домене. Отвечали и лабораторные и животные модели, устойчивые к фулвестранту и к ингибиторам CDK4/6.
• Эффект у пациентов: у пациентов с ER-положительным распространённым раком молочной железы, получавших в медиане 2,5 предшествующей линии эндокринной терапии, ежедневный приём элацестранта (дигидрохлорид 400 мг, что соответствует 345 мг элацестранта) к 14-му дню снижал опухолевое накопление эстрогенового ПЭТ-трассера 16α-18F-фтор-17β-эстрадиола (FES) в медиане на 88,7 %, что указывает на меньшее количество доступного рецептора эстрогена.
• Проникновение в мозг: элацестрант проникает через гематоэнцефалический барьер дозозависимым образом.

Фармакокинетика

• Абсорбция: элацестрант абсорбируется быстро, пиковые концентрации достигаются через время от 1 до 4 часов после приёма дозы, но пероральная биодоступность составляет лишь около 10 %. Равновесное состояние достигается к 6-му дню. Cmax и AUC растут несколько сильнее, чем пропорционально дозе, при дозах выше 50 мг (в пересчёте на соль). После однократного приёма 345 мг с пищей среднее геометрическое значение Cmax составило 52,86 нг/мл, а AUCinf — 1 566 нг·ч/мл; в равновесном состоянии прогнозируемая медиана AUC составляет 2 190 нг·ч/мл (диапазон от 461 до 8 470). Жирная высококалорийная еда повышала Cmax и AUC на 40 % и 20 %, а лёгкая еда — на 30 % и 20 % по сравнению с приёмом натощак; приём пищи также может уменьшать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Элацестрант является субстратом P-gp, и этот транспорт насыщается при дозах 258 мг и 345 мг.
• Распределение: связывание с белками плазмы превышает 99 % и не зависит от концентрации. Элацестрант широко распределяется в тканях (кажущийся периферический объём 5 411 л, центральный объём 422 л). После 7 дней ежедневного приёма в дозах 200 мг и 500 мг медианные концентрации в спинномозговой жидкости составляли 0,0966 нг/мл и 0,155 нг/мл.
• Метаболизм: главным образом с участием CYP3A4, с возможным небольшим вкладом CYP2A6 и CYP2C9. Неизменённый элацестрант — второстепенный компонент плазмы (менее 10 % радиоактивности плазмы); основной циркулирующий метаболит — глюкуронид 4-[2-(этиламино)этил]бензойной кислоты, около 41 % радиоактивности плазмы.
• Выведение: период полувыведения составляет от 30 до 50 часов. После приёма радиоактивно меченной дозы около 82 % было обнаружено в кале (34 % в неизменённом виде) и 7,5 % в моче (менее 1 % в неизменённом виде), поэтому выведение происходит в основном с калом.
• Особые группы пациентов: дозу снижают при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени, поскольку нарушенная функция печени может повышать риск нежелательных реакций. Возраст не требует коррекции, хотя данные ограничены у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а при нарушении функции почек коррекция не требуется, но тяжёлое нарушение не изучалось.

• ER-положительный, HER2-отрицательный распространённый рак молочной железы с мутацией ESR1: монотерапия у женщин в постменопаузе и мужчин с эстрогенрецептор (ER)-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с активирующей мутацией ESR1, у которых отмечено прогрессирование заболевания после как минимум одной линии эндокринной терапии, включавшей ингибитор CDK4/6.

Пациентов отбирают по наличию активирующей мутации ESR1 в образце плазмы с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE и соответствующим назначением. Если изделия IVD с маркировкой CE нет, используют другой валидированный тест.

• Гиперчувствительность к элацестранту или к любому из вспомогательных веществ (целлюлоза микрокристаллическая, целлюлоза микрокристаллическая силицированная, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный и компоненты синей плёночной оболочки).

Приведённые ниже частоты основаны на данных 301 пациента с раком молочной железы в трёх открытых исследованиях, получавших элацестрант 400 мг (дигидрохлорид; соответствует 345 мг элацестранта) один раз в сутки в монотерапии. Медиана продолжительности лечения составила 85 дней (диапазон от 5 до 1 288). В частоты включены все нежелательные явления независимо от причины, поэтому некоторые из них могут быть обусловлены заболеванием или другими лекарственными препаратами; для лабораторных изменений они основаны на ухудшении по сравнению с исходным уровнем не менее чем на одну степень и на переходе к 3-й степени или выше.

Наиболее частыми реакциями (10 % и более) были тошнота, повышение триглицеридов, повышение холестерина, рвота, утомляемость, диспепсия, диарея, снижение кальция, боль в спине, повышение креатинина, артралгия, снижение натрия, запор, головная боль, приливы, боль в животе, анемия, снижение калия и повышение аланинаминотрансферазы. Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше (2 % и более) были тошнота (2,7 %), повышение аспартатаминотрансферазы (2,7 %), повышение аланинаминотрансферазы (2,3 %), анемия (2 %), боль в спине (2 %) и боль в костях (2 %). Серьёзные реакции как минимум у 1 % пациентов включали тошноту, одышку и венозную тромбоэмболию. Реакциями, приведшими к прекращению лечения как минимум у 1 %, были тошнота и снижение аппетита; реакциями, приведшими к снижению дозы, была тошнота; а реакциями, приведшими к прерыванию приёма дозы, были тошнота, боль в животе, повышение аланинаминотрансферазы, рвота, сыпь, боль в костях, снижение аппетита, повышение аспартатаминотрансферазы и диарея.

Очень частые (≥1/10): анемия, снижение аппетита, головная боль, приливы, тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, диспепсия, артралгия, боль в спине, утомляемость; повышение аспартатаминотрансферазы, триглицеридов, холестерина и аланинаминотрансферазы; снижение кальция, натрия и калия; повышение креатинина.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, снижение числа лимфоцитов, бессонница, головокружение, обморок, одышка, кашель, стоматит, сыпь, боль в конечности, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, астения, повышение щелочной фосфатазы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): венозная тромбоэмболия, острая печёночная недостаточность.

Тошнота отмечалась у 35 % пациентов (3-й или 4-й степени у 2,5 %). Обычно она возникала рано: медиана времени до первого эпизода составляла 14 дней (диапазон от 1 до 490); чаще всего тошнота отмечалась в первом цикле и в целом реже в последующих циклах. Профилактическое лечение тошноты было назначено 5 % пациентов, а 11,8 % получали противорвотное средство во время лечения. В исследовании RAD1901-308, 104 пациента, получавших элацестрант, были в возрасте 65 лет и старше, а 40 — в возрасте 75 лет и старше; нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта чаще отмечались у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Элацестрант метаболизируется главным образом CYP3A4 и является субстратом транспортёра OATP2B1. Он ингибирует транспортёры оттока P-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Коррекция дозы описана в разделе «Применение и дозировка».

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, а также грейпфрут или грейпфрутовый сок): следует избегать и рассмотреть альтернативу без ингибирования CYP3A4 или с минимальным ингибированием. Итраконазол повысил AUC элацестранта в 5,3 раза, а Cmax — в 4,4 раза у здоровых добровольцев; моделирование у пациентов прогнозировало повышение в 5,5 и 3,9 раза в равновесном состоянии.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 (апрепитант, ципрофлоксацин, кониваптан, кризотиниб, циклоспорин, дилтиазем, дронедарон, эритромицин, флуконазол, флувоксамин, грейпфрутовый сок, иматиниб, изавуконазол, тофизопам, верапамил): следует избегать. Моделирование прогнозировало, что флуконазол повысит AUC в равновесном состоянии в 2,3 раза, а Cmax — в 1,9 раза, а эритромицин — в 3,9 и в 3,0 раза. Слабые ингибиторы коррекции не требуют.
• Сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный): следует избегать. Рифампицин снизил AUC элацестранта на 86 %, а Cmax — на 73 % у здоровых добровольцев (моделирование у пациентов: 84 % и 77 % в равновесном состоянии), что может снижать активность.
• Умеренные индукторы CYP3A4 (бозентан, ценобамат, дабрафениб, эфавиренз, этравирин, лорлатиниб, фенобарбитал, примидон, соторасиб): следует избегать. Прогнозировалось, что эфавиренз снизит AUC в равновесном состоянии на 57 %, а Cmax — на 52 %. Слабые индукторы коррекции не требуют.
• Ингибиторы OATP2B1: экспозиция элацестранта может возрасти, поэтому рекомендуется осторожность.
• Ингибиторы P-gp: при более низких дозах (86 мг и 172 мг) ингибитор P-gp может повысить абсорбцию; клинических данных нет.
• Субстраты P-gp: однократная доза 345 мг повысила Cmax дигоксина на 27 %, а AUC — на 13 %. За дигоксином следует наблюдать, а его дозу при необходимости снижать. Экспозиция других субстратов P-gp также может возрасти, и их дозы следует снижать в соответствии с их собственными SmPC.
• Субстраты BCRP: однократная доза 345 мг повысила Cmax розувастатина на 45 %, а AUC — на 23 %. За розувастатином следует наблюдать, а его дозу при необходимости снижать. То же относится к другим субстратам BCRP.
• Пища и грейпфрут: элацестрант принимают с лёгкой едой, что умеренно повышает экспозицию и уменьшает тошноту и рвоту. Грейпфрут и грейпфрутовый сок ингибируют CYP3A4, и их следует избегать.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, после подтверждения активирующей мутации ESR1 в образце плазмы. Таблетки проглатывают целиком с лёгкой едой примерно в одно и то же время каждый день; их нельзя разжёвывать, измельчать или делить.

Рекомендуемая доза

• 345 мг (одна таблетка 345 мг) один раз в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 345 мг.
• Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Сниженная доза составляет 258 мг один раз в сутки (три таблетки 86 мг). Если необходимо дальнейшее снижение ниже 258 мг, элацестрант отменяют.
• 2-я степень: рассмотреть прерывание лечения до восстановления до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня), затем возобновить в прежней дозе.
• 3-я степень: прервать лечение до восстановления до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня) и возобновить в дозе 258 мг. Если токсичность 3-й степени повторяется, снова прервать лечение до восстановления; врач может возобновить дозу 258 мг, если пациент получает пользу. Если реакция 3-й степени или непереносимая реакция повторяется вновь, отменить навсегда.
• 4-я степень: прервать лечение до восстановления до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня) и возобновить в дозе 258 мг. Если реакция 4-й степени или непереносимая реакция повторяется, отменить навсегда.

С ингибиторами или индукторами CYP3A4

• Ингибиторы: избегать сильных и умеренных ингибиторов и рассмотреть альтернативный препарат. Если необходимо применить сильный ингибитор, снизить дозу до 86 мг один раз в сутки при тщательном наблюдении. Если необходимо применить умеренный ингибитор, снизить дозу до 172 мг один раз в сутки при тщательном наблюдении; в зависимости от переносимости можно рассмотреть дальнейшее снижение до 86 мг. После отмены ингибитора вернуться к прежней дозе, когда пройдёт 5 периодов полувыведения ингибитора. Слабые ингибиторы коррекции не требуют.
• Индукторы: избегать сильных и умеренных индукторов и рассмотреть альтернативный препарат. Если индуктор необходим на короткое время (3 дня или менее) или с перерывами (периоды по 3 дня или менее, разделённые как минимум 2 неделями либо 1 неделей плюс 5 периодов полувыведения индуктора, в зависимости от того, что дольше), продолжать приём элацестранта без повышения дозы. Слабые индукторы коррекции не требуют.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы по возрасту не требуется; данные ограничены у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (Child-Pugh A); снизить дозу до 258 мг при умеренном нарушении (Child-Pugh B) и до 86 мг при тяжёлом нарушении (Child-Pugh C).
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется. Элацестрант не изучался при тяжёлом нарушении функции почек, поэтому рекомендаций по дозе в этом случае дать нельзя.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность от рождения до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Пропущенная доза: её можно принять сразу, если с обычного времени прошло не более 6 часов. Если прошло более 6 часов, пропустить дозу в этот день и принять следующую дозу в обычное время на следующий день.
• Рвота: не принимать дополнительную дозу в этот день; возобновить обычный график на следующий день.

Нарушение функции печени

Элацестрант метаболизируется в печени, и нарушение функции печени может повышать риск нежелательных реакций. Его применяют с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, за которыми регулярно и тщательно наблюдают на предмет нежелательных реакций, в дозе 258 мг один раз в сутки при умеренном и 86 мг один раз в сутки при тяжёлом нарушении.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Сильных и умеренных ингибиторов и индукторов CYP3A4, грейпфрута и грейпфрутового сока следует избегать, рассмотрев альтернативный препарат. Если это невозможно, дозу корректируют, как указано в разделе «Применение и дозировка».

Тромбоэмболические явления

Тромбоэмболические явления часто встречаются у пациентов с распространённым раком молочной железы и наблюдались в клинических исследованиях элацестранта. Это следует учитывать при назначении пациентам из группы риска.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение одной недели после последней дозы.
• Беременность: элацестрант не следует применять во время беременности или у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию. Данных о применении у человека нет; исследования на животных показали репродуктивную токсичность, и в силу механизма действия элацестрант может причинить вред плоду. Перед началом лечения следует проверить наличие беременности. Если наступает беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске выкидыша.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли элацестрант или его метаболиты в грудное молоко. Из-за возможности серьёзных реакций у младенца женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение одной недели после последней дозы.
• Фертильность: на основании данных исследований на животных и механизма действия элацестрант может нарушать фертильность у женщин и мужчин с сохранённым репродуктивным потенциалом.

Влияние на управление транспортными средствами

Элацестрант не оказывает влияния или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, астении и бессоннице, поэтому пациентам, у которых они возникают, следует соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами.

Таблетки Orserdu не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из алюминия/алюминия в картонных пачках по 28 таблеток (4 блистера по 7) для дозировок 86 мг и 345 мг. Хранить в месте, недоступном для детей.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B): лечение начинает врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, после подтверждения активирующей мутации ESR1 в образце плазмы. Элацестрант принимают дома в виде таблеток, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Холодовая цепь не требуется.