Elacestrant

Elacestrant is een tetrahydronaftaleenverbinding die werkt als een krachtige, selectieve, oraal actieve antagonist en degrader van oestrogeenreceptor alfa (ERα). Veel borstkankers zijn afhankelijk van oestrogeensignalering via deze receptor, en daarom staat endocriene therapie centraal bij hun behandeling. Activerende mutaties in het ESR1-gen, dat voor ERα codeert, kunnen de receptor ook zonder oestrogeen ingeschakeld houden, en elacestrant blijft actief in modellen met dergelijke mutaties.

Werkingsmechanisme

• Receptorantagonisme en -afbraak: elacestrant bindt aan ERα, blokkeert de transcriptionele activiteit ervan en bevordert de afbraak ervan via het proteasoom. In ER-positieve, HER2-negatieve borstkankercellen remt het de door oestradiol gestuurde proliferatie, vertraagt het de verplaatsing van de receptor naar de celkern en verhoogt het de omzet van de receptor, waardoor de stroomafwaartse signalering wordt verstoord.
• Oestradiolafhankelijke en -onafhankelijke groei: elacestrant remt zowel de oestradiolafhankelijke als de oestradiolonafhankelijke groei van ERα-positieve borstkankercellen, ook in modellen met ESR1-mutaties.
• Preklinische activiteit: het toonde antitumoractiviteit in van patiënten afgeleide xenograftmodellen die aan meerdere endocriene therapieën waren blootgesteld en ofwel wildtype ESR1 ofwel ESR1-mutaties in het ligandbindende domein hadden. Ook laboratorium- en diermodellen die resistent waren tegen fulvestrant en tegen CDK4/6-remmers reageerden.
• Effect bij patiënten: bij patiënten met ER-positieve gevorderde borstkanker die een mediaan van 2,5 eerdere lijnen endocriene therapie hadden gekregen, verminderde dagelijks elacestrant (dihydrochloride 400 mg, gelijk aan 345 mg elacestrant) de tumoropname van de oestrogeen-PET-tracer 16α-18F-fluor-17β-oestradiol (FES) tegen dag 14 met een mediaan van 88,7%, wat wijst op minder beschikbare oestrogeenreceptor.
• Hersenpenetratie: elacestrant passeert de bloed-hersenbarrière op dosisafhankelijke wijze.

Farmacokinetiek

• Absorptie: elacestrant wordt snel geabsorbeerd, met piekspiegels 1 tot 4 uur na een dosis, maar de orale biologische beschikbaarheid is slechts ongeveer 10%. Steady state wordt bereikt op dag 6. Cmax en AUC stijgen boven 50 mg (zoutvorm) iets meer dan evenredig met de dosis. Na een enkele dosis van 345 mg met voedsel was de geometrisch gemiddelde Cmax 52,86 ng/ml en de AUCinf 1.566 ng·h/ml; in steady state is de voorspelde mediane AUC 2.190 ng·h/ml (bereik 461 tot 8.470). Een vetrijke, calorierijke maaltijd verhoogde Cmax en AUC met 40% en 20%, en een lichte maaltijd met 30% en 20%, vergeleken met nuchter; voedsel kan bovendien maag-darmbijwerkingen verminderen. Elacestrant is een P-gp-substraat, en dit transport is verzadigd bij 258 mg en 345 mg.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is hoger dan 99% en onafhankelijk van de concentratie. Elacestrant wordt uitgebreid in de weefsels verdeeld (schijnbaar perifeer volume 5.411 l, centraal volume 422 l). Na 7 dagen dagelijkse dosering van 200 mg en 500 mg waren de mediane concentraties in de cerebrospinale vloeistof 0,0966 ng/ml en 0,155 ng/ml.
• Metabolisme: voornamelijk via CYP3A4, met een mogelijke kleine bijdrage van CYP2A6 en CYP2C9. Onveranderd elacestrant is een minder belangrijk bestanddeel van het plasma (minder dan 10% van de plasmaradioactiviteit); de belangrijkste circulerende metaboliet is het glucuronide van 4-[2-(ethylamino)ethyl]benzoëzuur, ongeveer 41% van de plasmaradioactiviteit.
• Eliminatie: de halfwaardetijd is ongeveer 30 tot 50 uur. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 82% teruggevonden in de feces (34% onveranderd) en 7,5% in de urine (minder dan 1% onveranderd), zodat de uitscheiding hoofdzakelijk via de feces plaatsvindt.
• Speciale populaties: de dosis wordt verlaagd bij matige en ernstige leverfunctiestoornis, omdat een verminderde leverfunctie het risico op bijwerkingen kan verhogen. Leeftijd vraagt geen aanpassing, hoewel de gegevens beperkt zijn vanaf 75 jaar, en bij nierfunctiestoornis is geen aanpassing nodig, maar een ernstige stoornis is niet onderzocht.

• ER-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker met een ESR1-mutatie: monotherapie voor postmenopauzale vrouwen en mannen met oestrogeenreceptor (ER)-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met een activerende ESR1-mutatie, bij wie de ziekte is voortgeschreden na ten minste één lijn endocriene therapie waarin een CDK4/6-remmer was opgenomen.

Patiënten worden geselecteerd op basis van de aanwezigheid van een activerende ESR1-mutatie in een plasmamonster, met behulp van een CE-gemarkeerd in-vitrodiagnostisch hulpmiddel (IVD) met het bijbehorende beoogde doel. Als er geen CE-gemarkeerd IVD beschikbaar is, wordt een andere gevalideerde test gebruikt.

• Overgevoeligheid voor elacestrant of voor een van de hulpstoffen (microkristallijne cellulose, gesilicificeerde microkristallijne cellulose, crospovidon, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide en de bestanddelen van de blauwe filmomhulling).

De onderstaande frequenties zijn gebaseerd op 301 patiënten met borstkanker in drie open-labelstudies die eenmaal daags elacestrant 400 mg (dihydrochloride; gelijk aan 345 mg elacestrant) als monotherapie kregen. De mediane behandelduur was 85 dagen (bereik 5 tot 1.288). De frequenties tellen alle bijwerkingen mee, ongeacht de oorzaak, zodat sommige te wijten kunnen zijn aan de ziekte of aan andere geneesmiddelen; voor afwijkende laboratoriumwaarden zijn ze gebaseerd op verslechtering ten opzichte van de uitgangswaarde met ten minste één graad en op verschuivingen naar graad 3 of hoger.

De meest voorkomende reacties (10% of meer) waren misselijkheid, verhoogde triglyceriden, verhoogd cholesterol, braken, vermoeidheid, dyspepsie, diarree, laag calcium, rugpijn, verhoogd creatinine, artralgie, laag natrium, obstipatie, hoofdpijn, opvliegers, buikpijn, anemie, laag kalium en verhoogd alanineaminotransferase. De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (2% of meer) waren misselijkheid (2,7%), verhoogd aspartaataminotransferase (2,7%), verhoogd alanineaminotransferase (2,3%), anemie (2%), rugpijn (2%) en botpijn (2%). Ernstige reacties bij ten minste 1% van de patiënten waren onder meer misselijkheid, dyspneu en veneuze trombo-embolie. Reacties die bij ten minste 1% tot staken leidden, waren misselijkheid en verminderde eetlust; reacties die tot dosisverlaging leidden, waren misselijkheid; en reacties die tot dosisonderbreking leidden, waren misselijkheid, buikpijn, verhoogd alanineaminotransferase, braken, huiduitslag, botpijn, verminderde eetlust, verhoogd aspartaataminotransferase en diarree.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, verminderde eetlust, hoofdpijn, opvliegers, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn, dyspepsie, artralgie, rugpijn, vermoeidheid; verhoogd aspartaataminotransferase, triglyceriden, cholesterol en alanineaminotransferase; laag calcium, natrium en kalium; verhoogd creatinine.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, verlaagd aantal lymfocyten, slapeloosheid, duizeligheid, syncope, dyspneu, hoesten, stomatitis, huiduitslag, pijn in een extremiteit, musculoskeletale pijn op de borst, botpijn, asthenie, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): veneuze trombo-embolie, acuut leverfalen.

Misselijkheid werd gemeld bij 35% van de patiënten (graad 3 of 4 bij 2,5%). Het trad meestal vroeg op, met een mediaan van 14 dagen (bereik 1 tot 490) tot de eerste episode, en kwam het vaakst voor in de eerste cyclus en over het algemeen minder vaak in latere cycli. Preventieve behandeling tegen misselijkheid werd voorgeschreven aan 5% van de patiënten en 11,8% kreeg tijdens de behandeling een anti-emeticum. In studie RAD1901-308 waren 104 patiënten die met elacestrant werden behandeld 65 jaar of ouder en 40 waren 75 jaar of ouder; maag-darmaandoeningen werden vaker gemeld bij degenen van 75 jaar of ouder.

Elacestrant wordt hoofdzakelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd en is een substraat van de transporter OATP2B1. Het remt de efflux-transporters P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP). Dosisaanpassingen worden beschreven onder Toediening en dosering.

• Sterke CYP3A4-remmers (claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol, en grapefruit of grapefruitsap): vermijden, en overweeg een alternatief zonder of met minimale CYP3A4-remming. Itraconazol verhoogde de AUC van elacestrant 5,3-voudig en de Cmax 4,4-voudig bij gezonde proefpersonen; simulaties bij patiënten voorspelden in steady state 5,5-voudig en 3,9-voudig.
• Matige CYP3A4-remmers (aprepitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, ciclosporine, diltiazem, dronedaron, erytromycine, fluconazol, fluvoxamine, grapefruitsap, imatinib, isavuconazol, tofisopam, verapamil): vermijden. Simulaties voorspelden dat fluconazol de AUC in steady state 2,3-voudig en de Cmax 1,9-voudig zou verhogen, en erytromycine 3,9-voudig en 3,0-voudig. Zwakke remmers vereisen geen aanpassing.
• Sterke CYP3A4-inductoren (fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid): vermijden. Rifampicine verlaagde de AUC van elacestrant met 86% en de Cmax met 73% bij gezonde proefpersonen (simulaties bij patiënten: 84% en 77% in steady state), wat de activiteit kan verminderen.
• Matige CYP3A4-inductoren (bosentan, cenobamaat, dabrafenib, efavirenz, etravirine, lorlatinib, fenobarbital, primidon, sotorasib): vermijden. Voor efavirenz werd voorspeld dat de AUC in steady state met 57% en de Cmax met 52% zou dalen. Zwakke inductoren vereisen geen aanpassing.
• OATP2B1-remmers: de blootstelling aan elacestrant kan toenemen, dus voorzichtigheid is geboden.
• P-gp-remmers: bij de lagere doses (86 mg en 172 mg) zou een P-gp-remmer de absorptie kunnen verhogen; er zijn geen klinische gegevens.
• P-gp-substraten: een enkele dosis van 345 mg verhoogde de Cmax van digoxine met 27% en de AUC met 13%. Digoxine moet worden gecontroleerd en de dosis zo nodig verlaagd. Andere P-gp-substraten kunnen eveneens stijgen, en hun doses moeten worden verlaagd volgens hun eigen SmPC.
• BCRP-substraten: een enkele dosis van 345 mg verhoogde de Cmax van rosuvastatine met 45% en de AUC met 23%. Rosuvastatine moet worden gecontroleerd en de dosis zo nodig verlaagd. Hetzelfde geldt voor andere BCRP-substraten.
• Voedsel en grapefruit: elacestrant wordt met een lichte maaltijd ingenomen, wat de blootstelling matig verhoogt en misselijkheid en braken vermindert. Grapefruit en grapefruitsap remmen CYP3A4 en moeten worden vermeden.

De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in antikankertherapie, nadat een activerende ESR1-mutatie in een plasmamonster is aangetoond. De tabletten worden heel doorgeslikt met een lichte maaltijd, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag; ze mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld.

Aanbevolen dosis

• 345 mg (één tablet van 345 mg) eenmaal daags. De maximale aanbevolen dagdosis is 345 mg.
• De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt gezien of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• De verlaagde dosis is 258 mg eenmaal daags (drie tabletten van 86 mg). Als een verdere verlaging tot onder 258 mg nodig is, wordt elacestrant gestaakt.
• Graad 2: overweeg te onderbreken tot herstel naar graad 1 of lager (of de uitgangswaarde) en daarna te hervatten met dezelfde dosis.
• Graad 3: onderbreken tot herstel naar graad 1 of lager (of de uitgangswaarde) en hervatten met 258 mg. Als graad 3-toxiciteit terugkeert, opnieuw onderbreken tot herstel; de arts kan 258 mg hervatten als de patiënt baat heeft bij de behandeling. Als opnieuw een reactie van graad 3 of een onverdraaglijke reactie optreedt, definitief staken.
• Graad 4: onderbreken tot herstel naar graad 1 of lager (of de uitgangswaarde) en hervatten met 258 mg. Als een reactie van graad 4 of een onverdraaglijke reactie terugkeert, definitief staken.

Met CYP3A4-remmers of -inductoren

• Remmers: vermijd sterke en matige remmers en overweeg een alternatief geneesmiddel. Als een sterke remmer moet worden gebruikt, verlaag dan naar 86 mg eenmaal daags met zorgvuldige controle. Als een matige remmer moet worden gebruikt, verlaag dan naar 172 mg eenmaal daags met zorgvuldige controle; afhankelijk van de verdraagbaarheid kan een verdere verlaging naar 86 mg worden overwogen. Nadat de remmer is gestaakt, keer terug naar de eerdere dosis zodra 5 halfwaardetijden van de remmer zijn verstreken. Zwakke remmers vereisen geen aanpassing.
• Inductoren: vermijd sterke en matige inductoren en overweeg een alternatief geneesmiddel. Als er een nodig is voor korte tijd (3 dagen of minder) of intermitterend (periodes van 3 dagen of minder, gescheiden door ten minste 2 weken, of door 1 week plus 5 halfwaardetijden van de inductor, afhankelijk van wat langer is), ga dan door met elacestrant zonder de dosis te verhogen. Zwakke inductoren vereisen geen aanpassing.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing op grond van leeftijd; de gegevens zijn beperkt vanaf 75 jaar.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (Child-Pugh A); verlaag naar 258 mg bij matige stoornis (Child-Pugh B) en naar 86 mg bij ernstige stoornis (Child-Pugh C).
• Nierfunctiestoornis: er is geen aanpassing nodig. Elacestrant is niet onderzocht bij ernstige nierfunctiestoornis, dus daarvoor kan geen dosisadvies worden gegeven.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid vanaf de geboorte tot 18 jaar zijn niet vastgesteld, en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Gemiste dosis: deze kan direct worden ingenomen als dit binnen 6 uur na het gebruikelijke tijdstip is. Na meer dan 6 uur de dosis van die dag overslaan en de volgende dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip innemen.
• Braken: neem die dag geen extra dosis; hervat de volgende dag het gebruikelijke schema.

Leverfunctiestoornis

Elacestrant wordt door de lever gemetaboliseerd, en een verminderde leverfunctie kan het risico op bijwerkingen verhogen. Het wordt met voorzichtigheid gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, die regelmatig en nauwlettend op bijwerkingen worden gecontroleerd, met 258 mg eenmaal daags bij matige en 86 mg eenmaal daags bij ernstige stoornis.

CYP3A4-remmers en -inductoren

Sterke en matige CYP3A4-remmers en -inductoren, grapefruit en grapefruitsap moeten worden vermeden, waarbij een alternatief geneesmiddel wordt overwogen. Wanneer dit niet mogelijk is, wordt de dosis aangepast zoals uiteengezet onder Toediening en dosering.

Trombo-embolische voorvallen

Trombo-embolische voorvallen komen vaak voor bij patiënten met gevorderde borstkanker en werden waargenomen in klinische studies met elacestrant. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven aan patiënten met een risico.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende een week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: elacestrant mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Er zijn geen gegevens bij mensen; dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan, en vanwege het werkingsmechanisme kan elacestrant schade aan de foetus veroorzaken. De zwangerschapsstatus moet worden gecontroleerd voordat de behandeling start. Als er een zwangerschap optreedt, moet de patiënte worden ingelicht over het mogelijke gevaar voor de foetus en het mogelijke risico op een miskraam.
• Borstvoeding: het is niet bekend of elacestrant of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Vanwege de kans op ernstige reacties bij de zuigeling mogen vrouwen tijdens de behandeling en gedurende een week na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: op basis van dierlijke bevindingen en het werkingsmechanisme kan elacestrant de vruchtbaarheid verminderen bij vrouwen en mannen die kinderen kunnen krijgen.

Effect op rijvaardigheid

Elacestrant heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, asthenie en slapeloosheid zijn gemeld, dus patiënten die hier last van hebben, moeten voorzichtig zijn bij het rijden of het bedienen van machines.

Orserdu-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in aluminium-aluminium blisters in dozen van 28 tabletten (4 blisters van 7), voor zowel de sterkte van 86 mg als die van 345 mg. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B): de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in antikankertherapie, nadat een activerende ESR1-mutatie in een plasmamonster is aangetoond. Elacestrant wordt thuis als tabletten ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Een koudeketen is niet vereist.