Elacestrant

Elacestrant jest związkiem tetrahydronaftalenowym, który działa jako silny, selektywny, czynny po podaniu doustnym antagonista i degradator receptora estrogenowego alfa (ERα). Wiele raków piersi zależy od sygnalizacji estrogenowej przez ten receptor, dlatego leczenie hormonalne ma w ich terapii kluczowe znaczenie. Aktywujące mutacje w genie ESR1, który koduje ERα, mogą utrzymywać receptor w stanie włączonym bez estrogenów, a elacestrant pozostaje aktywny w modelach z takimi mutacjami.

Mechanizm działania

• Antagonizm i degradacja receptora: elacestrant wiąże się z ERα, blokuje jego aktywność transkrypcyjną i powoduje jego degradację w proteasomie. W komórkach raka piersi ER-dodatniego, HER2-ujemnego hamuje proliferację zależną od estradiolu, spowalnia przemieszczanie receptora do jądra komórkowego i zwiększa obrót receptora, co zaburza dalszą sygnalizację.
• Wzrost zależny i niezależny od estradiolu: elacestrant hamuje zarówno zależny od estradiolu, jak i niezależny od estradiolu wzrost komórek raka piersi ERα-dodatniego, w tym modeli z mutacjami ESR1.
• Aktywność przedkliniczna: wykazał aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjentów, które były narażone na kilka terapii hormonalnych i miały albo ESR1 typu dzikiego, albo mutacje ESR1 w domenie wiążącej ligand. Odpowiadały również modele laboratoryjne i zwierzęce oporne na fulwestrant i na inhibitory CDK4/6.
• Działanie u pacjentów: u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi ER-dodatnim, którzy otrzymali medianę 2,5 wcześniejszych linii leczenia hormonalnego, codzienne podawanie elacestrantu (dichlorowodorek 400 mg, co odpowiada 345 mg elacestrantu) zmniejszyło wychwyt nowotworowy estrogenowego znacznika PET 16α-18F-fluoro-17β-estradiolu (FES) o medianę 88,7% do 14. dnia, co wskazuje na mniejszą dostępność receptora estrogenowego.
• Przenikanie do mózgu: elacestrant przenika przez barierę krew–mózg w sposób zależny od dawki.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: elacestrant wchłania się szybko, a stężenia maksymalne występują 1 do 4 godzin po podaniu dawki, ale biodostępność po podaniu doustnym wynosi tylko około 10%. Stan stacjonarny osiągany jest do 6. doby. Cmax i AUC rosną nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki powyżej 50 mg (w przeliczeniu na sól). Po pojedynczej dawce 345 mg z posiłkiem średnia geometryczna Cmax wynosiła 52,86 ng/ml, a AUCinf 1566 ng·h/ml; w stanie stacjonarnym przewidywana mediana AUC wynosi 2190 ng·h/ml (zakres od 461 do 8470). Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny zwiększył Cmax i AUC o 40% i 20%, a lekki posiłek o 30% i 20%, w porównaniu z przyjęciem na czczo; jedzenie może także zmniejszać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Elacestrant jest substratem P-gp, a ten transport ulega wysyceniu przy dawkach 258 mg i 345 mg.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wynosi ponad 99% i nie zależy od stężenia. Elacestrant jest szeroko dystrybuowany do tkanek (pozorna objętość obwodowa 5411 l, objętość centralna 422 l). Po 7 dniach codziennego podawania dawek 200 mg i 500 mg mediany stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiły 0,0966 ng/ml i 0,155 ng/ml.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4, z możliwym niewielkim udziałem CYP2A6 i CYP2C9. Niezmieniony elacestrant stanowi niewielką część składników osocza (poniżej 10% radioaktywności osocza); głównym krążącym metabolitem jest glukuronid kwasu 4-[2-(etyloamino)etylo]benzoesowego, około 41% radioaktywności osocza.
• Eliminacja: okres półtrwania wynosi około 30 do 50 godzin. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 82% odzyskano w kale (34% w postaci niezmienionej) i 7,5% w moczu (poniżej 1% w postaci niezmienionej), zatem wydalanie odbywa się głównie z kałem.
• Szczególne grupy pacjentów: dawkę zmniejsza się w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, ponieważ zaburzona czynność wątroby może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Wiek nie wymaga dostosowania dawki, choć dane są ograniczone od 75 lat wzwyż, a zaburzenia czynności nerek nie wymagają dostosowania dawki, ale ciężkich zaburzeń nie badano.

• Zaawansowany rak piersi ER-dodatni, HER2-ujemny z mutacją ESR1: monoterapia u kobiet po menopauzie i u mężczyzn z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) i ujemnym HER2, z aktywującą mutacją ESR1, u których doszło do progresji choroby po co najmniej jednej linii leczenia hormonalnego obejmującego inhibitor CDK4/6.

Pacjentów kwalifikuje się na podstawie obecności aktywującej mutacji ESR1 w próbce osocza, z użyciem wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeśli nie jest dostępny żaden IVD z oznakowaniem CE, stosuje się inny zwalidowany test.

• Nadwrażliwość na elacestrant lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (celuloza mikrokrystaliczna, celuloza mikrokrystaliczna krzemowana, krospowidon, magnezu stearynian, krzemu dwutlenek koloidalny oraz składniki niebieskiej otoczki powlekającej).

Podane poniżej częstości odzwierciedlają dane od 301 pacjentów z rakiem piersi w trzech badaniach otwartych, którzy przyjmowali elacestrant 400 mg (dichlorowodorek; co odpowiada 345 mg elacestrantu) raz na dobę w monoterapii. Mediana czasu leczenia wynosiła 85 dni (zakres od 5 do 1288). Częstości obejmują wszystkie zdarzenia niepożądane niezależnie od ich przyczyny, więc niektóre mogą wynikać z choroby lub innych leków; w przypadku zmian w wynikach badań laboratoryjnych opierają się na pogorszeniu o co najmniej jeden stopień w stosunku do wartości wyjściowej oraz na przejściach do stopnia 3. lub wyższego.

Najczęstszymi reakcjami (10% lub więcej) były nudności, zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększone stężenie cholesterolu, wymioty, zmęczenie, niestrawność, biegunka, zmniejszone stężenie wapnia, ból pleców, zwiększone stężenie kreatyniny, bóle stawów, zmniejszone stężenie sodu, zaparcia, ból głowy, uderzenia gorąca, ból brzucha, niedokrwistość, zmniejszone stężenie potasu i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub wyższego (2% lub więcej) były nudności (2,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (2,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (2,3%), niedokrwistość (2%), ból pleców (2%) i ból kości (2%). Ciężkie reakcje u co najmniej 1% pacjentów obejmowały nudności, duszność i żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. Reakcjami prowadzącymi do odstawienia u co najmniej 1% były nudności i zmniejszony apetyt; reakcjami prowadzącymi do zmniejszenia dawki były nudności; a reakcjami prowadzącymi do przerwania podawania dawki były nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, wymioty, wysypka, ból kości, zmniejszony apetyt, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i biegunka.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, zmniejszony apetyt, ból głowy, uderzenia gorąca, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha, niestrawność, bóle stawów, ból pleców, zmęczenie; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zmniejszone stężenie wapnia, sodu i potasu; zwiększone stężenie kreatyniny.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie układu moczowego, zmniejszona liczba limfocytów, bezsenność, zawroty głowy, omdlenie, duszność, kaszel, zapalenie jamy ustnej, wysypka, ból kończyny, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból kości, astenia, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ostra niewydolność wątroby.

Nudności zgłaszano u 35% pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 2,5%). Zwykle występowały wcześnie, mediana czasu do pierwszego epizodu wynosiła 14 dni (zakres od 1 do 490), a najczęściej pojawiały się w pierwszym cyklu i na ogół rzadziej w późniejszych cyklach. Profilaktyczne leczenie nudności przepisano 5% pacjentów, a 11,8% otrzymało lek przeciwwymiotny w trakcie leczenia. W badaniu RAD1901-308, 104 pacjentów leczonych elacestrantem miało 65 lat lub więcej, a 40 miało 75 lat lub więcej; zaburzenia żołądka i jelit zgłaszano częściej u osób w wieku 75 lat lub starszych.

Elacestrant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem transportera OATP2B1. Hamuje transportery wypływu: glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Dostosowania dawki opisano w części Podawanie i dawkowanie.

• Silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol oraz grejpfrut lub sok grejpfrutowy): należy unikać i rozważyć alternatywę niehamującą CYP3A4 lub hamującą go minimalnie. Itrakonazol zwiększył AUC elacestrantu 5,3-krotnie, a Cmax 4,4-krotnie u zdrowych osób; symulacje u pacjentów przewidywały 5,5-krotnie i 3,9-krotnie w stanie stacjonarnym.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (aprepitant, cyprofloksacyna, konivaptan, kryzotynib, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, sok grejpfrutowy, imatynib, izawukonazol, tofizopam, werapamil): należy unikać. Symulacje przewidywały, że flukonazol zwiększy AUC w stanie stacjonarnym 2,3-krotnie, a Cmax 1,9-krotnie, a erytromycyna 3,9-krotnie i 3,0-krotnie. Słabe inhibitory nie wymagają dostosowania dawki.
• Silne induktory CYP3A4 (fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca): należy unikać. Ryfampicyna zmniejszyła AUC elacestrantu o 86%, a Cmax o 73% u zdrowych osób (symulacje u pacjentów: 84% i 77% w stanie stacjonarnym), co może zmniejszać aktywność.
• Umiarkowane induktory CYP3A4 (bozentan, kenobamat, dabrafenib, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, fenobarbital, prymidon, sotorazyb): należy unikać. Przewidywano, że efawirenz zmniejszy AUC w stanie stacjonarnym o 57%, a Cmax o 52%. Słabe induktory nie wymagają dostosowania dawki.
• Inhibitory OATP2B1: ekspozycja na elacestrant może się zwiększyć, dlatego zaleca się ostrożność.
• Inhibitory P-gp: w przypadku mniejszych dawek (86 mg i 172 mg) inhibitor P-gp może zwiększać wchłanianie; brak danych klinicznych.
• Substraty P-gp: pojedyncza dawka 345 mg zwiększyła Cmax digoksyny o 27%, a AUC o 13%. Digoksynę należy monitorować, a jej dawkę w razie potrzeby zmniejszyć. Stężenia innych substratów P-gp również mogą się zwiększać, a ich dawki należy zmniejszyć zgodnie z ich własnymi SmPC.
• Substraty BCRP: pojedyncza dawka 345 mg zwiększyła Cmax rozuwastatyny o 45%, a AUC o 23%. Rozuwastatynę należy monitorować, a jej dawkę w razie potrzeby zmniejszyć. To samo dotyczy innych substratów BCRP.
• Pokarm i grejpfrut: elacestrant przyjmuje się z lekkim posiłkiem, który nieznacznie zwiększa ekspozycję i zmniejsza nudności oraz wymioty. Grejpfrut i sok grejpfrutowy hamują CYP3A4 i należy ich unikać.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej, po wykazaniu aktywującej mutacji ESR1 w próbce osocza. Tabletki połyka się w całości z lekkim posiłkiem mniej więcej o tej samej porze każdego dnia; nie wolno ich przeżuwać, kruszyć ani dzielić.

Zalecana dawka

• 345 mg (jedna tabletka 345 mg) raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 345 mg.
• Leczenie trwa tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Dostosowanie dawki w razie działań niepożądanych

• Zmniejszona dawka wynosi 258 mg raz na dobę (trzy tabletki 86 mg). Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie poniżej 258 mg, elacestrant się odstawia.
• Stopień 2: rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego (lub do wartości wyjściowej), a następnie wznowić w tej samej dawce.
• Stopień 3: przerwać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego (lub do wartości wyjściowej) i wznowić w dawce 258 mg. Jeśli toksyczność stopnia 3. nawróci, ponownie przerwać do czasu ustąpienia; lekarz może wznowić dawkę 258 mg, jeśli pacjent odnosi korzyść. Jeśli reakcja stopnia 3. lub nietolerowana ponownie nawróci, odstawić na stałe.
• Stopień 4: przerwać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego (lub do wartości wyjściowej) i wznowić w dawce 258 mg. Jeśli reakcja stopnia 4. lub nietolerowana nawróci, odstawić na stałe.

Z inhibitorami lub induktorami CYP3A4

• Inhibitory: należy unikać silnych i umiarkowanych inhibitorów i rozważyć lek alternatywny. Jeśli konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora, zmniejszyć dawkę do 86 mg raz na dobę, z uważnym monitorowaniem. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego inhibitora, zmniejszyć dawkę do 172 mg raz na dobę, z uważnym monitorowaniem; w zależności od tolerancji można rozważyć dalsze zmniejszenie do 86 mg. Po odstawieniu inhibitora należy wrócić do wcześniejszej dawki po upływie 5 okresów półtrwania inhibitora. Słabe inhibitory nie wymagają dostosowania dawki.
• Induktory: należy unikać silnych i umiarkowanych induktorów i rozważyć lek alternatywny. Jeśli jest potrzebny na krótki czas (3 dni lub krócej) lub z przerwami (okresy 3 dni lub krótsze, oddzielone co najmniej 2 tygodniami albo 1 tygodniem plus 5 okresami półtrwania induktora, w zależności od tego, który okres jest dłuższy), kontynuować elacestrant bez zwiększania dawki. Słabe induktory nie wymagają dostosowania dawki.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki ze względu na wiek nie jest potrzebne; dane są ograniczone od 75 lat wzwyż.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A); zmniejszyć do 258 mg w umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B) i do 86 mg w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C).
• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest potrzebne. Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego w tym przypadku nie można sformułować zalecenia dotyczącego dawki.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności od urodzenia do 18 lat, a dane nie są dostępne.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Pominięta dawka: można ją przyjąć od razu, jeśli mieści się w ciągu 6 godzin od zwykłej pory. Po upływie ponad 6 godzin pominąć dawkę tego dnia i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze następnego dnia.
• Wymioty: nie przyjmować dodatkowej dawki tego dnia; następnego dnia wrócić do zwykłego schematu.

Zaburzenia czynności wątroby

Elacestrant jest metabolizowany w wątrobie, a zaburzona czynność wątroby może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Stosuje się go ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, którzy są regularnie i dokładnie monitorowani pod kątem działań niepożądanych, w dawce 258 mg raz na dobę w zaburzeniach umiarkowanych i 86 mg raz na dobę w zaburzeniach ciężkich.

Inhibitory i induktory CYP3A4

Silnych i umiarkowanych inhibitorów i induktorów CYP3A4, grejpfruta oraz soku grejpfrutowego należy unikać, rozważając lek alternatywny. Gdy nie jest to możliwe, dawkę dostosowuje się zgodnie z opisem w części Podawanie i dawkowanie.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występują często u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i były obserwowane w badaniach klinicznych z elacestrantem. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu leku pacjentom z grupy ryzyka.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: elacestrantu nie należy stosować w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Brak danych dotyczących ludzi; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, a ze względu na mechanizm działania elacestrant może powodować uszkodzenie płodu. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli dojdzie do ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i potencjalnym ryzyku poronienia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy elacestrant lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji u niemowlęcia kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania elacestrant może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Elacestrant nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, astenię i bezsenność, dlatego pacjenci, u których one występują, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tabletki Orserdu nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w blistrach aluminium-aluminium w pudełkach po 28 tabletek (4 blistry po 7), zarówno dla mocy 86 mg, jak i 345 mg. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B): leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej, po wykazaniu aktywującej mutacji ESR1 w próbce osocza. Elacestrant jest przyjmowany w domu w postaci tabletek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Łańcuch chłodniczy nie jest wymagany.