Elacestrant

Elacestrant è un composto tetraidronaftalenico che agisce come antagonista e degradatore potente, selettivo e attivo per via orale del recettore alfa degli estrogeni (ERα). Molti tumori della mammella dipendono dalla segnalazione degli estrogeni attraverso questo recettore, motivo per cui la terapia endocrina è centrale nel loro trattamento. Le mutazioni attivanti del gene ESR1, che codifica ERα, possono mantenere il recettore attivato anche in assenza di estrogeni, ed elacestrant rimane attivo nei modelli che portano tali mutazioni.

Meccanismo d’azione

• Antagonismo e degradazione del recettore: elacestrant si lega a ERα, ne blocca l’attività trascrizionale e ne promuove la degradazione attraverso il proteasoma. Nelle cellule di carcinoma mammario ER-positivo e HER2-negativo inibisce la proliferazione guidata dall’estradiolo, rallenta il movimento del recettore nel nucleo e aumenta il turnover del recettore, il che interrompe la segnalazione a valle.
• Crescita dipendente e indipendente dall’estradiolo: elacestrant inibisce sia la crescita dipendente dall’estradiolo sia quella indipendente dall’estradiolo delle cellule di carcinoma mammario ERα-positive, compresi i modelli con mutazioni di ESR1.
• Attività preclinica: ha mostrato attività antitumorale in modelli di xenotrapianto derivati da pazienti che erano stati esposti a diverse terapie endocrine e portavano ESR1 wild-type o mutazioni di ESR1 nel dominio di legame del ligando. Hanno risposto anche modelli di laboratorio e animali resistenti a fulvestrant e agli inibitori di CDK4/6.
• Effetto nei pazienti: nei pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo che avevano ricevuto una mediana di 2,5 linee precedenti di terapia endocrina, elacestrant giornaliero (dicloridrato 400 mg, pari a 345 mg di elacestrant) ha ridotto la captazione tumorale del tracciante PET degli estrogeni 16α-18F-fluoro-17β-estradiolo (FES) di una mediana dell’88,7% entro il giorno 14, il che indica una minore disponibilità di recettore degli estrogeni.
• Penetrazione cerebrale: elacestrant attraversa la barriera ematoencefalica in modo dose-dipendente.

Farmacocinetica

• Assorbimento: elacestrant viene assorbito rapidamente, con picchi da 1 a 4 ore dopo una dose, ma la biodisponibilità orale è solo di circa il 10%. Lo steady state viene raggiunto entro il giorno 6. Cmax e AUC aumentano in misura leggermente più che proporzionale alla dose oltre i 50 mg (forma di sale). Dopo una singola dose di 345 mg con il cibo, la Cmax media geometrica è stata di 52,86 ng/ml e l’AUCinf di 1.566 ng·h/ml; allo steady state l’AUC mediana prevista è di 2.190 ng·h/ml (intervallo da 461 a 8.470). Un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie ha aumentato Cmax e AUC del 40% e del 20%, e un pasto leggero del 30% e del 20%, rispetto al digiuno; il cibo può inoltre ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali. Elacestrant è un substrato della P-gp, e questo trasporto è saturato a 258 mg e 345 mg.
• Distribuzione: il legame alle proteine plasmatiche è superiore al 99% e indipendente dalla concentrazione. Elacestrant è ampiamente distribuito nei tessuti (volume periferico apparente 5.411 l, volume centrale 422 l). Dopo 7 giorni di somministrazione giornaliera a 200 mg e 500 mg, le concentrazioni mediane nel liquido cerebrospinale erano 0,0966 ng/ml e 0,155 ng/ml.
• Metabolismo: principalmente tramite CYP3A4, con un possibile piccolo contributo di CYP2A6 e CYP2C9. Elacestrant immodificato è una componente minore del plasma (meno del 10% della radioattività plasmatica); il principale metabolita circolante è il glucuronide dell’acido 4-[2-(etilammino)etil]benzoico, circa il 41% della radioattività plasmatica.
• Eliminazione: l’emivita va da circa 30 a 50 ore. Dopo una dose radiomarcata, circa l’82% è stato recuperato nelle feci (34% immodificato) e il 7,5% nelle urine (meno dell’1% immodificato), quindi l’escrezione è principalmente fecale.
• Popolazioni speciali: la dose è ridotta nella compromissione epatica moderata e grave, perché una funzione epatica compromessa può aumentare il rischio di reazioni avverse. L’età non richiede aggiustamenti, sebbene i dati siano limitati a 75 anni o più, e la compromissione renale non richiede aggiustamenti ma la compromissione grave non è stata studiata.

• Carcinoma mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo con mutazione di ESR1: monoterapia per donne in postmenopausa e uomini con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni (ER) e HER2-negativo con una mutazione attivante di ESR1, che presentano progressione della malattia dopo almeno una linea di terapia endocrina che comprendeva un inibitore di CDK4/6.

I pazienti vengono selezionati in base alla presenza di una mutazione attivante di ESR1 in un campione di plasma, utilizzando un test diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE e con la corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile alcun IVD con marchio CE, viene utilizzato un altro test validato.

• Ipersensibilità a elacestrant o a uno qualsiasi degli eccipienti (cellulosa microcristallina, cellulosa microcristallina silicizzata, crospovidone, magnesio stearato, silicio diossido colloidale e i componenti del rivestimento con film blu).

Le frequenze riportate di seguito si riferiscono a 301 pazienti con carcinoma mammario in tre studi in aperto che hanno assunto elacestrant 400 mg (dicloridrato; pari a 345 mg di elacestrant) una volta al giorno come singolo agente. La durata mediana del trattamento è stata di 85 giorni (intervallo da 5 a 1.288). Le frequenze conteggiano tutti gli eventi avversi qualunque ne sia la causa, perciò alcuni possono essere dovuti alla malattia o ad altri medicinali; per le alterazioni di laboratorio si basano sul peggioramento rispetto al basale di almeno un grado e sui passaggi al grado 3 o superiore.

Le reazioni più comuni (10% o più) sono state nausea, aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo, vomito, affaticamento, dispepsia, diarrea, calcio basso, dolore dorsale, aumento della creatinina, artralgia, sodio basso, stipsi, cefalea, vampate di calore, dolore addominale, anemia, potassio basso e aumento dell’alanina aminotransferasi. Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni (2% o più) sono state nausea (2,7%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (2,7%), aumento dell’alanina aminotransferasi (2,3%), anemia (2%), dolore dorsale (2%) e dolore osseo (2%). Le reazioni gravi in almeno l’1% dei pazienti comprendevano nausea, dispnea e tromboembolia venosa. Le reazioni che hanno portato alla sospensione in almeno l’1% sono state nausea e appetito ridotto; le reazioni che hanno portato alla riduzione della dose sono state nausea; e le reazioni che hanno portato all’interruzione della dose sono state nausea, dolore addominale, aumento dell’alanina aminotransferasi, vomito, eruzione cutanea, dolore osseo, appetito ridotto, aumento dell’aspartato aminotransferasi e diarrea.

Molto comuni (≥1/10): anemia, appetito ridotto, cefalea, vampate di calore, nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, artralgia, dolore dorsale, affaticamento; aumento dell’aspartato aminotransferasi, dei trigliceridi, del colesterolo e dell’alanina aminotransferasi; calcio, sodio e potassio bassi; aumento della creatinina.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, diminuzione della conta dei linfociti, insonnia, capogiro, sincope, dispnea, tosse, stomatite, eruzione cutanea, dolore a un arto, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore osseo, astenia, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): tromboembolia venosa, insufficienza epatica acuta.

La nausea è stata riportata nel 35% dei pazienti (grado 3 o 4 nel 2,5%). Compariva in genere precocemente, con una mediana di 14 giorni (intervallo da 1 a 490) al primo episodio, ed era più frequente nel primo ciclo e generalmente meno frequente nei cicli successivi. Un trattamento preventivo della nausea è stato prescritto al 5% dei pazienti e l’11,8% ha ricevuto un antiemetico durante il trattamento. Nello studio RAD1901-308, 104 pazienti trattati con elacestrant avevano 65 anni o più e 40 avevano 75 anni o più; i disturbi gastrointestinali sono stati riportati più spesso nei pazienti di 75 anni o più.

Elacestrant è metabolizzato principalmente da CYP3A4 ed è un substrato del trasportatore OATP2B1. Inibisce i trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). Gli aggiustamenti della dose sono descritti in Somministrazione e posologia.

• Forti inibitori di CYP3A4 (claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo, e pompelmo o succo di pompelmo): evitare, e considerare un’alternativa senza inibizione di CYP3A4 o con inibizione minima. L’itraconazolo ha aumentato l’AUC di elacestrant di 5,3 volte e la Cmax di 4,4 volte in soggetti sani; le simulazioni nei pazienti prevedevano 5,5 e 3,9 volte allo steady state.
• Inibitori moderati di CYP3A4 (aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarone, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, succo di pompelmo, imatinib, isavuconazolo, tofisopam, verapamil): evitare. Le simulazioni prevedevano che il fluconazolo avrebbe aumentato l’AUC allo steady state di 2,3 volte e la Cmax di 1,9 volte, e l’eritromicina di 3,9 volte e di 3,0 volte. Gli inibitori deboli non richiedono aggiustamenti.
• Forti induttori di CYP3A4 (fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni): evitare. La rifampicina ha ridotto l’AUC di elacestrant dell’86% e la Cmax del 73% in soggetti sani (simulazioni nei pazienti: 84% e 77% allo steady state), il che può ridurre l’attività.
• Induttori moderati di CYP3A4 (bosentan, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, fenobarbital, primidone, sotorasib): evitare. Per l’efavirenz era prevista una riduzione dell’AUC allo steady state del 57% e della Cmax del 52%. Gli induttori deboli non richiedono aggiustamenti.
• Inibitori di OATP2B1: l’esposizione a elacestrant può aumentare, perciò si raccomanda cautela.
• Inibitori della P-gp: per le dosi più basse (86 mg e 172 mg) un inibitore della P-gp potrebbe aumentare l’assorbimento; non vi sono dati clinici.
• Substrati della P-gp: una singola dose di 345 mg ha aumentato la Cmax della digossina del 27% e l’AUC del 13%. La digossina deve essere monitorata e la sua dose ridotta secondo necessità. Anche altri substrati della P-gp possono aumentare, e le loro dosi devono essere ridotte secondo i rispettivi RCP.
• Substrati di BCRP: una singola dose di 345 mg ha aumentato la Cmax della rosuvastatina del 45% e l’AUC del 23%. La rosuvastatina deve essere monitorata e la sua dose ridotta secondo necessità. Lo stesso vale per gli altri substrati di BCRP.
• Cibo e pompelmo: elacestrant viene assunto con un pasto leggero, che aumenta modestamente l’esposizione e riduce la nausea e il vomito. Il pompelmo e il succo di pompelmo inibiscono CYP3A4 e devono essere evitati.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella terapia antitumorale, dopo che una mutazione attivante di ESR1 è stata dimostrata in un campione di plasma. Le compresse vengono deglutite intere con un pasto leggero circa alla stessa ora ogni giorno; non devono essere masticate, frantumate o divise.

Dose raccomandata

• 345 mg (una compressa da 345 mg) una volta al giorno. La dose giornaliera massima raccomandata è di 345 mg.
• Il trattamento prosegue finché si osserva beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• La dose ridotta è di 258 mg una volta al giorno (tre compresse da 86 mg). Se è necessaria un’ulteriore riduzione al di sotto di 258 mg, elacestrant viene sospeso.
• Grado 2: considerare l’interruzione fino alla risoluzione al grado 1 o inferiore (o al basale), quindi riprendere alla stessa dose.
• Grado 3: interrompere fino alla risoluzione al grado 1 o inferiore (o al basale) e riprendere a 258 mg. Se la tossicità di grado 3 si ripresenta, interrompere di nuovo fino alla risoluzione; il medico può riprendere a 258 mg se il paziente ne trae beneficio. Se una reazione di grado 3 o intollerabile si ripresenta ancora, sospendere definitivamente.
• Grado 4: interrompere fino alla risoluzione al grado 1 o inferiore (o al basale) e riprendere a 258 mg. Se una reazione di grado 4 o intollerabile si ripresenta, sospendere definitivamente.

Con inibitori o induttori di CYP3A4

• Inibitori: evitare gli inibitori forti e moderati e considerare un medicinale alternativo. Se è necessario usare un inibitore forte, ridurre a 86 mg una volta al giorno con un attento monitoraggio. Se è necessario usare un inibitore moderato, ridurre a 172 mg una volta al giorno con un attento monitoraggio; in base alla tollerabilità si può considerare un’ulteriore riduzione a 86 mg. Dopo la sospensione dell’inibitore, tornare alla dose precedente una volta trascorse 5 emivite dell’inibitore. Gli inibitori deboli non richiedono aggiustamenti.
• Induttori: evitare gli induttori forti e moderati e considerare un medicinale alternativo. Se ne è necessario uno per breve tempo (3 giorni o meno) o in modo intermittente (periodi di 3 giorni o meno separati da almeno 2 settimane, oppure da 1 settimana più 5 emivite dell’induttore, a seconda di quale sia più lungo), continuare elacestrant senza aumentare la dose. Gli induttori deboli non richiedono aggiustamenti.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose in base all’età; i dati sono limitati a 75 anni o più.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A); ridurre a 258 mg nella compromissione moderata (Child-Pugh B) e a 86 mg nella compromissione grave (Child-Pugh C).
• Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento. Elacestrant non è stato studiato nella compromissione renale grave, perciò in questo caso non si può formulare alcuna raccomandazione sulla dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia dalla nascita ai 18 anni non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

• Dose dimenticata: può essere assunta subito se rientra nelle 6 ore dall’orario abituale. Dopo più di 6 ore, saltare la dose di quel giorno e assumere la dose successiva all’orario abituale il giorno seguente.
• Vomito: non assumere una dose aggiuntiva quel giorno; riprendere lo schema abituale il giorno successivo.

Compromissione epatica

Elacestrant è metabolizzato dal fegato e una funzione epatica compromessa può aumentare il rischio di reazioni avverse. Viene usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, che sono monitorati regolarmente e attentamente per le reazioni avverse, a 258 mg una volta al giorno nella compromissione moderata e a 86 mg una volta al giorno in quella grave.

Inibitori e induttori di CYP3A4

Gli inibitori e gli induttori forti e moderati di CYP3A4, il pompelmo e il succo di pompelmo devono essere evitati, considerando un medicinale alternativo. Quando ciò non è possibile, la dose viene aggiustata come indicato in Somministrazione e posologia.

Eventi tromboembolici

Gli eventi tromboembolici sono comuni nei pazienti con carcinoma mammario avanzato e sono stati osservati negli studi clinici con elacestrant. Questo va tenuto in considerazione quando lo si prescrive a pazienti a rischio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per una settimana dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: elacestrant non deve essere usato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Non vi sono dati nell’uomo; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e, per il suo meccanismo, elacestrant può causare danni al feto. Lo stato di gravidanza deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento. Se si verifica una gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto e del potenziale rischio di aborto spontaneo.
• Allattamento: non è noto se elacestrant o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa del potenziale di reazioni gravi nel lattante, le donne non devono allattare durante il trattamento e per una settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: in base ai riscontri negli animali e al suo meccanismo, elacestrant può compromettere la fertilità nelle donne e negli uomini in età fertile.

Effetto sulla guida

Elacestrant non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Sono stati riportati affaticamento, astenia e insonnia, perciò i pazienti che li presentano devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari.

Le compresse di Orserdu non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio-alluminio in confezioni da 28 compresse (4 blister da 7), sia per il dosaggio da 86 mg sia per quello da 345 mg. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento è iniziato da un medico esperto nella terapia antitumorale, dopo che una mutazione attivante di ESR1 è stata dimostrata in un campione di plasma. Elacestrant viene assunto a casa sotto forma di compresse, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Non è richiesta la catena del freddo.