Élacestrant

L’élacestrant est un composé de type tétrahydronaphtalène qui agit comme un antagoniste et dégradeur puissant, sélectif et actif par voie orale du récepteur alpha des œstrogènes (ERα). De nombreux cancers du sein dépendent de la signalisation des œstrogènes par ce récepteur, ce qui explique que le traitement endocrinien soit central dans leur prise en charge. Les mutations activatrices du gène ESR1, qui code l’ERα, peuvent maintenir le récepteur activé en l’absence d’œstrogènes, et l’élacestrant reste actif dans les modèles porteurs de telles mutations.

Mécanisme d’action

• Antagonisme et dégradation du récepteur : l’élacestrant se lie à l’ERα, bloque son activité transcriptionnelle et favorise sa dégradation par le protéasome. Dans les cellules de cancer du sein RE positif et HER2 négatif, il inhibe la prolifération induite par l’estradiol, ralentit le passage du récepteur dans le noyau et augmente le renouvellement du récepteur, ce qui perturbe la signalisation en aval.
• Croissance dépendante et indépendante de l’estradiol : l’élacestrant inhibe à la fois la croissance dépendante de l’estradiol et la croissance indépendante de l’estradiol des cellules de cancer du sein ERα positives, y compris dans les modèles porteurs de mutations d’ESR1.
• Activité préclinique : il a montré une activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe dérivés de patients qui avaient été exposés à plusieurs traitements endocriniens et portaient soit l’ESR1 de type sauvage, soit des mutations d’ESR1 dans le domaine de liaison du ligand. Des modèles de laboratoire et animaux résistants au fulvestrant et aux inhibiteurs de CDK4/6 ont également répondu.
• Effet chez les patients : chez les patients atteints d’un cancer du sein avancé RE positif ayant reçu une médiane de 2,5 lignes antérieures de traitement endocrinien, l’élacestrant quotidien (dichlorhydrate 400 mg, équivalant à 345 mg d’élacestrant) a réduit la captation tumorale du traceur TEP des œstrogènes 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) d’une médiane de 88,7 % au jour 14, ce qui indique une moindre disponibilité du récepteur des œstrogènes.
• Passage cérébral : l’élacestrant franchit la barrière hémato-encéphalique de manière dose-dépendante.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’élacestrant est absorbé rapidement, avec des pics 1 à 4 heures après une dose, mais la biodisponibilité orale n’est que d’environ 10 %. L’état d’équilibre est atteint au jour 6. La Cmax et l’ASC augmentent un peu plus que proportionnellement à la dose au-delà de 50 mg (forme de sel). Après une dose unique de 345 mg avec de la nourriture, la Cmax moyenne géométrique était de 52,86 ng/ml et l’ASCinf de 1 566 ng·h/ml ; à l’état d’équilibre, l’ASC médiane prédite est de 2 190 ng·h/ml (intervalle de 461 à 8 470). Un repas riche en graisses et en calories a augmenté la Cmax et l’ASC de 40 % et 20 %, et un repas léger de 30 % et 20 %, par rapport au jeûne ; la prise d’aliments peut aussi réduire les effets indésirables gastro-intestinaux. L’élacestrant est un substrat de la P-gp, et ce transport est saturé à 258 mg et 345 mg.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 % et indépendante de la concentration. L’élacestrant est largement distribué dans les tissus (volume périphérique apparent de 5 411 l, volume central de 422 l). Après 7 jours d’administration quotidienne à 200 mg et 500 mg, les concentrations médianes dans le liquide cérébrospinal étaient de 0,0966 ng/ml et 0,155 ng/ml.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4, avec une possible faible contribution du CYP2A6 et du CYP2C9. L’élacestrant inchangé est un composant mineur du plasma (moins de 10 % de la radioactivité plasmatique) ; le principal métabolite circulant est le glucuronide de l’acide 4-[2-(éthylamino)éthyl]benzoïque, environ 41 % de la radioactivité plasmatique.
• Élimination : la demi-vie est d’environ 30 à 50 heures. Après une dose radiomarquée, environ 82 % ont été retrouvés dans les fèces (34 % sous forme inchangée) et 7,5 % dans l’urine (moins de 1 % sous forme inchangée), de sorte que l’excrétion est principalement fécale.
• Populations particulières : la dose est réduite en cas d’insuffisance hépatique modérée et sévère, car une altération de la fonction hépatique peut augmenter le risque de réactions indésirables. L’âge ne nécessite pas d’ajustement, bien que les données soient limitées à partir de 75 ans, et l’insuffisance rénale ne nécessite pas d’ajustement, mais l’insuffisance sévère n’a pas été étudiée.

• Cancer du sein avancé RE positif et HER2 négatif avec mutation d’ESR1 : monothérapie chez les femmes ménopausées et les hommes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique positif aux récepteurs des œstrogènes (RE) et HER2 négatif avec une mutation activatrice d’ESR1, qui présentent une progression de la maladie après au moins une ligne de traitement endocrinien comprenant un inhibiteur de CDK4/6.

Les patients sont sélectionnés selon la présence d’une mutation activatrice d’ESR1 dans un échantillon de plasma, à l’aide d’un test de diagnostic in vitro (DIV) marqué CE ayant la destination correspondante. Si aucun DIV marqué CE n’est disponible, un autre test validé est utilisé.

• Hypersensibilité à l’élacestrant ou à l’un des excipients (cellulose microcristalline, cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium colloïdal et les composants du pelliculage bleu).

Les fréquences ci-dessous reposent sur 301 patients atteints d’un cancer du sein dans trois études ouvertes, qui ont reçu de l’élacestrant 400 mg (dichlorhydrate ; équivalant à 345 mg d’élacestrant) une fois par jour en monothérapie. La durée médiane du traitement était de 85 jours (intervalle de 5 à 1 288). Les fréquences comptabilisent tous les événements indésirables, quelle qu’en soit la cause, de sorte que certains peuvent être dus à la maladie ou à d’autres médicaments ; pour les anomalies biologiques, elles reposent sur l’aggravation d’au moins un grade par rapport à la valeur initiale et sur les passages au grade 3 ou supérieur.

Les réactions les plus fréquentes (10 % ou plus) étaient les nausées, l’élévation des triglycérides, l’élévation du cholestérol, les vomissements, la fatigue, la dyspepsie, la diarrhée, la baisse du calcium, les douleurs dorsales, l’élévation de la créatinine, l’arthralgie, la baisse du sodium, la constipation, les céphalées, les bouffées de chaleur, les douleurs abdominales, l’anémie, la baisse du potassium et l’élévation de l’alanine aminotransférase. Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (2 % ou plus) étaient les nausées (2,7 %), l’élévation de l’aspartate aminotransférase (2,7 %), l’élévation de l’alanine aminotransférase (2,3 %), l’anémie (2 %), les douleurs dorsales (2 %) et les douleurs osseuses (2 %). Les réactions graves chez au moins 1 % des patients comprenaient les nausées, la dyspnée et la thromboembolie veineuse. Les réactions ayant conduit à l’arrêt chez au moins 1 % étaient les nausées et la diminution de l’appétit ; les réactions ayant conduit à une réduction de dose étaient les nausées ; et les réactions ayant conduit à une interruption de dose étaient les nausées, les douleurs abdominales, l’élévation de l’alanine aminotransférase, les vomissements, l’éruption cutanée, les douleurs osseuses, la diminution de l’appétit, l’élévation de l’aspartate aminotransférase et la diarrhée.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, diminution de l’appétit, céphalées, bouffées de chaleur, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, arthralgie, douleurs dorsales, fatigue ; élévation de l’aspartate aminotransférase, des triglycérides, du cholestérol et de l’alanine aminotransférase ; baisse du calcium, du sodium et du potassium ; élévation de la créatinine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, diminution du nombre de lymphocytes, insomnie, sensations vertigineuses, syncope, dyspnée, toux, stomatite, éruption cutanée, douleur dans un membre, douleur thoracique musculosquelettique, douleurs osseuses, asthénie, élévation des phosphatases alcalines sanguines.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : thromboembolie veineuse, insuffisance hépatique aiguë.

Des nausées ont été rapportées chez 35 % des patients (grade 3 ou 4 chez 2,5 %). Elles apparaissaient généralement tôt, avec une médiane de 14 jours (intervalle de 1 à 490) jusqu’au premier épisode, et étaient les plus fréquentes au cours du premier cycle et généralement moins fréquentes aux cycles suivants. Un traitement préventif des nausées a été prescrit à 5 % des patients et 11,8 % ont reçu un antiémétique pendant le traitement. Dans l’étude RAD1901-308, 104 patients traités par l’élacestrant avaient 65 ans ou plus et 40 avaient 75 ans ou plus ; les troubles gastro-intestinaux ont été rapportés plus souvent chez les patients de 75 ans ou plus.

L’élacestrant est métabolisé principalement par le CYP3A4 et est un substrat du transporteur OATP2B1. Il inhibe les transporteurs d’efflux glycoprotéine P (P-gp) et protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les ajustements de dose sont décrits dans Administration et posologie.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse) : éviter, et envisager une alternative sans inhibition ou avec une inhibition minimale du CYP3A4. L’itraconazole a multiplié l’ASC de l’élacestrant par 5,3 et la Cmax par 4,4 chez des sujets sains ; les simulations chez les patients prévoyaient 5,5 et 3,9 à l’état d’équilibre.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, ciclosporine, diltiazem, dronédarone, érythromycine, fluconazole, fluvoxamine, jus de pamplemousse, imatinib, isavuconazole, tofisopam, vérapamil) : éviter. Les simulations prévoyaient que le fluconazole multiplierait l’ASC à l’état d’équilibre par 2,3 et la Cmax par 1,9, et l’érythromycine par 3,9 et par 3,0. Les inhibiteurs faibles ne nécessitent pas d’ajustement.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) : éviter. La rifampicine a réduit l’ASC de l’élacestrant de 86 % et la Cmax de 73 % chez des sujets sains (simulations chez les patients : 84 % et 77 % à l’état d’équilibre), ce qui peut diminuer l’activité.
• Inducteurs modérés du CYP3A4 (bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone, sotorasib) : éviter. Il était prévu que l’éfavirenz réduise l’ASC à l’état d’équilibre de 57 % et la Cmax de 52 %. Les inducteurs faibles ne nécessitent pas d’ajustement.
• Inhibiteurs de l’OATP2B1 : l’exposition à l’élacestrant peut augmenter, la prudence est donc recommandée.
• Inhibiteurs de la P-gp : pour les doses plus faibles (86 mg et 172 mg), un inhibiteur de la P-gp pourrait augmenter l’absorption ; il n’existe pas de données cliniques.
• Substrats de la P-gp : une dose unique de 345 mg a augmenté la Cmax de la digoxine de 27 % et l’ASC de 13 %. La digoxine doit être surveillée et sa dose réduite si nécessaire. D’autres substrats de la P-gp peuvent également augmenter, et leurs doses doivent être réduites conformément à leur propre RCP.
• Substrats de la BCRP : une dose unique de 345 mg a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de 45 % et l’ASC de 23 %. La rosuvastatine doit être surveillée et sa dose réduite si nécessaire. Il en va de même pour les autres substrats de la BCRP.
• Aliments et pamplemousse : l’élacestrant est pris avec un repas léger, ce qui augmente modestement l’exposition et réduit les nausées et les vomissements. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et doivent être évités.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux, après démonstration d’une mutation activatrice d’ESR1 dans un échantillon de plasma. Les comprimés sont avalés entiers avec un repas léger, à peu près à la même heure chaque jour ; ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ni coupés.

Dose recommandée

• 345 mg (un comprimé de 345 mg) une fois par jour. La dose quotidienne maximale recommandée est de 345 mg.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• La dose réduite est de 258 mg une fois par jour (trois comprimés de 86 mg). Si une réduction supplémentaire en dessous de 258 mg est nécessaire, l’élacestrant est arrêté.
• Grade 2 : envisager d’interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou moins (ou à l’état initial), puis reprendre à la même dose.
• Grade 3 : interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou moins (ou à l’état initial) et reprendre à 258 mg. Si une toxicité de grade 3 réapparaît, interrompre à nouveau jusqu’à la résolution ; le médecin peut reprendre à 258 mg si le patient en tire un bénéfice. Si une réaction de grade 3 ou intolérable réapparaît encore, arrêter définitivement.
• Grade 4 : interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou moins (ou à l’état initial) et reprendre à 258 mg. Si une réaction de grade 4 ou intolérable réapparaît, arrêter définitivement.

Avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4

• Inhibiteurs : éviter les inhibiteurs puissants et modérés et envisager un autre médicament. Si un inhibiteur puissant doit être utilisé, réduire à 86 mg une fois par jour avec une surveillance attentive. Si un inhibiteur modéré doit être utilisé, réduire à 172 mg une fois par jour avec une surveillance attentive ; une réduction supplémentaire à 86 mg peut être envisagée selon la tolérance. Après l’arrêt de l’inhibiteur, revenir à la dose antérieure une fois que 5 demi-vies de l’inhibiteur se sont écoulées. Les inhibiteurs faibles ne nécessitent pas d’ajustement.
• Inducteurs : éviter les inducteurs puissants et modérés et envisager un autre médicament. Si l’un d’eux est nécessaire pour une courte durée (3 jours ou moins) ou de façon intermittente (périodes de 3 jours ou moins séparées par au moins 2 semaines, ou par 1 semaine plus 5 demi-vies de l’inducteur, la durée la plus longue étant retenue), poursuivre l’élacestrant sans augmenter la dose. Les inducteurs faibles ne nécessitent pas d’ajustement.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose en fonction de l’âge ; les données sont limitées à partir de 75 ans.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ; réduire à 258 mg en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) et à 86 mg en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement n’est nécessaire. L’élacestrant n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale sévère ; aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée dans ce cas.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité de la naissance à 18 ans n’ont pas été établies, et aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

• Dose oubliée : elle peut être prise immédiatement si elle se situe dans les 6 heures suivant l’heure habituelle. Au-delà de 6 heures, sauter la dose de ce jour et prendre la dose suivante à l’heure habituelle le lendemain.
• Vomissements : ne pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là ; reprendre le schéma habituel le lendemain.

Insuffisance hépatique

L’élacestrant est métabolisé par le foie, et une altération de la fonction hépatique peut augmenter le risque de réactions indésirables. Il est utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, qui sont surveillés régulièrement et étroitement pour détecter des réactions indésirables, à 258 mg une fois par jour en cas d’insuffisance modérée et à 86 mg une fois par jour en cas d’insuffisance sévère.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs et inducteurs puissants et modérés du CYP3A4, le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités, et un autre médicament doit être envisagé. Lorsque ce n’est pas possible, la dose est ajustée comme indiqué dans Administration et posologie.

Événements thromboemboliques

Les événements thromboemboliques sont fréquents chez les patients atteints d’un cancer du sein avancé et ont été observés dans les études cliniques avec l’élacestrant. Il convient d’en tenir compte lors de la prescription chez les patients à risque.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant une semaine après la dernière dose.
• Grossesse : l’élacestrant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception. Il n’existe pas de données chez l’être humain ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et, en raison de son mécanisme, l’élacestrant peut être nocif pour le fœtus. L’état de grossesse doit être vérifié avant le début du traitement. En cas de grossesse, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche.
• Allaitement : on ne sait pas si l’élacestrant ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison du risque de réactions graves chez le nourrisson, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement ni pendant une semaine après la dernière dose.
• Fertilité : d’après les observations chez l’animal et son mécanisme, l’élacestrant peut altérer la fertilité chez les femmes et les hommes en âge de procréer.

Effet sur la conduite

L’élacestrant n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une asthénie et une insomnie ont été rapportées ; les patients qui en présentent doivent donc être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Les comprimés d’Orserdu ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes aluminium-aluminium dans des boîtes de 28 comprimés (4 plaquettes de 7), pour les dosages à 86 mg comme à 345 mg. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B) : le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux, après démonstration d’une mutation activatrice d’ESR1 dans un échantillon de plasma. L’élacestrant est pris à domicile sous forme de comprimés ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance. Aucune chaîne du froid n’est requise.