Елацестрант

Елацестрант — сполука тетрагідронафталінового ряду, що діє як потужний, селективний, активний при пероральному прийомі антагоніст і деградатор рецептора естрогену альфа (ERα). Багато видів раку молочної залози залежать від естрогенового сигналу через цей рецептор, тому ендокринна терапія посідає центральне місце в їх лікуванні. Активувальні мутації гена ESR1, що кодує ERα, можуть утримувати рецептор в активному стані без естрогену, і елацестрант залишається активним у моделях з такими мутаціями.

Механізм дії

• Антагонізм і деградація рецептора: елацестрант зв’язується з ERα, блокує його транскрипційну активність і сприяє його деградації через протеасому. У клітинах ER-позитивного, HER2-негативного раку молочної залози він пригнічує проліферацію, залежну від естрадіолу, уповільнює переміщення рецептора в ядро та прискорює оборот рецептора, що порушує подальшу передачу сигналу.
• Естрадіолзалежне та естрадіолнезалежне зростання: елацестрант пригнічує як естрадіолзалежне, так і естрадіолнезалежне зростання клітин ERα-позитивного раку молочної залози, зокрема моделей з мутаціями ESR1.
• Доклінічна активність: він виявив протипухлинну активність у моделях ксенотрансплантатів, отриманих від пацієнтів, які зазнавали дії кількох видів ендокринної терапії та мали або ESR1 дикого типу, або мутації ESR1 в ліганд-зв’язувальному домені. Відповідали й лабораторні та тваринні моделі, стійкі до фулвестранту та до інгібіторів CDK4/6.
• Ефект у пацієнтів: у пацієнтів з ER-позитивним поширеним раком молочної залози, які отримали в медіані 2,5 попередньої лінії ендокринної терапії, щоденний прийом елацестранту (дигідрохлорид 400 мг, що відповідає 345 мг елацестранту) до 14-го дня знижував пухлинне накопичення естрогенового ПЕТ-трасера 16α-18F-фтор-17β-естрадіолу (FES) у медіані на 88,7 %, що вказує на меншу кількість доступного рецептора естрогену.
• Проникнення в мозок: елацестрант проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр залежно від дози.

Фармакокінетика

• Абсорбція: елацестрант абсорбується швидко, пікові концентрації досягаються через час від 1 до 4 годин після прийому дози, але пероральна біодоступність становить лише близько 10 %. Рівноважний стан досягається до 6-го дня. Cmax і AUC зростають дещо сильніше, ніж пропорційно дозі, при дозах понад 50 мг (у перерахунку на сіль). Після одноразового прийому 345 мг з їжею середнє геометричне значення Cmax становило 52,86 нг/мл, а AUCinf — 1 566 нг·год/мл; у рівноважному стані прогнозована медіана AUC становить 2 190 нг·год/мл (діапазон від 461 до 8 470). Жирна висококалорійна їжа підвищувала Cmax і AUC на 40 % і 20 %, а легка їжа — на 30 % і 20 % порівняно з прийомом натщесерце; прийом їжі також може зменшувати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Елацестрант є субстратом P-gp, і цей транспорт насичується при дозах 258 мг і 345 мг.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми перевищує 99 % і не залежить від концентрації. Елацестрант широко розподіляється в тканинах (позірний периферичний об’єм 5 411 л, центральний об’єм 422 л). Після 7 днів щоденного прийому в дозах 200 мг і 500 мг медіанні концентрації в спинномозковій рідині становили 0,0966 нг/мл і 0,155 нг/мл.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4, з можливим невеликим внеском CYP2A6 і CYP2C9. Незмінений елацестрант — другорядний компонент плазми (менше ніж 10 % радіоактивності плазми); основний циркулюючий метаболіт — глюкуронід 4-[2-(етиламіно)етил]бензойної кислоти, близько 41 % радіоактивності плазми.
• Виведення: період напіввиведення становить від 30 до 50 годин. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 82 % було виявлено в калі (34 % у незміненому вигляді) і 7,5 % у сечі (менше ніж 1 % у незміненому вигляді), тому виведення відбувається переважно з калом.
• Особливі групи пацієнтів: дозу знижують при помірному та тяжкому порушенні функції печінки, оскільки порушена функція печінки може підвищувати ризик небажаних реакцій. Вік не потребує корекції, хоча дані обмежені в пацієнтів віком від 75 років, а при порушенні функції нирок корекція не потрібна, але тяжке порушення не вивчалося.

• ER-позитивний, HER2-негативний поширений рак молочної залози з мутацією ESR1: монотерапія в жінок у постменопаузі та чоловіків з естрогенрецептор (ER)-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози з активувальною мутацією ESR1, у яких відзначено прогресування захворювання після щонайменше однієї лінії ендокринної терапії, що включала інгібітор CDK4/6.

Пацієнтів добирають за наявністю активувальної мутації ESR1 у зразку плазми за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro (IVD) з маркуванням CE та відповідним призначенням. Якщо виробу IVD з маркуванням CE немає, використовують інший валідований тест.

• Гіперчутливість до елацестранту або до будь-якої з допоміжних речовин (целюлоза мікрокристалічна, целюлоза мікрокристалічна силіцифікована, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний та компоненти синьої плівкової оболонки).

Наведені нижче частоти ґрунтуються на даних 301 пацієнта з раком молочної залози у трьох відкритих дослідженнях, які отримували елацестрант 400 мг (дигідрохлорид; відповідає 345 мг елацестранту) один раз на добу в монотерапії. Медіана тривалості лікування становила 85 днів (діапазон від 5 до 1 288). До частот включено всі небажані явища незалежно від причини, тому деякі з них можуть бути зумовлені захворюванням або іншими лікарськими засобами; для лабораторних змін вони ґрунтуються на погіршенні порівняно з вихідним рівнем щонайменше на один ступінь і на переході до 3-го ступеня або вище.

Найчастішими реакціями (10 % і більше) були нудота, підвищення тригліцеридів, підвищення холестерину, блювання, втомлюваність, диспепсія, діарея, зниження кальцію, біль у спині, підвищення креатиніну, артралгія, зниження натрію, запор, головний біль, припливи, біль у животі, анемія, зниження калію та підвищення аланінамінотрансферази. Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище (2 % і більше) були нудота (2,7 %), підвищення аспартатамінотрансферази (2,7 %), підвищення аланінамінотрансферази (2,3 %), анемія (2 %), біль у спині (2 %) та біль у кістках (2 %). Серйозні реакції щонайменше в 1 % пацієнтів включали нудоту, задишку та венозну тромбоемболію. Реакціями, що призвели до припинення лікування щонайменше в 1 %, були нудота та зниження апетиту; реакціями, що призвели до зниження дози, була нудота; а реакціями, що призвели до переривання прийому дози, були нудота, біль у животі, підвищення аланінамінотрансферази, блювання, висип, біль у кістках, зниження апетиту, підвищення аспартатамінотрансферази та діарея.

Дуже часті (≥1/10): анемія, зниження апетиту, головний біль, припливи, нудота, блювання, діарея, запор, біль у животі, диспепсія, артралгія, біль у спині, втомлюваність; підвищення аспартатамінотрансферази, тригліцеридів, холестерину та аланінамінотрансферази; зниження кальцію, натрію та калію; підвищення креатиніну.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечових шляхів, зменшення кількості лімфоцитів, безсоння, запаморочення, непритомність, задишка, кашель, стоматит, висип, біль у кінцівці, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, астенія, підвищення лужної фосфатази в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): венозна тромбоемболія, гостра печінкова недостатність.

Нудоту відзначали в 35 % пацієнтів (3-го або 4-го ступеня в 2,5 %). Зазвичай вона виникала рано: медіана часу до першого епізоду становила 14 днів (діапазон від 1 до 490); найчастіше нудота траплялася в першому циклі та загалом рідше в наступних циклах. Профілактичне лікування нудоти було призначено 5 % пацієнтів, а 11,8 % отримували протиблювотний засіб під час лікування. У дослідженні RAD1901-308, 104 пацієнти, які отримували елацестрант, були віком 65 років і старші, а 40 — віком 75 років і старші; порушення з боку шлунково-кишкового тракту частіше відзначали в пацієнтів віком 75 років і старших.

Елацестрант метаболізується переважно CYP3A4 і є субстратом транспортера OATP2B1. Він інгібує транспортери відтоку P-глікопротеїн (P-gp) і білок резистентності раку молочної залози (BCRP). Корекцію дози описано в розділі «Застосування та дозування».

• Сильні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір/ритонавір, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол, а також грейпфрут або грейпфрутовий сік): слід уникати та розглянути альтернативу без інгібування CYP3A4 або з мінімальним інгібуванням. Ітраконазол підвищив AUC елацестранту в 5,3 раза, а Cmax — у 4,4 раза в здорових добровольців; моделювання в пацієнтів прогнозувало підвищення в 5,5 та 3,9 раза в рівноважному стані.
• Помірні інгібітори CYP3A4 (апрепітант, ципрофлоксацин, коніваптан, кризотиніб, циклоспорин, дилтіазем, дронедарон, еритроміцин, флуконазол, флувоксамін, грейпфрутовий сік, іматиніб, ізавуконазол, тофізопам, верапаміл): слід уникати. Моделювання прогнозувало, що флуконазол підвищить AUC у рівноважному стані в 2,3 раза, а Cmax — в 1,9 раза, а еритроміцин — у 3,9 та в 3,0 раза. Слабкі інгібітори корекції не потребують.
• Сильні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, звіробій звичайний): слід уникати. Рифампіцин знизив AUC елацестранту на 86 %, а Cmax — на 73 % у здорових добровольців (моделювання в пацієнтів: 84 % і 77 % у рівноважному стані), що може знижувати активність.
• Помірні індуктори CYP3A4 (бозентан, ценобамат, дабрафеніб, ефавіренз, етравірин, лорлатиніб, фенобарбітал, примідон, соторасиб): слід уникати. Прогнозувалося, що ефавіренз знизить AUC у рівноважному стані на 57 %, а Cmax — на 52 %. Слабкі індуктори корекції не потребують.
• Інгібітори OATP2B1: експозиція елацестранту може зрости, тому рекомендується обережність.
• Інгібітори P-gp: при нижчих дозах (86 мг і 172 мг) інгібітор P-gp може підвищити абсорбцію; клінічних даних немає.
• Субстрати P-gp: одноразова доза 345 мг підвищила Cmax дигоксину на 27 %, а AUC — на 13 %. За дигоксином слід спостерігати, а його дозу в разі потреби знижувати. Експозиція інших субстратів P-gp також може зрости, і їхні дози слід знижувати відповідно до їхніх власних SmPC.
• Субстрати BCRP: одноразова доза 345 мг підвищила Cmax розувастатину на 45 %, а AUC — на 23 %. За розувастатином слід спостерігати, а його дозу в разі потреби знижувати. Те саме стосується інших субстратів BCRP.
• Їжа та грейпфрут: елацестрант приймають з легкою їжею, що помірно підвищує експозицію та зменшує нудоту й блювання. Грейпфрут і грейпфрутовий сік інгібують CYP3A4, і їх слід уникати.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід протипухлинної терапії, після підтвердження активувальної мутації ESR1 у зразку плазми. Таблетки ковтають цілими з легкою їжею приблизно в один і той самий час щодня; їх не можна розжовувати, подрібнювати чи ділити.

Рекомендована доза

• 345 мг (одна таблетка 345 мг) один раз на добу. Максимальна рекомендована добова доза становить 345 мг.
• Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

• Знижена доза становить 258 мг один раз на добу (три таблетки 86 мг). Якщо необхідне подальше зниження нижче 258 мг, елацестрант скасовують.
• 2-й ступінь: розглянути переривання лікування до відновлення до 1-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня), потім відновити в тій самій дозі.
• 3-й ступінь: перервати лікування до відновлення до 1-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня) та відновити в дозі 258 мг. Якщо токсичність 3-го ступеня повторюється, знову перервати лікування до відновлення; лікар може відновити дозу 258 мг, якщо пацієнт отримує користь. Якщо реакція 3-го ступеня або непереносима реакція повторюється знову, скасувати остаточно.
• 4-й ступінь: перервати лікування до відновлення до 1-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня) та відновити в дозі 258 мг. Якщо реакція 4-го ступеня або непереносима реакція повторюється, скасувати остаточно.

З інгібіторами або індукторами CYP3A4

• Інгібітори: уникати сильних і помірних інгібіторів та розглянути альтернативний препарат. Якщо необхідно застосувати сильний інгібітор, знизити дозу до 86 мг один раз на добу за ретельного нагляду. Якщо необхідно застосувати помірний інгібітор, знизити дозу до 172 мг один раз на добу за ретельного нагляду; залежно від переносимості можна розглянути подальше зниження до 86 мг. Після скасування інгібітора повернутися до попередньої дози, коли мине 5 періодів напіввиведення інгібітора. Слабкі інгібітори корекції не потребують.
• Індуктори: уникати сильних і помірних індукторів та розглянути альтернативний препарат. Якщо індуктор потрібен на короткий час (3 дні або менше) або з перервами (періоди по 3 дні або менше, розділені щонайменше 2 тижнями або 1 тижнем плюс 5 періодів напіввиведення індуктора, залежно від того, що довше), продовжувати прийом елацестранту без підвищення дози. Слабкі індуктори корекції не потребують.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози за віком не потрібна; дані обмежені в пацієнтів віком від 75 років.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (Child-Pugh A); знизити дозу до 258 мг при помірному порушенні (Child-Pugh B) та до 86 мг при тяжкому порушенні (Child-Pugh C).
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна. Елацестрант не вивчався при тяжкому порушенні функції нирок, тому рекомендацій щодо дози в цьому випадку дати не можна.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність від народження до 18 років не встановлено, дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

• Пропущена доза: її можна прийняти одразу, якщо від звичайного часу минуло не більше ніж 6 годин. Якщо минуло понад 6 годин, пропустити дозу цього дня та прийняти наступну дозу у звичайний час наступного дня.
• Блювання: додаткову дозу цього дня не приймати; відновити звичайний графік наступного дня.

Порушення функції печінки

Елацестрант метаболізується в печінці, і порушення функції печінки може підвищувати ризик небажаних реакцій. Його застосовують з обережністю в пацієнтів з порушенням функції печінки, за якими регулярно й ретельно спостерігають щодо небажаних реакцій, у дозі 258 мг один раз на добу при помірному та 86 мг один раз на добу при тяжкому порушенні.

Інгібітори та індуктори CYP3A4

Сильних і помірних інгібіторів та індукторів CYP3A4, грейпфрута та грейпфрутового соку слід уникати, розглянувши альтернативний препарат. Якщо це неможливо, дозу коригують, як зазначено в розділі «Застосування та дозування».

Тромбоемболічні явища

Тромбоемболічні явища часто трапляються в пацієнтів з поширеним раком молочної залози та спостерігалися в клінічних дослідженнях елацестранту. Це слід враховувати при призначенні пацієнтам із групи ризику.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом мають застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом одного тижня після останньої дози.
• Вагітність: елацестрант не слід застосовувати під час вагітності або в жінок зі збереженим репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію. Даних щодо людини немає; дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, і через механізм дії елацестрант може завдати шкоди плоду. Перед початком лікування слід перевірити наявність вагітності. Якщо настає вагітність, пацієнтку необхідно поінформувати про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик викидня.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають елацестрант або його метаболіти в грудне молоко. Через можливість серйозних реакцій у немовляти жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом одного тижня після останньої дози.
• Фертильність: на підставі даних досліджень на тваринах і механізму дії елацестрант може порушувати фертильність у жінок і чоловіків зі збереженим репродуктивним потенціалом.

Вплив на керування транспортними засобами

Елацестрант не впливає або мізерно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втомлюваність, астенію та безсоння, тому пацієнтам, у яких вони виникають, слід бути обережними під час водіння або роботи з механізмами.

Таблетки Orserdu не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з алюмінію/алюмінію в картонних пачках по 28 таблеток (4 блістери по 7) для дозувань 86 мг і 345 мг. Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B): лікування розпочинає лікар, який має досвід протипухлинної терапії, після підтвердження активувальної мутації ESR1 у зразку плазми. Елацестрант приймають удома у вигляді таблеток, тому його постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Холодовий ланцюг не потрібен.