Efbemalenograstim alfa

O efbemalenograstim alfa é uma proteína de fusão recombinante do fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) humano, de um ligador de 16 aminoácidos e da porção Fc da IgG2 humana. Em solução, forma dímeros ligados de forma covalente (pontes dissulfureto entre as porções Fc) com uma estrutura semelhante à de uma imunoglobulina. Pertence aos fatores estimuladores de colónias (imunoestimulantes) e é uma forma de G-CSF de duração prolongada porque a sua depuração renal está reduzida.

Mecanismo de ação

• Produção de neutrófilos: o G-CSF é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos a partir da medula óssea. O efbemalenograstim alfa liga-se a recetores específicos na superfície das células hematopoiéticas e estimula a sua proliferação, diferenciação e ativação funcional.
• Mesmo modo de ação que os outros G-CSF: a contagem de neutrófilos no sangue aumenta acentuadamente nas 24 horas seguintes, com pequenos aumentos de monócitos e/ou linfócitos. Os neutrófilos formados apresentam uma função quimiotática e fagocitária normal ou melhorada.
• Outras células: in vitro, o G-CSF estimula as células endoteliais humanas e pode promover o crescimento de células mieloides, incluindo células malignas, e de algumas células não mieloides.
• Estudo clínico: num estudo aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, 122 doentes com cancro da mama a receberem docetaxel e doxorrubicina a cada 3 semanas (4 ciclos) receberam uma dose única de 20 mg cerca de 24 horas após a quimioterapia no ciclo 1, ou placebo. Os resultados de eficácia encontram-se na secção 5.1 do RCM.

Farmacocinética

• Absorção: após injeção subcutânea, a concentração sérica máxima ocorre cerca de 36 horas após a dose (intervalo de 6–96 horas), e os níveis séricos mantêm-se durante o período de neutropenia que se segue à quimioterapia mielossupressora.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente varia entre 395 e 5679 ml/kg.
• Metabolismo: espera-se que seja degradado em pequenos peptídeos por vias catabólicas.
• Eliminação: principalmente depuração mediada por neutrófilos, que fica saturada com doses mais elevadas, pelo que a concentração sérica desce rapidamente quando os neutrófilos recuperam. A semivida varia entre 19 e 84 horas após injeção subcutânea. A farmacocinética é não linear e dependente do tempo no intervalo de 30–360 µg/kg.
• Populações especiais: uma vez que a depuração é mediada por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética seja afetada por compromisso renal ou hepático. Dados limitados mostram uma exposição semelhante em pessoas com mais de 65 anos. Não existem dados em crianças.

• Neutropenia durante a quimioterapia: redução da duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em doentes adultos tratados com quimioterapia citotóxica por doença maligna, com exceção da leucemia mieloide crónica e dos síndromes mielodisplásicos.

Está autorizado apenas em adultos; não existem dados disponíveis em crianças.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético glacial, sorbitol, polissorbato 20, ácido edético, água para preparações injetáveis).

A dor óssea é a reação mais frequentemente comunicada (muito frequente). A dor musculoesquelética é geralmente ligeira a moderada e transitória, e os analgésicos habituais controlam-na na maioria dos doentes. As frequências abaixo foram estimadas a partir de 488 doentes em quatro ensaios clínicos. Vários dos acontecimentos frequentes (náuseas, vómitos, diarreia, astenia, fadiga, pirexia, vertigens, cefaleia) são também típicos da quimioterapia que estes doentes recebem.

Muito frequentes (≥1/10): dor óssea.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleia, vertigens, náuseas, vómitos, diarreia, dor nas costas, artralgia, dor nas extremidades, astenia, fadiga, pirexia, aumento da contagem de leucócitos, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção por herpes; leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, esplenomegalia; hiperglicemia, diminuição do apetite; tonturas, distúrbio do paladar, espasticidade muscular, neuropatia periférica, sonolência; aumento da lacrimação; taquicardia, palpitações; vasculite, afrontamentos; edema pulmonar, epistaxe, dor orofaríngea, tosse, dispneia, secura nasal; estomatite, boca seca, dispepsia, dor abdominal, disfagia; alopecia, urticária, dermatite alérgica, erupção cutânea, dermatite, eritema, erupção cutânea tóxica, erupção maculopapular, prurido, eczema, pele seca, distúrbio cutâneo, angioedema, suores frios, suores noturnos, onicalgia (dor nas unhas); mialgia, osteoartropatia, desconforto musculoesquelético, dor no pescoço; reações no local da injeção, inchaço periférico, arrepios, sede; aumento da contagem de neutrófilos, aumento da creatinina no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento de peso.

Desconhecido: reações ainda não observadas nos estudos com efbemalenograstim alfa, mas geralmente aceites como atribuíveis aos G-CSF: síndrome mielodisplásico e leucemia mieloide aguda (observados num estudo epidemiológico com alguns G-CSF administrados com quimioterapia e/ou radioterapia no cancro da mama e do pulmão), reações de hipersensibilidade, síndrome de fuga capilar, aortite, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) e glomerulonefrite.

Ocorreu angioedema grave com o tratamento repetido e foi comunicado um caso de urticária grave. A esplenomegalia foi geralmente assintomática, mas foi comunicada rotura esplénica, incluindo casos fatais, com os G-CSF. O edema pulmonar foi pouco frequente; foram comunicados com os G-CSF pneumonia intersticial, infiltrados pulmonares, fibrose pulmonar, insuficiência respiratória e síndrome de insuficiência respiratória aguda (SIRA), que podem ser fatais. Casos isolados de crises de células falciformes foram associados aos G-CSF em doentes com traço falciforme ou doença falciforme. O síndrome de fuga capilar pode pôr a vida em risco se o tratamento for adiado. O aumento da contagem de leucócitos e os aumentos das enzimas hepáticas são transitórios.

• Quimioterapia citotóxica (momento da administração): as células mieloides de divisão rápida são sensíveis à quimioterapia citotóxica, pelo que o efbemalenograstim alfa é administrado pelo menos 24 horas após a quimioterapia e pelo menos 14 dias antes da dose seguinte de quimioterapia. Foi demonstrado que a administração no mesmo dia da quimioterapia potencia a mielossupressão.
• Quimioterapia com mielossupressão retardada (por exemplo, nitrosoureias): a segurança e a eficácia não foram avaliadas.
• Outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas: as possíveis interações não foram especificamente investigadas em ensaios clínicos.
• Lítio: também promove a libertação de neutrófilos. Não foi investigada especificamente uma interação, e não existem evidências de que seria perigosa.

O efbemalenograstim alfa é administrado por injeção subcutânea a partir de uma seringa pré-cheia que contém 20 mg em 1 ml.

Quem inicia e administra o tratamento

A terapêutica deve ser iniciada e supervisionada por médicos com experiência em oncologia e/ou hematologia. O RCM descreve a seringa como fornecida para administração manual; a secção 4.2 não indica quem administra a injeção, pelo que se aplicam as instruções do prescritor e o folheto informativo.

Dose recomendada

• Uma dose de 20 mg (uma seringa pré-cheia) para cada ciclo de quimioterapia, administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica e pelo menos 14 dias antes da dose seguinte de quimioterapia. Não é administrada no mesmo dia da quimioterapia.
• Local da injeção: a coxa, o abdómen, a nádega ou a parte superior do braço.
• As instruções para o manuseamento do medicamento antes da administração encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem alteração da dose, incluindo na doença renal terminal.
• Compromisso hepático: não se espera que a farmacocinética seja afetada.
• Idosos: dados limitados mostram uma farmacocinética semelhante à dos adultos mais jovens.
• Crianças: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Rastreabilidade

Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Crescimento de células malignas

O G-CSF pode promover in vitro o crescimento de células mieloides e de algumas células não mieloides. A segurança e a eficácia não foram investigadas no síndrome mielodisplásico, na leucemia mieloide crónica ou na leucemia mieloide aguda, pelo que não deve ser utilizado nestes doentes. Não foi estudado com quimioterapia em doses elevadas e não pode ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica acima dos regimes estabelecidos. Foram observados síndrome mielodisplásico e leucemia mieloide aguda após a utilização de alguns G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) com quimioterapia e/ou radioterapia em doentes com cancro da mama e do pulmão, pelo que estes doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas.

Reações pulmonares

Foram comunicadas pneumonia intersticial e outras reações pulmonares após a administração de G-CSF, e as pessoas com antecedentes recentes de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem ter um risco mais elevado. Tosse, febre e dispneia com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares, deterioração da função pulmonar e aumento da contagem de neutrófilos podem ser sinais precoces de SIRA. Nesse caso, o médico pode interromper o efbemalenograstim alfa e administrar o tratamento adequado.

Esplenomegalia e rotura esplénica

Foi comunicada esplenomegalia, geralmente assintomática, com o efbemalenograstim alfa e rotura esplénica, incluindo casos fatais, com os G-CSF. O tamanho do baço deve ser cuidadosamente monitorizado (por exemplo, por exame clínico ou ecografia). A rotura esplénica deve ser considerada em qualquer pessoa que refira dor abdominal na parte superior esquerda ou dor na extremidade do ombro.

Síndrome de fuga capilar e glomerulonefrite

Foi comunicado síndrome de fuga capilar (hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração) após a administração de G-CSF. Os doentes afetados necessitam de monitorização cuidadosa e de tratamento sintomático padrão, eventualmente cuidados intensivos. Foi comunicada glomerulonefrite com os G-CSF, que geralmente se resolveu após a redução da dose ou a interrupção; recomenda-se a monitorização com análises de urina.

Leucocitose

Foram observadas contagens de leucócitos de 100 × 10⁹/l ou mais com os G-CSF. O aumento é transitório, tipicamente 24 a 48 horas após a dose, e não foram comunicados acontecimentos adversos diretamente atribuíveis ao mesmo. Deve efetuar-se uma contagem de leucócitos a intervalos regulares durante a terapêutica. Se a contagem exceder 50 × 10⁹/l após o nadir esperado, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente.

Trombocitopenia e anemia

O efbemalenograstim alfa não evita a trombocitopenia e a anemia, porque a quimioterapia mielossupressora em dose completa continua conforme o plano. Recomenda-se a monitorização regular da contagem de plaquetas e do hematócrito, com especial cuidado na quimioterapia que se sabe causar trombocitopenia grave.

Doença de células falciformes

As crises de células falciformes foram associadas aos G-CSF em doentes com traço falciforme ou doença falciforme. Os médicos devem ter cuidado ao prescrevê-lo nestes doentes e monitorizar os parâmetros clínicos e laboratoriais quanto a aumento do baço e crise vaso-oclusiva.

Hipersensibilidade e reações cutâneas graves

Foram comunicadas reações alérgicas graves com os G-CSF no primeiro tratamento ou em tratamentos posteriores. O efbemalenograstim alfa deve ser permanentemente descontinuado em doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa e não deve ser administrado a ninguém com antecedentes de hipersensibilidade ao mesmo. Deve ter-se precaução em doentes com reações alérgicas graves a outros produtos G-CSF, porque não é possível excluir a reatividade cruzada. O síndrome de Stevens-Johnson foi raramente comunicado com os G-CSF; se ocorrer com este medicamento, o tratamento nunca deve ser reiniciado.

Aortite

Foi comunicada aortite após a administração de G-CSF em indivíduos saudáveis e em doentes com cancro, com febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e marcadores inflamatórios elevados. Foi geralmente diagnosticada por TAC e, em geral, resolveu-se após a interrupção do G-CSF.

Imunogenicidade e outras advertências

• Os anticorpos contra o efbemalenograstim alfa são gerados a uma taxa geralmente baixa; até agora, os anticorpos de ligação não foram associados a atividade neutralizante.
• A segurança e a eficácia na mobilização de células progenitoras do sangue em doentes ou doadores saudáveis não foram adequadamente avaliadas.
• O aumento da atividade da medula óssea durante a terapêutica com fatores de crescimento foi associado a resultados positivos transitórios na imagiologia óssea, o que deve ser considerado na interpretação de cintigrafias ósseas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram toxicidade reprodutiva, mas não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: a informação sobre a excreção no leite humano é insuficiente e não se pode excluir um risco para o lactente. Tem de ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou abster-se da terapêutica, ponderando o benefício da amamentação em relação ao benefício do tratamento.
• Fertilidade: o desempenho reprodutivo e a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foram afetados com doses semanais cumulativas cerca de 2,2 vezes superiores à dose humana recomendada (com base na área de superfície corporal).

Excipientes e látex

• Sorbitol: cada seringa contém 50 mg; devem ser tidos em conta o efeito aditivo de outros produtos que contenham sorbitol ou frutose e a ingestão através da dieta.
• Sódio: menos de 1 mmol (23 mg) por dose de 20 mg, ou seja, praticamente sem sódio.
• Látex: a tampa da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (látex), que pode causar reações alérgicas.

Efeito sobre a condução

O efbemalenograstim alfa não tem efeitos, ou tem efeitos desprezáveis, sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem exterior para proteger da luz. Manter a cadeia de frio intacta durante o transporte e o armazenamento. Não congelar; a exposição acidental a temperaturas de congelação durante um único período inferior a 24 horas não afeta de forma adversa a estabilidade. A seringa pode ser exposta à temperatura ambiente (não superior a 30 °C) durante um único período máximo de 48 horas; uma seringa deixada à temperatura ambiente durante mais de 48 horas deve ser eliminada.

A seringa é de vidro de tipo I com rolha de borracha, agulha de aço inoxidável e tampa da agulha. Cada embalagem contém uma seringa pré-cheia de 1 ml.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado). O tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia e/ou hematologia. O RCM não indica quem administra a injeção, pelo que a seringa pré-cheia é fornecida mediante receita à clínica ou ao hospital que trata o doente, ou ao doente, conforme indicado pelo médico supervisor, com entrega em cadeia de frio até à utilização.