Efbemalenograstim alfa

Efbemalenograstim alfa è una proteina di fusione ricombinante costituita dal fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) umano, da un linker di 16 amminoacidi e dalla porzione Fc dell’IgG2 umana. In soluzione forma dimeri legati con legame covalente (legami disolfuro tra le porzioni Fc) con una struttura simile alle immunoglobuline. Appartiene ai fattori stimolanti le colonie (immunostimolanti) ed è una forma di G-CSF a durata prolungata perché la sua clearance renale è ridotta.

Meccanismo d’azione

• Produzione di neutrofili: il G-CSF è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio dei neutrofili dal midollo osseo. Efbemalenograstim alfa si lega a recettori specifici sulla superficie delle cellule ematopoietiche e ne stimola la proliferazione, la differenziazione e l’attivazione funzionale.
• Stesso meccanismo d’azione degli altri G-CSF: la conta dei neutrofili nel sangue aumenta in modo marcato entro 24 ore, con lievi aumenti di monociti e/o linfociti. I neutrofili prodotti mostrano una funzione chemiotattica e fagocitica normale o aumentata.
• Altre cellule: in vitro, il G-CSF stimola le cellule endoteliali umane e può favorire la crescita delle cellule mieloidi, comprese quelle maligne, e di alcune cellule non mieloidi.
• Studio clinico: in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 122 pazienti con cancro della mammella che ricevevano docetaxel e doxorubicina ogni 3 settimane (4 cicli) hanno ricevuto una singola dose da 20 mg circa 24 ore dopo la chemioterapia nel ciclo 1, oppure placebo. I risultati di efficacia sono riportati nel paragrafo 5.1 del RCP.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo iniezione sottocutanea, la concentrazione sierica massima si verifica circa 36 ore dopo la dose (intervallo 6–96 ore), e i livelli sierici si mantengono durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva.
• Distribuzione: il volume apparente di distribuzione è compreso tra 395 e 5.679 ml/kg.
• Metabolismo: si prevede che venga scomposto in piccoli peptidi dalle vie cataboliche.
• Eliminazione: principalmente clearance mediata dai neutrofili, che si satura a dosi più elevate, per cui la concentrazione sierica diminuisce rapidamente quando i neutrofili si riprendono. L’emivita varia da 19 a 84 ore dopo iniezione sottocutanea. La farmacocinetica è non lineare e tempo-dipendente nell’intervallo di 30–360 µg/kg.
• Popolazioni speciali: poiché la clearance è mediata dai neutrofili, non si prevede che la farmacocinetica sia influenzata dalla compromissione renale o epatica. Dati limitati mostrano un’esposizione simile nelle persone di età superiore a 65 anni. Non vi sono dati nei bambini.

• Neutropenia durante la chemioterapia: riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza della neutropenia febbrile nei pazienti adulti trattati con chemioterapia citotossica per una neoplasia maligna, ad eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche.

È autorizzato solo negli adulti; non sono disponibili dati nei bambini.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (sodio acetato triidrato, acido acetico glaciale, sorbitolo, polisorbato 20, acido edetico, acqua per preparazioni iniettabili).

Il dolore osseo è la reazione segnalata più frequentemente (molto comune). Il dolore muscoloscheletrico è in genere da lieve a moderato e transitorio, e gli analgesici standard lo controllano nella maggior parte dei pazienti. Le frequenze riportate di seguito sono state stimate su 488 pazienti in quattro sperimentazioni cliniche. Diversi eventi comuni (nausea, vomito, diarrea, astenia, stanchezza, piressia, vertigini, cefalea) sono tipici anche della chemioterapia che questi pazienti ricevono.

Molto comuni (≥1/10): dolore osseo.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea, vertigini, nausea, vomito, diarrea, dolore dorsale, artralgia, dolore a un arto, astenia, stanchezza, piressia, conta dei leucociti aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione erpetica; leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, splenomegalia; iperglicemia, appetito ridotto; capogiro, disturbo del gusto, spasticità muscolare, neuropatia periferica, sonnolenza; lacrimazione aumentata; tachicardia, palpitazioni; vasculite, vampate di calore; edema polmonare, epistassi, dolore orofaringeo, tosse, dispnea, secchezza nasale; stomatite, bocca secca, dispepsia, dolore addominale, disfagia; alopecia, orticaria, dermatite allergica, eruzione cutanea, dermatite, eritema, eruzione cutanea tossica, eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, eczema, cute secca, malattia della pelle, angioedema, sudore freddo, sudorazioni notturne, onicalgia (dolore alle unghie); mialgia, osteoartropatia, fastidio muscoloscheletrico, dolore al collo; reazioni in sede di iniezione, tumefazione periferica, brividi, sete; conta dei neutrofili aumentata, creatinina ematica aumentata, gamma-glutamil transferasi aumentata, peso aumentato.

Non nota: reazioni non ancora osservate negli studi con efbemalenograstim alfa ma generalmente considerate attribuibili ai G-CSF: sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (osservate in uno studio epidemiologico con alcuni G-CSF somministrati con chemioterapia e/o radioterapia nel cancro della mammella e del polmone), reazioni di ipersensibilità, sindrome da perdita capillare, aortite, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) e glomerulonefrite.

In un trattamento ripetuto si è verificato angioedema grave ed è stato segnalato un caso di orticaria grave. La splenomegalia era in genere asintomatica, ma con i G-CSF sono stati segnalati casi di rottura della milza, inclusi alcuni fatali. L’edema polmonare è stato non comune; con i G-CSF sono stati segnalati polmonite interstiziale, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali. Casi isolati di crisi falciforme sono stati associati ai G-CSF in pazienti con tratto falcemico o malattia a cellule falciformi. La sindrome da perdita capillare può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato. L’aumento della conta dei leucociti e gli aumenti degli enzimi epatici sono transitori.

• Chemioterapia citotossica (tempistica): le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica, quindi efbemalenograstim alfa viene somministrato almeno 24 ore dopo la chemioterapia e almeno 14 giorni prima della dose successiva di chemioterapia. È stato dimostrato che la somministrazione nello stesso giorno della chemioterapia potenzia la mielosoppressione.
• Chemioterapia con mielosoppressione ritardata (per esempio le nitrosouree): la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate.
• Altri fattori di crescita ematopoietici e citochine: le possibili interazioni non sono state studiate in modo specifico negli studi clinici.
• Litio: favorisce anch’esso il rilascio dei neutrofili. Un’interazione non è stata studiata in modo specifico e non vi sono evidenze che sarebbe dannosa.

Efbemalenograstim alfa viene somministrato mediante iniezione sottocutanea da una siringa preriempita contenente 20 mg in 1 ml.

Chi avvia e somministra il trattamento

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia. Il RCP descrive la siringa come fornita per la somministrazione manuale; il paragrafo 4.2 non indica chi pratica l’iniezione, perciò si applicano le istruzioni del medico prescrittore e il foglio illustrativo.

Dose raccomandata

• Una dose da 20 mg (una siringa preriempita) per ogni ciclo di chemioterapia, somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 14 giorni prima della dose successiva di chemioterapia. Non viene somministrata nello stesso giorno della chemioterapia.
• Sede di iniezione: la coscia, l’addome, il gluteo o la parte superiore del braccio.
• Le istruzioni per la manipolazione del medicinale prima della somministrazione sono riportate nel paragrafo 6.6 del RCP.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessuna modifica della dose, anche nella malattia renale in stadio terminale.
• Compromissione epatica: non si prevede che la farmacocinetica sia influenzata.
• Anziani: dati limitati mostrano una farmacocinetica simile a quella degli adulti più giovani.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Tracciabilità

Trattandosi di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Proliferazione di cellule maligne

Il G-CSF può stimolare in vitro la proliferazione delle cellule mieloidi e di alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate nella sindrome mielodisplastica, nella leucemia mieloide cronica o nella leucemia mieloide acuta, perciò non deve essere utilizzato in questi pazienti. Non è stato studiato con chemioterapia ad alte dosi e non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre gli schemi stabiliti. Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta sono state osservate dopo l’uso di alcuni G-CSF (per esempio pegfilgrastim) somministrati con chemioterapia e/o radioterapia in pazienti con cancro della mammella e del polmone; questi pazienti devono quindi essere monitorati per rilevare segni e sintomi.

Reazioni polmonari

Dopo la somministrazione di G-CSF sono state segnalate polmonite interstiziale e altre reazioni polmonari, e le persone con anamnesi recente di infiltrati polmonari o di polmonite possono essere a rischio più elevato. Tosse, febbre e dispnea con segni radiologici di infiltrati polmonari, peggioramento della funzione polmonare e aumento della conta dei neutrofili possono essere segni iniziali di ARDS. In tal caso il medico può interrompere efbemalenograstim alfa e somministrare un trattamento adeguato.

Splenomegalia e rottura della milza

Con efbemalenograstim alfa è stata segnalata splenomegalia, in genere asintomatica, e con i G-CSF rottura della milza, inclusi casi fatali. Le dimensioni della milza devono essere controllate con attenzione (per esempio mediante esame clinico o ecografia). La rottura della milza deve essere presa in considerazione in chiunque riferisca dolore addominale superiore sinistro o alla punta della spalla.

Sindrome da perdita capillare e glomerulonefrite

Dopo la somministrazione di G-CSF è stata segnalata sindrome da perdita capillare (ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione). I pazienti interessati richiedono un monitoraggio attento e il trattamento sintomatico standard, eventualmente la terapia intensiva. Con i G-CSF è stata segnalata glomerulonefrite, che in genere si è risolta dopo la riduzione della dose o la sospensione; si raccomanda il monitoraggio mediante esame delle urine.

Leucocitosi

Con i G-CSF sono state osservate conte leucocitarie pari o superiori a 100 × 10⁹/l. L’aumento è transitorio, in genere da 24 a 48 ore dopo la dose, e non sono stati segnalati eventi avversi direttamente attribuibili ad esso. Durante la terapia deve essere effettuata la conta leucocitaria a intervalli regolari. Se la conta supera 50 × 10⁹/l dopo il nadir atteso, il medicinale deve essere interrotto immediatamente.

Trombocitopenia e anemia

Efbemalenograstim alfa non previene la trombocitopenia e l’anemia, perché la chemioterapia mielosoppressiva a dose piena prosegue secondo lo schema previsto. Si raccomanda il monitoraggio regolare della conta delle piastrine e dell’ematocrito, con particolare attenzione per la chemioterapia nota per causare trombocitopenia grave.

Malattia a cellule falciformi

Crisi falciformi sono state associate ai G-CSF in pazienti con tratto falcemico o malattia a cellule falciformi. I medici devono usare cautela nel prescriverlo in questi pazienti e monitorare i parametri clinici e di laboratorio per rilevare ingrossamento della milza e crisi vaso-occlusive.

Ipersensibilità e reazioni cutanee gravi

Con i G-CSF sono state segnalate reazioni allergiche gravi al primo trattamento o a quelli successivi. Efbemalenograstim alfa deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa e non deve essere somministrato a chi abbia un’anamnesi di ipersensibilità ad esso. È necessaria cautela nei pazienti con reazioni allergiche gravi ad altri prodotti a base di G-CSF, perché non si può escludere la reattività crociata. La sindrome di Stevens-Johnson è stata segnalata raramente con i G-CSF; se si manifesta con questo medicinale, il trattamento non deve mai essere ripreso.

Aortite

Dopo la somministrazione di G-CSF è stata segnalata aortite in soggetti sani e in pazienti oncologici, con febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e marcatori infiammatori aumentati. È stata in genere diagnosticata con TC e si è generalmente risolta dopo la sospensione del G-CSF.

Immunogenicità e altre avvertenze

• Gli anticorpi contro efbemalenograstim alfa si generano con una frequenza generalmente bassa; finora gli anticorpi leganti non sono stati associati ad attività neutralizzante.
• La sicurezza e l’efficacia per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue in pazienti o donatori sani non sono state valutate in modo adeguato.
• L’aumento dell’attività del midollo osseo durante la terapia con fattori di crescita è stato associato a riscontri positivi transitori nell’imaging osseo, di cui si deve tenere conto nell’interpretazione delle scintigrafie ossee.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva, ma non ne è raccomandato l’uso durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
• Allattamento: le informazioni sull’escrezione nel latte materno sono insufficienti e non si può escludere un rischio per il lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia, valutando il beneficio dell’allattamento rispetto al beneficio del trattamento.
• Fertilità: la performance riproduttiva e la fertilità di ratti maschi e femmine non sono state alterate a dosi settimanali cumulative circa 2,2 volte superiori alla dose raccomandata nell’uomo (sulla base della superficie corporea).

Eccipienti e lattice

• Sorbitolo: ogni siringa ne contiene 50 mg; si devono considerare l’effetto additivo di altri prodotti contenenti sorbitolo o fruttosio e l’assunzione con la dieta.
• Sodio: meno di 1 mmol (23 mg) per dose da 20 mg, cioè essenzialmente privo di sodio.
• Lattice: il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (lattice), che può causare reazioni allergiche.

Effetto sulla guida

Efbemalenograstim alfa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C, nell’imballaggio esterno per proteggere dalla luce. Mantenere intatta la catena del freddo durante il trasporto e la conservazione. Non congelare; l’esposizione accidentale a temperature di congelamento per un solo periodo inferiore a 24 ore non pregiudica la stabilità. La siringa può essere esposta a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C) per un solo periodo di al massimo 48 ore; una siringa lasciata a temperatura ambiente per più di 48 ore deve essere eliminata.

La siringa è in vetro di tipo I con stantuffo in gomma, ago in acciaio inossidabile e cappuccio dell’ago. Ogni confezione contiene una siringa preriempita da 1 ml.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Il trattamento è iniziato e supervisionato da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia. Il RCP non indica chi pratica l’iniezione, perciò la siringa preriempita viene fornita su prescrizione alla clinica o all’ospedale che ha in cura il paziente, oppure al paziente, secondo le indicazioni del medico che lo supervisiona, con consegna in catena del freddo fino all’uso.