Эфбемаленограстим альфа

Эфбемаленограстим альфа — рекомбинантный слитый белок, состоящий из человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), линкера из 16 аминокислот и Fc-фрагмента человеческого IgG2. В растворе он образует ковалентно связанные димеры (дисульфидные связи между Fc-фрагментами) с иммуноглобулиноподобной структурой. Он относится к колониестимулирующим факторам (иммуностимуляторам) и является формой G-CSF с продлённым действием, поскольку его почечный клиренс снижен.

Механизм действия

• Образование нейтрофилов: G-CSF — гликопротеин, регулирующий образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга. Эфбемаленограстим альфа связывается со специфическими рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток и стимулирует их пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию.
• Тот же механизм действия, что у других G-CSF: число нейтрофилов в крови заметно возрастает в течение 24 часов, при небольшом повышении числа моноцитов и/или лимфоцитов. Образовавшиеся нейтрофилы проявляют нормальную или усиленную хемотаксическую и фагоцитарную функцию.
• Другие клетки: in vitro G-CSF стимулирует эндотелиальные клетки человека и может способствовать росту миелоидных клеток, в том числе злокачественных, а также некоторых немиелоидных клеток.
• Клиническое исследование: в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 122 пациента с раком молочной железы, получавших доцетаксел и доксорубицин каждые 3 недели (4 цикла), получили либо однократную дозу 20 мг примерно через 24 часа после химиотерапии в цикле 1, либо плацебо. Результаты эффективности приведены в разделе 5.1 SmPC.

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожной инъекции максимальная концентрация в сыворотке достигается примерно через 36 часов после введения дозы (диапазон 6–96 часов), и уровни в сыворотке сохраняются в течение периода нейтропении, наступающей после миелосупрессивной химиотерапии.
• Распределение: кажущийся объём распределения составляет от 395 до 5 679 мл/кг.
• Метаболизм: предположительно расщепляется до небольших пептидов катаболическими путями.
• Выведение: главным образом нейтрофил-опосредованный клиренс, который насыщается при более высоких дозах, поэтому концентрация в сыворотке быстро снижается, как только нейтрофилы восстанавливаются. Период полувыведения составляет от 19 до 84 часов после подкожной инъекции. Фармакокинетика нелинейна и зависит от времени в диапазоне доз 30–360 мкг/кг.
• Особые группы пациентов: поскольку клиренс нейтрофил-опосредованный, не ожидается, что на фармакокинетику повлияют почечная или печёночная недостаточность. Ограниченные данные показывают сходную экспозицию у людей старше 65 лет. Данных у детей нет.

• Нейтропения при химиотерапии: сокращение длительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования, за исключением хронического миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов.

Препарат разрешён только для взрослых; данных у детей нет.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (натрия ацетат тригидрат, уксусная кислота ледяная, сорбитол, полисорбат 20, эдетовая кислота, вода для инъекций).

Боль в костях — наиболее часто сообщаемая реакция (очень частая). Скелетно-мышечная боль, как правило, слабая или умеренная и непродолжительная, и стандартные анальгетики контролируют её у большинства пациентов. Приведённые ниже частоты были оценены по данным 488 пациентов в четырёх клинических исследованиях. Несколько частых явлений (тошнота, рвота, диарея, астения, утомляемость, лихорадка, вертиго, головная боль) также типичны для химиотерапии, которую получают эти пациенты.

Очень частые (≥1/10): боль в костях.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль, вертиго, тошнота, рвота, диарея, боль в спине, артралгия, боль в конечности, астения, утомляемость, лихорадка, повышение числа лейкоцитов, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): герпетическая инфекция; лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, спленомегалия; гипергликемия, снижение аппетита; головокружение, нарушение вкуса, мышечная спастичность, периферическая нейропатия, сонливость; усиленное слезотечение; тахикардия, сердцебиение; васкулит, приливы жара; отёк лёгких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, кашель, одышка, сухость в носу; стоматит, сухость во рту, диспепсия, боль в животе, дисфагия; алопеция, крапивница, аллергический дерматит, сыпь, дерматит, эритема, токсическая кожная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зуд, экзема, сухость кожи, заболевание кожи, ангионевротический отёк, холодный пот, ночная потливость, онихалгия (боль в ногтях); миалгия, остеоартропатия, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее; реакции в месте инъекции, периферическая отёчность, озноб, жажда; повышение числа нейтрофилов, повышение уровня креатинина в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение массы тела.

Частота неизвестна: реакции, пока не наблюдавшиеся в исследованиях эфбемаленограстима альфа, но, как принято считать, связанные с G-CSF: миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (выявлены в эпидемиологическом исследовании при применении некоторых G-CSF с химиотерапией и/или лучевой терапией при раке молочной железы и лёгкого), реакции гиперчувствительности, синдром повышенной проницаемости капилляров, аортит, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) и гломерулонефрит.

Серьёзный ангионевротический отёк возникал при повторном лечении, и был зарегистрирован один случай серьёзной крапивницы. Спленомегалия, как правило, протекала бессимптомно, но о разрыве селезёнки, в том числе со смертельным исходом, сообщалось при применении G-CSF. Отёк лёгких был нечастым; об интерстициальной пневмонии, лёгочных инфильтратах, лёгочном фиброзе, дыхательной недостаточности и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), которые могут привести к смерти, сообщалось при применении G-CSF. Единичные случаи серповидноклеточного криза связывали с G-CSF у пациентов с серповидноклеточным признаком или серповидноклеточной болезнью. Синдром повышенной проницаемости капилляров может угрожать жизни при задержке лечения. Повышение числа лейкоцитов и повышение активности печёночных ферментов носят временный характер.

• Цитотоксическая химиотерапия (сроки): быстро делящиеся миелоидные клетки чувствительны к цитотоксической химиотерапии, поэтому эфбемаленограстим альфа вводят не менее чем через 24 часа после химиотерапии и не менее чем за 14 дней до следующей дозы химиотерапии. Показано, что введение в один день с химиотерапией усиливает миелосупрессию.
• Химиотерапия с отсроченной миелосупрессией (например, нитрозомочевины): безопасность и эффективность не оценивались.
• Другие гемопоэтические факторы роста и цитокины: возможные взаимодействия в клинических исследованиях специально не изучались.
• Литий: он также способствует высвобождению нейтрофилов. Взаимодействие специально не изучалось, и нет данных, что оно было бы вредным.

Эфбемаленограстим альфа вводят подкожной инъекцией из предварительно наполненного шприца, содержащего 20 мг в 1 мл.

Кто начинает и проводит лечение

Терапию должны начинать и контролировать врачи, имеющие опыт работы в онкологии и/или гематологии. SmPC описывает шприц как предназначенный для ручного введения; раздел 4.2 не называет, кто делает инъекцию, поэтому действуют указания назначающего врача и листок-вкладыш.

Рекомендуемая доза

• Одна доза 20 мг (один предварительно наполненный шприц) на каждый цикл химиотерапии, вводимая не менее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии и не менее чем за 14 дней до следующей дозы химиотерапии. В один день с химиотерапией её не вводят.
• Место инъекции: бедро, живот, ягодица или плечо.
• Инструкции по обращению с лекарственным препаратом перед введением приведены в разделе 6.6 SmPC.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: изменения дозы не требуется, в том числе при терминальной стадии почечной недостаточности.
• Печёночная недостаточность: влияния на фармакокинетику не ожидается.
• Пожилые пациенты: ограниченные данные показывают фармакокинетику, сходную с таковой у более молодых взрослых.
• Дети: безопасность и эффективность не установлены; данных нет.

Прослеживаемость

Поскольку это биологический лекарственный препарат, название и номер серии введённого препарата следует чётко записывать.

Рост злокачественных клеток

In vitro G-CSF может способствовать росту миелоидных клеток и некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность не изучались при миелодиспластическом синдроме, хроническом миелоидном лейкозе или остром миелоидном лейкозе, поэтому препарат не следует применять у таких пациентов. Он не изучался при химиотерапии в высоких дозах, и его нельзя использовать для повышения дозы цитотоксической химиотерапии сверх установленных режимов. Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз наблюдались после применения некоторых G-CSF (например, пэгфилграстима) с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы и лёгкого, поэтому за такими пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов.

Реакции со стороны лёгких

После применения G-CSF сообщалось об интерстициальной пневмонии и других лёгочных реакциях, и у людей с недавними лёгочными инфильтратами или пневмонией в анамнезе риск может быть выше. Кашель, лихорадка и одышка с рентгенологическими признаками лёгочных инфильтратов, ухудшение функции лёгких и растущее число нейтрофилов могут быть ранними признаками ОРДС. В этом случае врач может отменить эфбемаленограстим альфа и назначить соответствующее лечение.

Спленомегалия и разрыв селезёнки

О спленомегалии, как правило бессимптомной, сообщалось при применении эфбемаленограстима альфа, а о разрыве селезёнки, в том числе со смертельным исходом, — при применении G-CSF. Размер селезёнки следует тщательно контролировать (например, при клиническом осмотре или по данным ультразвукового исследования). О разрыве селезёнки следует думать у любого человека, жалующегося на боль в левой верхней части живота или в области кончика плеча.

Синдром повышенной проницаемости капилляров и гломерулонефрит

О синдроме повышенной проницаемости капилляров (снижение артериального давления, гипоальбуминемия, отёки и гемоконцентрация) сообщалось после применения G-CSF. Таким пациентам необходимы тщательное наблюдение и стандартное симптоматическое лечение, возможно, интенсивная терапия. О гломерулонефрите сообщалось при применении G-CSF, и он обычно проходил после снижения дозы или отмены; рекомендуется контроль анализа мочи.

Лейкоцитоз

Число лейкоцитов 100 × 10⁹/л и выше отмечалось при применении G-CSF. Повышение временное, обычно через 24–48 часов после введения дозы, и нежелательные явления, непосредственно с ним связанные, не регистрировались. Во время терапии следует через регулярные промежутки времени определять число лейкоцитов. Если после ожидаемого надира число превышает 50 × 10⁹/л, лекарственный препарат следует немедленно отменить.

Тромбоцитопения и анемия

Эфбемаленограстим альфа не предотвращает тромбоцитопению и анемию, потому что миелосупрессивная химиотерапия в полной дозе продолжается по графику. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит, с особым вниманием при химиотерапии, о которой известно, что она вызывает тяжёлую тромбоцитопению.

Серповидноклеточная болезнь

Серповидноклеточные кризы связывали с применением G-CSF у пациентов с серповидноклеточным признаком или болезнью. Врачам следует соблюдать осторожность при назначении препарата таким пациентам и контролировать клинические и лабораторные показатели на предмет увеличения селезёнки и вазоокклюзионного криза.

Гиперчувствительность и тяжёлые кожные реакции

О серьёзных аллергических реакциях сообщалось при применении G-CSF при первом или последующих курсах лечения. Эфбемаленограстим альфа следует отменить навсегда у пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью, и его не следует вводить тем, у кого в анамнезе была гиперчувствительность к нему. Осторожность необходима у пациентов с серьёзными аллергическими реакциями на другие препараты G-CSF, поскольку перекрёстную реактивность исключить нельзя. О синдроме Стивенса — Джонсона редко сообщалось при применении G-CSF; если он развился на фоне этого лекарственного препарата, лечение ни в коем случае нельзя возобновлять.

Аортит

Об аортите сообщалось после применения G-CSF у здоровых лиц и у онкологических пациентов — с лихорадкой, болью в животе, недомоганием, болью в спине и повышением маркёров воспаления. Его обычно диагностировали по данным КТ, и он, как правило, проходил после отмены G-CSF.

Иммуногенность и другие предупреждения

• Антитела к эфбемаленограстиму альфа образуются, как правило, с низкой частотой; связывающие антитела до сих пор не были связаны с нейтрализующей активностью.
• Безопасность и эффективность мобилизации клеток-предшественников крови у пациентов или здоровых доноров не были надлежащим образом оценены.
• Повышенная активность костного мозга при терапии факторами роста была связана с временными положительными находками при визуализации костей, что следует учитывать при интерпретации сканирования костей.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности, но применение не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: информации о выделении в грудное молоко недостаточно, и нельзя исключить риск для ребёнка. Необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание либо воздержаться от терапии, сопоставив пользу грудного вскармливания с пользой лечения.
• Фертильность: репродуктивная функция и фертильность самцов и самок крыс не изменялись при кумулятивных еженедельных дозах, примерно в 2,2 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека (в пересчёте на площадь поверхности тела).

Вспомогательные вещества и латекс

• Сорбитол: каждый шприц содержит 50 мг; следует учитывать аддитивный эффект других продуктов, содержащих сорбитол или фруктозу, и поступление с пищей.
• Натрий: менее 1 ммоль (23 мг) на дозу 20 мг, то есть по сути препарат не содержит натрия.
• Латекс: колпачок иглы предварительно наполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (латекс), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на вождение

Эфбемаленограстим альфа не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, во внешней картонной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь должна оставаться непрерывной при транспортировке и хранении. Не замораживать; случайное однократное воздействие температур замораживания менее 24 часов не оказывает неблагоприятного влияния на стабильность. Шприц может находиться при комнатной температуре (не выше 30 °C) однократно не более 48 часов; шприц, находившийся при комнатной температуре дольше 48 часов, необходимо выбросить.

Шприц изготовлен из стекла типа I с резиновым поршнем, иглой из нержавеющей стали и колпачком иглы. В упаковке находится один предварительно наполненный шприц объёмом 1 мл.

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B к регистрационному удостоверению). Лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт работы в онкологии и/или гематологии. SmPC не называет, кто делает инъекцию, поэтому предварительно наполненный шприц поставляется по рецепту в лечащую клинику или больницу либо пациенту — по указанию контролирующего лечение врача, с доставкой с соблюдением холодовой цепи до момента применения.