Efbemalenograstim alfa

Efbemalenograstim alfa is een recombinant fusie-eiwit van humane granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF), een koppelaar van 16 aminozuren en het Fc-gedeelte van humaan IgG2. In oplossing vormt het covalent gekoppelde dimeren (disulfidebindingen tussen de Fc-delen) met een immunoglobuline-achtige structuur. Het behoort tot de koloniestimulerende factoren (immunostimulantia) en is een langdurig werkende vorm van G-CSF doordat de nierklaring verminderd is.

Werkingsmechanisme

• Aanmaak van neutrofielen: G-CSF is een glycoproteïne dat de aanmaak en afgifte van neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Efbemalenograstim alfa bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van hematopoëtische cellen en stimuleert hun proliferatie, differentiatie en functionele activering.
• Zelfde werkingsmechanisme als andere G-CSF’s: het aantal neutrofielen in het bloed stijgt binnen 24 uur duidelijk, met een geringe toename van monocyten en/of lymfocyten. De gevormde neutrofielen vertonen een normale of verbeterde chemotactische en fagocytaire functie.
• Andere cellen: in vitro stimuleert G-CSF humane endotheelcellen en kan het de groei van myeloïde cellen, waaronder maligne cellen, en van sommige niet-myeloïde cellen bevorderen.
• Klinische studie: in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie kregen 122 patiënten met borstkanker die om de 3 weken docetaxel en doxorubicine ontvingen (4 cycli) ofwel één enkele dosis van 20 mg ongeveer 24 uur na de chemotherapie in cyclus 1, ofwel placebo. De werkzaamheidsresultaten staan in rubriek 5.1 van de SmPC.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie treedt de piekserumconcentratie ongeveer 36 uur na de dosis op (bereik 6–96 uur), en de serumspiegels blijven gehandhaafd gedurende de periode van neutropenie na myelosuppressieve chemotherapie.
• Distributie: het schijnbare distributievolume varieert van 395 tot 5.679 ml/kg.
• Metabolisme: er wordt verwacht dat het via katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden.
• Eliminatie: voornamelijk neutrofiel-gemedieerde klaring, die bij hogere doses verzadigd raakt, waardoor de serumconcentratie snel daalt zodra de neutrofielen herstellen. De halfwaardetijd varieert van 19 tot 84 uur na subcutane injectie. De farmacokinetiek is niet-lineair en tijdsafhankelijk over 30–360 µg/kg.
• Bijzondere patiëntengroepen: omdat de klaring door neutrofielen wordt gemedieerd, wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek wordt beïnvloed door nier- of leverinsufficiëntie. Beperkte gegevens tonen een vergelijkbare blootstelling bij personen ouder dan 65 jaar. Er zijn geen gegevens bij kinderen.

• Neutropenie tijdens chemotherapie: vermindering van de duur van neutropenie en van de incidentie van febriele neutropenie bij volwassen patiënten die worden behandeld met cytotoxische chemotherapie voor een maligniteit, met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen.

Het is alleen toegelaten voor volwassenen; er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen (natriumacetaattrihydraat, glaciaal azijnzuur, sorbitol, polysorbaat 20, edetinezuur, water voor injecties).

Botpijn is de meest gemelde reactie (zeer vaak). Musculoskeletale pijn is over het algemeen licht tot matig en van voorbijgaande aard, en standaard analgetica houden de pijn bij de meeste patiënten onder controle. De onderstaande frequenties zijn geschat op basis van 488 patiënten in vier klinische studies. Verscheidene van de vaak voorkomende voorvallen (misselijkheid, braken, diarree, asthenie, vermoeidheid, pyrexie, vertigo, hoofdpijn) zijn ook typerend voor de chemotherapie die deze patiënten krijgen.

Zeer vaak (≥1/10): botpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn, vertigo, misselijkheid, braken, diarree, rugpijn, artralgie, pijn in de ledematen, asthenie, vermoeidheid, pyrexie, verhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): herpesinfectie; leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, splenomegalie; hyperglykemie, verminderde eetlust; duizeligheid, smaakstoornis, spasticiteit van spieren, perifere neuropathie, somnolentie; verhoogde traansecretie; tachycardie, hartkloppingen; vasculitis, opvliegers; longoedeem, epistaxis, orofaryngeale pijn, hoest, dyspneu, droge neus; stomatitis, droge mond, dyspepsie, buikpijn, dysfagie; alopecia, urticaria, allergische dermatitis, uitslag, dermatitis, erytheem, toxische huideruptie, maculopapuleuze uitslag, pruritus, eczeem, droge huid, huidaandoening, angio-oedeem, koud zweet, nachtelijk zweten, onychalgie (nagelpijn); myalgie, osteoartropathie, ongemak in het skeletspierstelsel, nekpijn; reacties op de injectieplaats, perifere zwelling, rillingen, dorst; verhoogd aantal neutrofielen, verhoogd bloedcreatinine, verhoogde gamma-glutamyltransferase, toegenomen gewicht.

Niet bekend: reacties die in studies met efbemalenograstim alfa nog niet zijn waargenomen maar algemeen worden toegeschreven aan G-CSF’s: myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie (waargenomen in een epidemiologische studie met sommige G-CSF’s gegeven met chemotherapie en/of radiotherapie bij borst- en longkanker), overgevoeligheidsreacties, capillairlek-syndroom, aortitis, syndroom van Stevens-Johnson, syndroom van Sweet (acute febriele neutrofiele dermatose) en glomerulonefritis.

Ernstig angio-oedeem trad op bij herhaalde behandeling en er werd één geval van ernstige urticaria gemeld. Splenomegalie verliep over het algemeen asymptomatisch, maar bij G-CSF’s is miltruptuur gemeld, ook met fatale afloop. Longoedeem kwam soms voor; interstitiële pneumonie, longinfiltraten, longfibrose, ademhalingsinsufficiëntie en acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), die fataal kunnen zijn, zijn gemeld bij G-CSF’s. Geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises zijn in verband gebracht met G-CSF’s bij patiënten met sikkelceltrait of sikkelcelziekte. Capillairlek-syndroom kan levensbedreigend zijn als de behandeling wordt uitgesteld. De stijging van het aantal witte bloedcellen en de verhogingen van de leverenzymen zijn tijdelijk.

• Cytotoxische chemotherapie (tijdstip): zich snel delende myeloïde cellen zijn gevoelig voor cytotoxische chemotherapie, dus efbemalenograstim alfa wordt ten minste 24 uur na de chemotherapie en ten minste 14 dagen vóór de volgende chemotherapiedosis gegeven. Het is aangetoond dat toediening op dezelfde dag als de chemotherapie de myelosuppressie versterkt.
• Chemotherapie met vertraagde myelosuppressie (bijvoorbeeld nitrosoureas): de veiligheid en werkzaamheid zijn niet beoordeeld.
• Andere hematopoëtische groeifactoren en cytokinen: mogelijke interacties zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies.
• Lithium: het bevordert ook de afgifte van neutrofielen. Een interactie is niet specifiek onderzocht en er zijn geen aanwijzingen dat die schadelijk zou zijn.

Efbemalenograstim alfa wordt gegeven als subcutane injectie uit een voorgevulde spuit die 20 mg in 1 ml bevat.

Wie de behandeling start en toedient

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in oncologie en/of hematologie. De SmPC beschrijft de spuit als geleverd voor handmatige toediening; rubriek 4.2 vermeldt niet wie de injectie geeft, dus gelden de instructies van de voorschrijver en de bijsluiter.

Aanbevolen dosis

• Eén dosis van 20 mg (één voorgevulde spuit) voor elke chemotherapiecyclus, gegeven ten minste 24 uur na de cytotoxische chemotherapie en ten minste 14 dagen vóór de volgende chemotherapiedosis. Het wordt niet op dezelfde dag als de chemotherapie gegeven.
• Injectieplaats: de dij, buik, bil of bovenarm.
• Instructies voor het hanteren van het geneesmiddel vóór toediening staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Bijzondere patiëntengroepen

• Nierinsufficiëntie: geen dosisaanpassing, ook niet bij terminale nierziekte.
• Leverinsufficiëntie: de farmacokinetiek wordt naar verwachting niet beïnvloed.
• Ouderen: beperkte gegevens tonen een farmacokinetiek die vergelijkbaar is met die bij jongere volwassenen.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Traceerbaarheid

Omdat dit een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd.

Kwaadaardige celgroei

G-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen en van sommige niet-myeloïde cellen bevorderen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij myelodysplastisch syndroom, chronische myeloïde leukemie of acute myeloïde leukemie, dus het mag niet bij deze patiënten worden gebruikt. Het is niet onderzocht met hooggedoseerde chemotherapie en mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te verhogen boven de vastgestelde doseringsschema’s. Myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie zijn waargenomen na het gebruik van sommige G-CSF’s (bijvoorbeeld pegfilgrastim) in combinatie met chemotherapie en/of radiotherapie bij patiënten met borst- en longkanker, dus deze patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen.

Pulmonale reacties

Interstitiële pneumonie en andere pulmonale reacties zijn gemeld na G-CSF’s, en mensen met een recente voorgeschiedenis van longinfiltraten of longontsteking kunnen een hoger risico lopen. Hoest, koorts en dyspneu met radiologische tekenen van longinfiltraten, verslechterende longfunctie en een stijgend aantal neutrofielen kunnen vroege tekenen van ARDS zijn. In dat geval kan de arts efbemalenograstim alfa stopzetten en een passende behandeling geven.

Splenomegalie en miltruptuur

Over het algemeen asymptomatische splenomegalie is gemeld bij efbemalenograstim alfa, en miltruptuur, ook met fatale afloop, bij G-CSF’s. De grootte van de milt moet zorgvuldig worden gecontroleerd (bijvoorbeeld door klinisch onderzoek of echografie). Miltruptuur moet worden overwogen bij iedereen die pijn in de linker bovenbuik of aan de schouderpunt meldt.

Capillairlek-syndroom en glomerulonefritis

Capillairlek-syndroom (hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en hemoconcentratie) is gemeld na G-CSF’s. Getroffen patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd en standaard symptomatische behandeling krijgen, mogelijk intensieve zorg. Glomerulonefritis is gemeld bij G-CSF’s en verdween over het algemeen na dosisverlaging of stopzetting; controle met urineonderzoek wordt aanbevolen.

Leukocytose

Aantallen witte bloedcellen van 100 × 10⁹/l of meer zijn waargenomen bij G-CSF’s. De stijging is tijdelijk, meestal 24 tot 48 uur na de dosis, en er zijn geen bijwerkingen gemeld die er rechtstreeks aan toe te schrijven zijn. Tijdens de behandeling moet met regelmatige tussenpozen het aantal witte bloedcellen worden bepaald. Als het aantal na de verwachte nadir hoger is dan 50 × 10⁹/l, moet het geneesmiddel onmiddellijk worden stopgezet.

Trombocytopenie en anemie

Efbemalenograstim alfa voorkomt trombocytopenie en anemie niet, omdat myelosuppressieve chemotherapie in volledige dosis volgens schema wordt voortgezet. Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en het hematocriet wordt aanbevolen, met bijzondere zorg bij chemotherapie waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaakt.

Sikkelcelziekte

Sikkelcelcrises zijn in verband gebracht met G-CSF’s bij patiënten met sikkelceltrait of sikkelcelziekte. Artsen moeten voorzichtig zijn bij het voorschrijven bij deze patiënten en klinische en laboratoriumparameters controleren op miltvergroting en vaso-occlusieve crisis.

Overgevoeligheid en ernstige huidreacties

Ernstige allergische reacties zijn gemeld bij G-CSF’s bij de eerste of latere behandeling. Efbemalenograstim alfa moet permanent worden stopgezet bij patiënten met klinisch significante overgevoeligheid en mag niet worden gegeven aan iemand met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid daarvoor. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige allergische reacties op andere G-CSF-producten, omdat kruisreactiviteit niet kan worden uitgesloten. Het syndroom van Stevens-Johnson is zelden gemeld bij G-CSF’s; als het optreedt met dit geneesmiddel, mag de behandeling nooit opnieuw worden gestart.

Aortitis

Aortitis is gemeld na G-CSF’s bij gezonde proefpersonen en kankerpatiënten, met koorts, buikpijn, malaise, rugpijn en verhoogde ontstekingsmarkers. Het werd meestal gediagnosticeerd met een CT-scan en verdween over het algemeen na stopzetting van de G-CSF.

Immunogeniciteit en overige waarschuwingen

• Antilichamen tegen efbemalenograstim alfa worden over het algemeen met een lage frequentie gevormd; bindende antilichamen zijn tot nu toe niet in verband gebracht met neutraliserende activiteit.
• De veiligheid en werkzaamheid voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiënten of gezonde donoren zijn niet afdoende geëvalueerd.
• Verhoogde beenmergactiviteit tijdens behandeling met groeifactoren is in verband gebracht met tijdelijke positieve bevindingen bij botbeeldvorming, waarmee rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van botscans.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden geen reproductietoxiciteit, maar het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: de informatie over uitscheiding in de moedermelk is onvoldoende en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding wordt gestaakt of dat van de behandeling wordt afgezien, waarbij het voordeel van borstvoeding wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling.
• Vruchtbaarheid: de voortplanting en vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten werden niet beïnvloed bij cumulatieve wekelijkse doses van ongeveer 2,2 keer de aanbevolen dosis bij de mens (gebaseerd op lichaamsoppervlak).

Hulpstoffen en latex

• Sorbitol: elke spuit bevat 50 mg; er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van andere producten die sorbitol of fructose bevatten en met de inname via de voeding.
• Natrium: minder dan 1 mmol (23 mg) per dosis van 20 mg, dus in wezen natriumvrij.
• Latex: de beschermdop van de voorgevulde spuit bevat droog natuurrubber (latex), wat allergische reacties kan veroorzaken.

Effect op de rijvaardigheid

Efbemalenograstim alfa heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. De koudeketen moet tijdens transport en bewaring intact blijven. Niet in de vriezer bewaren; onopzettelijke blootstelling aan vriestemperaturen gedurende een enkele periode van minder dan 24 uur heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit. De spuit mag eenmalig maximaal 48 uur aan kamertemperatuur (niet boven 30 °C) worden blootgesteld; een spuit die langer dan 48 uur bij kamertemperatuur is bewaard, moet worden afgevoerd.

De spuit is gemaakt van glas van type I met een rubberen stop, een naald van roestvrij staal en een beschermdop. Elke verpakking bevat één voorgevulde spuit van 1 ml.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in oncologie en/of hematologie. De SmPC vermeldt niet wie de injectie geeft, dus de voorgevulde spuit wordt op recept geleverd aan de behandelende kliniek of het ziekenhuis, of aan de patiënt, zoals de controlerende arts bepaalt, met levering via de koudeketen tot het gebruik.