Ефбемаленограстим альфа

Ефбемаленограстим альфа — рекомбінантний злитий білок, що складається з людського гранулоцитарного колонієстимулювального фактора (G-CSF), лінкера з 16 амінокислот і Fc-фрагмента людського IgG2. У розчині він утворює ковалентно зв’язані димери (дисульфідні зв’язки між Fc-фрагментами) з імуноглобуліноподібною структурою. Він належить до колонієстимулювальних факторів (імуностимуляторів) і є формою G-CSF із подовженою дією, оскільки його нирковий кліренс знижений.

Механізм дії

• Вироблення нейтрофілів: G-CSF — глікопротеїн, що регулює вироблення та вивільнення нейтрофілів із кісткового мозку. Ефбемаленограстим альфа зв’язується зі специфічними рецепторами на поверхні гемопоетичних клітин і стимулює їхню проліферацію, диференціацію та функціональну активацію.
• Той самий механізм дії, що й в інших G-CSF: кількість нейтрофілів у крові помітно зростає протягом 24 годин, з незначним зростанням кількості моноцитів та/або лімфоцитів. Утворені нейтрофіли виявляють нормальну або посилену хемотаксичну та фагоцитарну функцію.
• Інші клітини: in vitro G-CSF стимулює ендотеліальні клітини людини та може сприяти росту мієлоїдних клітин, зокрема злоякісних, а також деяких немієлоїдних клітин.
• Клінічне дослідження: у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 122 пацієнти з раком молочної залози, які отримували доцетаксел і доксорубіцин кожні 3 тижні (4 цикли), отримали або одноразову дозу 20 мг приблизно через 24 години після хіміотерапії в циклі 1, або плацебо. Результати ефективності наведено в розділі 5.1 SmPC.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після підшкірної ін’єкції максимальна концентрація в сироватці крові досягається приблизно через 36 годин після дози (діапазон 6–96 годин), а рівні в сироватці зберігаються протягом періоду нейтропенії, що настає після мієлосупресивної хіміотерапії.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу становить від 395 до 5 679 мл/кг.
• Метаболізм: імовірно розщеплюється до невеликих пептидів катаболічними шляхами.
• Виведення: переважно нейтрофіл-опосередкований кліренс, який насичується за вищих доз, тому концентрація в сироватці швидко знижується, щойно нейтрофіли відновлюються. Період напіввиведення становить від 19 до 84 годин після підшкірної ін’єкції. Фармакокінетика нелінійна та залежить від часу в діапазоні доз 30–360 мкг/кг.
• Особливі групи пацієнтів: оскільки кліренс нейтрофіл-опосередкований, не очікується, що на фармакокінетику вплинуть ниркова чи печінкова недостатність. Обмежені дані свідчать про подібну експозицію в осіб віком понад 65 років. Даних щодо дітей немає.

• Нейтропенія під час хіміотерапії: скорочення тривалості нейтропенії та зниження частоти фебрильної нейтропенії у дорослих пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісного новоутворення, за винятком хронічного мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичних синдромів.

Препарат дозволено лише для дорослих; даних щодо дітей немає.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (натрію ацетат тригідрат, оцтова кислота льодяна, сорбіт, полісорбат 20, едетова кислота, вода для ін’єкцій).

Біль у кістках — найчастіше повідомлювана реакція (дуже частий). Скелетно-м’язовий біль, як правило, слабкий або помірний і нетривалий, а стандартні анальгетики контролюють його у більшості пацієнтів. Наведені нижче частоти оцінено за даними 488 пацієнтів у чотирьох клінічних дослідженнях. Кілька частих явищ (нудота, блювання, діарея, астенія, втома, гарячка, вертиго, головний біль) також типові для хіміотерапії, яку отримують ці пацієнти.

Дуже часті (≥1/10): біль у кістках.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль, вертиго, нудота, блювання, діарея, біль у спині, артралгія, біль у кінцівках, астенія, втома, гарячка, збільшення кількості лейкоцитів, підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності аспартатамінотрансферази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): герпетична інфекція; лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, спленомегалія; гіперглікемія, зниження апетиту; запаморочення, порушення смаку, м’язова спастичність, периферична нейропатія, сонливість; посилене сльозотечення; тахікардія, серцебиття; васкуліт, припливи жару; набряк легень, носова кровотеча, біль у ротоглотці, кашель, задишка, сухість у носі; стоматит, сухість у роті, диспепсія, біль у животі, дисфагія; алопеція, кропив’янка, алергічний дерматит, висип, дерматит, еритема, токсичний шкірний висип, макуло-папульозний висип, свербіж, екзема, суха шкіра, захворювання шкіри, ангіоневротичний набряк, холодний піт, нічна пітливість, оніхалгія (біль у нігтях); міалгія, остеоартропатія, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї; реакції в місці ін’єкції, периферичний набряк, озноб, спрага; збільшення кількості нейтрофілів, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, збільшення маси тіла.

Частота невідома: реакції, яких ще не спостерігали в дослідженнях ефбемаленограстиму альфа, але які загальновизнано пов’язують із G-CSF: мієлодиспластичний синдром і гострий мієлоїдний лейкоз (виявлені в епідеміологічному дослідженні після застосування деяких G-CSF із хіміотерапією та/або променевою терапією при раку молочної залози та легені), реакції гіперчутливості, синдром підвищеної проникності капілярів, аортит, синдром Стівенса — Джонсона, синдром Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз) і гломерулонефрит.

Серйозний ангіоневротичний набряк виникав під час повторного лікування, і було зареєстровано один випадок серйозної кропив’янки. Спленомегалія, як правило, перебігала безсимптомно, але про розрив селезінки, зокрема зі смертельним наслідком, повідомлялося при застосуванні G-CSF. Набряк легень був нечастим; про інтерстиціальну пневмонію, легеневі інфільтрати, легеневий фіброз, дихальну недостатність і гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), які можуть призвести до смерті, повідомлялося при застосуванні G-CSF. Поодинокі випадки серпоподібноклітинного кризу пов’язували з G-CSF у пацієнтів із серпоподібноклітинною ознакою або серпоподібноклітинною хворобою. Синдром підвищеної проникності капілярів може загрожувати життю в разі затримки лікування. Збільшення кількості лейкоцитів і підвищення активності печінкових ферментів мають тимчасовий характер.

• Цитотоксична хіміотерапія (час введення): мієлоїдні клітини, що швидко діляться, чутливі до цитотоксичної хіміотерапії, тому ефбемаленограстим альфа вводять не раніше ніж через 24 години після хіміотерапії та не менше ніж за 14 днів до наступної дози хіміотерапії. Показано, що введення в той самий день, що й хіміотерапія, посилює мієлосупресію.
• Хіміотерапія з відстроченою мієлосупресією (наприклад, нітрозосечовини): безпеку та ефективність не оцінювали.
• Інші гемопоетичні фактори росту та цитокіни: можливі взаємодії в клінічних дослідженнях спеціально не вивчали.
• Літій: він також сприяє вивільненню нейтрофілів. Взаємодію спеціально не вивчали, і немає даних, що вона була б шкідливою.

Ефбемаленограстим альфа вводять підшкірною ін’єкцією з попередньо наповненого шприца, що містить 20 мг в 1 мл.

Хто розпочинає та проводить лікування

Терапію мають розпочинати та контролювати лікарі, які мають досвід в онкології та/або гематології. SmPC описує шприц як призначений для ручного введення; розділ 4.2 не називає, хто робить ін’єкцію, тому діють вказівки лікаря, який призначає препарат, та листок-вкладка.

Рекомендована доза

• Одна доза 20 мг (один попередньо наповнений шприц) на кожен цикл хіміотерапії, яку вводять не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії та не менше ніж за 14 днів до наступної дози хіміотерапії. У той самий день, що й хіміотерапію, її не вводять.
• Місце ін’єкції: стегно, живіт, сідниця або плече.
• Інструкції щодо поводження з лікарським засобом перед введенням наведено в розділі 6.6 SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: зміни дози не потрібно, зокрема й при термінальній стадії ниркової недостатності.
• Печінкова недостатність: впливу на фармакокінетику не очікується.
• Особи літнього віку: обмежені дані свідчать про фармакокінетику, подібну до такої в молодших дорослих.
• Діти: безпеку та ефективність не встановлено; даних немає.

Простежуваність

Оскільки це біологічний лікарський засіб, назву та номер серії введеного препарату слід чітко записувати.

Ріст злоякісних клітин

In vitro G-CSF може сприяти росту мієлоїдних клітин і деяких немієлоїдних клітин. Безпеку та ефективність не вивчали при мієлодиспластичному синдромі, хронічному мієлоїдному лейкозі або гострому мієлоїдному лейкозі, тому препарат не слід застосовувати в таких пацієнтів. Його не вивчали при хіміотерапії у високих дозах, і його не можна використовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії понад встановлені режими. Мієлодиспластичний синдром і гострий мієлоїдний лейкоз спостерігали після застосування деяких G-CSF (наприклад, пегфілграстиму) із хіміотерапією та/або променевою терапією в пацієнтів із раком молочної залози та легені, тому за такими пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів.

Реакції з боку легень

Після застосування G-CSF повідомлялося про інтерстиціальну пневмонію та інші легеневі реакції, а в осіб із нещодавніми легеневими інфільтратами або пневмонією в анамнезі ризик може бути вищим. Кашель, гарячка та задишка з рентгенологічними ознаками легеневих інфільтратів, погіршення функції легень і зростання кількості нейтрофілів можуть бути ранніми ознаками ГРДС. У такому разі лікар може скасувати ефбемаленограстим альфа та призначити відповідне лікування.

Спленомегалія та розрив селезінки

Про спленомегалію, як правило безсимптомну, повідомлялося при застосуванні ефбемаленограстиму альфа, а про розрив селезінки, зокрема зі смертельним наслідком, — при застосуванні G-CSF. Розмір селезінки слід ретельно контролювати (наприклад, під час клінічного огляду або за даними ультразвукового дослідження). Про розрив селезінки слід думати в будь-кого, хто скаржиться на біль у лівій верхній частині живота або в ділянці верхівки плеча.

Синдром підвищеної проникності капілярів та гломерулонефрит

Про синдром підвищеної проникності капілярів (зниження артеріального тиску, гіпоальбумінемія, набряки та гемоконцентрація) повідомлялося після застосування G-CSF. Таким пацієнтам потрібні ретельне спостереження та стандартне симптоматичне лікування, можливо, інтенсивна терапія. Про гломерулонефрит повідомлялося при застосуванні G-CSF, і він зазвичай минав після зниження дози або скасування; рекомендується контроль аналізу сечі.

Лейкоцитоз

Кількість лейкоцитів 100 × 10⁹/л і вище відзначалася при застосуванні G-CSF. Підвищення тимчасове, зазвичай через 24–48 годин після введення дози, і небажані явища, безпосередньо з ним пов’язані, не реєструвалися. Під час терапії слід через регулярні проміжки часу визначати кількість лейкоцитів. Якщо після очікуваного надира кількість перевищує 50 × 10⁹/л, лікарський засіб слід негайно скасувати.

Тромбоцитопенія та анемія

Ефбемаленограстим альфа не запобігає тромбоцитопенії та анемії, оскільки мієлосупресивна хіміотерапія в повній дозі триває за графіком. Рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів і гематокрит, з особливою увагою при хіміотерапії, про яку відомо, що вона спричиняє тяжку тромбоцитопенію.

Серпоподібноклітинна хвороба

Серпоподібноклітинні кризи пов’язували із застосуванням G-CSF у пацієнтів із серпоподібноклітинною ознакою або хворобою. Лікарям слід дотримуватися обережності, призначаючи препарат таким пацієнтам, і контролювати клінічні та лабораторні показники щодо збільшення селезінки та вазооклюзійного кризу.

Гіперчутливість і тяжкі шкірні реакції

Про серйозні алергічні реакції повідомлялося при застосуванні G-CSF під час першого або наступних курсів лікування. Ефбемаленограстим альфа слід скасувати назавжди в пацієнтів із клінічно значущою гіперчутливістю, і його не слід вводити тим, у кого в анамнезі була гіперчутливість до нього. Обережність потрібна в пацієнтів із серйозними алергічними реакціями на інші препарати G-CSF, оскільки перехресну реактивність виключити не можна. Про синдром Стівенса — Джонсона рідко повідомлялося при застосуванні G-CSF; якщо він розвинувся на тлі цього лікарського засобу, лікування в жодному разі не можна відновлювати.

Аортит

Про аортит повідомлялося після застосування G-CSF у здорових осіб і в онкологічних пацієнтів — із гарячкою, болем у животі, нездужанням, болем у спині та підвищенням маркерів запалення. Його зазвичай діагностували за даними КТ, і він, як правило, минав після скасування G-CSF.

Імуногенність та інші застереження

• Антитіла до ефбемаленограстиму альфа утворюються, як правило, з низькою частотою; зв’язувальні антитіла досі не були пов’язані з нейтралізувальною активністю.
• Безпеку й ефективність мобілізації клітин-попередників крові в пацієнтів або здорових донорів належним чином не оцінювали.
• Підвищена активність кісткового мозку під час терапії факторами росту була пов’язана з тимчасовими позитивними знахідками при візуалізації кісток, що слід враховувати під час інтерпретації сканування кісток.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах не виявили репродуктивної токсичності, але застосування не рекомендується під час вагітності та жінкам із збереженим дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: інформації про виділення в грудне молоко недостатньо, і не можна виключити ризик для дитини. Необхідно вирішити, чи припинити грудне вигодовування, чи утриматися від терапії, зіставивши користь грудного вигодовування з користю лікування.
• Фертильність: репродуктивна функція та фертильність самців і самок щурів не змінювалися при кумулятивних щотижневих дозах, приблизно в 2,2 раза більших за рекомендовану дозу для людини (у перерахунку на площу поверхні тіла).

Допоміжні речовини та латекс

• Сорбіт: кожен шприц містить 50 мг; слід враховувати адитивний ефект інших продуктів, що містять сорбіт або фруктозу, та надходження з їжею.
• Натрій: менш як 1 ммоль (23 мг) на дозу 20 мг, тобто по суті препарат не містить натрію.
• Латекс: ковпачок голки попередньо наповненого шприца містить сухий натуральний каучук (латекс), який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на керування транспортними засобами

Ефбемаленограстим альфа не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг має залишатися неперервним під час транспортування та зберігання. Не заморожувати; випадкове одноразове перебування за температур замороження менше 24 годин не впливає негативно на стабільність. Шприц може перебувати за кімнатної температури (не вище 30 °C) одноразово не більше 48 годин; шприц, що перебував за кімнатної температури довше 48 годин, необхідно викинути.

Шприц виготовлений зі скла типу I з гумовим поршнем, голкою з нержавіючої сталі та ковпачком голки. В упаковці міститься один попередньо наповнений шприц об’ємом 1 мл.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення). Лікування розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід в онкології та/або гематології. SmPC не називає, хто робить ін’єкцію, тому попередньо наповнений шприц постачається за рецептом до клініки чи лікарні, що проводить лікування, або пацієнтові — за вказівкою лікаря, який контролює лікування, з доставкою з дотриманням холодового ланцюга до моменту застосування.