Efbemalenograstym alfa

Efbemalenograstym alfa jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym złożonym z ludzkiego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), łącznika złożonego z 16 aminokwasów i części Fc ludzkiej IgG2. W roztworze tworzy kowalencyjnie połączone dimery (wiązania dwusiarczkowe między częściami Fc) o strukturze podobnej do immunoglobuliny. Należy do czynników stymulujących tworzenie kolonii (leków immunostymulujących) i jest postacią G-CSF o przedłużonym czasie działania, ponieważ jego klirens nerkowy jest zmniejszony.

Mechanizm działania

• Wytwarzanie neutrofili: G-CSF jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili ze szpiku kostnego. Efbemalenograstym alfa wiąże się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórek krwiotwórczych i pobudza ich proliferację, różnicowanie oraz aktywację czynnościową.
• Ten sam mechanizm działania co inne G-CSF: liczba neutrofili we krwi wyraźnie rośnie w ciągu 24 godzin, z niewielkim wzrostem liczby monocytów i (lub) limfocytów. Powstające neutrofile wykazują prawidłową lub nasiloną funkcję chemotaktyczną i fagocytarną.
• Inne komórki: in vitro G-CSF pobudza ludzkie komórki śródbłonka i może sprzyjać wzrostowi komórek szpikowych, w tym komórek złośliwych, oraz niektórych komórek pozaszpikowych.
• Badanie kliniczne: w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo 122 pacjentów z rakiem piersi otrzymujących docetaksel i doksorubicynę co 3 tygodnie (4 cykle) otrzymało albo pojedynczą dawkę 20 mg około 24 godzin po chemioterapii w cyklu 1, albo placebo. Wyniki dotyczące skuteczności podano w punkcie 5.1 SmPC.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym maksymalne stężenie w surowicy występuje około 36 godzin po podaniu dawki (zakres 6–96 godzin), a stężenia w surowicy utrzymują się przez cały okres neutropenii następujący po chemioterapii mielosupresyjnej.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi od 395 do 5679 ml/kg.
• Metabolizm: przewiduje się, że jest rozkładany do małych peptydów szlakami katabolicznymi.
• Eliminacja: głównie klirens zależny od neutrofili, który ulega wysyceniu przy wyższych dawkach, dlatego stężenie w surowicy szybko spada, gdy neutrofile się odbudowują. Okres półtrwania wynosi od 19 do 84 godzin po wstrzyknięciu podskórnym. Farmakokinetyka jest nieliniowa i zależna od czasu w zakresie 30–360 µg/kg.
• Szczególne grupy pacjentów: ponieważ klirens zależy od neutrofili, nie przewiduje się wpływu niewydolności nerek ani wątroby na farmakokinetykę. Ograniczone dane wskazują na podobną ekspozycję u osób w wieku powyżej 65 lat. Brak danych u dzieci.

• Neutropenia podczas chemioterapii: skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią z powodu choroby nowotworowej, z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych.

Lek jest dopuszczony wyłącznie u dorosłych; brak danych u dzieci.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (sodu octan trójwodny, kwas octowy lodowaty, sorbitol, polisorbat 20, kwas edetynowy, woda do wstrzykiwań).

Ból kości jest najczęściej zgłaszaną reakcją (bardzo często). Ból mięśniowo-szkieletowy ma na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego i jest przemijający, a standardowe leki przeciwbólowe łagodzą go u większości pacjentów. Poniższe częstości oszacowano na podstawie danych od 488 pacjentów w czterech badaniach klinicznych. Kilka częstych zdarzeń (nudności, wymioty, biegunka, astenia, zmęczenie, gorączka, zawroty głowy typu wertigo, ból głowy) jest również typowych dla chemioterapii, którą otrzymują ci pacjenci.

Bardzo częste (≥1/10): ból kości.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy, zawroty głowy typu wertigo, nudności, wymioty, biegunka, ból pleców, bóle stawów, ból kończyn, astenia, zmęczenie, gorączka, zwiększona liczba białych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenie opryszczką; leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, powiększenie śledziony; hiperglikemia, zmniejszony apetyt; zawroty głowy, zaburzenia smaku, spastyczność mięśni, neuropatia obwodowa, senność; zwiększone łzawienie; tachykardia, kołatanie serca; zapalenie naczyń, uderzenia gorąca; obrzęk płuc, krwawienie z nosa, ból jamy ustno-gardłowej, kaszel, duszność, suchość nosa; zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, niestrawność, ból brzucha, zaburzenia połykania; łysienie, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka, zapalenie skóry, rumień, toksyczna wysypka skórna, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, egzema, suchość skóry, choroba skóry, obrzęk naczynioruchowy, zimne poty, nocne poty, onychalgia (ból paznokci); ból mięśni, osteoartropatia, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból szyi; reakcje w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy, dreszcze, pragnienie; zwiększona liczba neutrofili, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie masy ciała.

Częstość nieznana: reakcje, których nie obserwowano jeszcze w badaniach z efbemalenograstymem alfa, ale które powszechnie uważa się za wynikające z działania G-CSF: zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (obserwowane w badaniu epidemiologicznym po zastosowaniu niektórych G-CSF z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc), reakcje nadwrażliwości, zespół przesiąkania włośniczek, zapalenie aorty, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) i kłębuszkowe zapalenie nerek.

Poważny obrzęk naczynioruchowy wystąpił podczas ponownego leczenia i zgłoszono jeden przypadek ciężkiej pokrzywki. Powiększenie śledziony było na ogół bezobjawowe, ale podczas stosowania G-CSF zgłaszano pęknięcie śledziony, w tym przypadki śmiertelne. Obrzęk płuc występował niezbyt często; podczas stosowania G-CSF zgłaszano śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki płucne, zwłóknienie płuc, niewydolność oddechową i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą prowadzić do zgonu. Pojedyncze przypadki przełomu sierpowatokrwinkowego wiązano z G-CSF u pacjentów z cechą sierpowatokrwinkową lub chorobą sierpowatokrwinkową. Zespół przesiąkania włośniczek może zagrażać życiu, jeśli leczenie jest opóźnione. Wzrost liczby białych krwinek i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych są przemijające.

• Cytotoksyczna chemioterapia (czas podania): szybko dzielące się komórki szpikowe są wrażliwe na cytotoksyczną chemioterapię, dlatego efbemalenograstym alfa podaje się co najmniej 24 godziny po chemioterapii i co najmniej 14 dni przed kolejną dawką chemioterapii. Wykazano, że podanie w tym samym dniu co chemioterapia nasila mielosupresję.
• Chemioterapia z opóźnioną mielosupresją (na przykład nitrozomoczniki): nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.
• Inne hematopoetyczne czynniki wzrostu i cytokiny: możliwe interakcje nie były szczegółowo badane w badaniach klinicznych.
• Lit: również sprzyja uwalnianiu neutrofili. Interakcji nie badano szczegółowo i nie ma dowodów, że byłaby szkodliwa.

Efbemalenograstym alfa podaje się we wstrzyknięciu podskórnym z ampułko-strzykawki zawierającej 20 mg w 1 ml.

Kto rozpoczyna leczenie i podaje lek

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w onkologii i (lub) hematologii. SmPC opisuje ampułko-strzykawkę jako dostarczaną do ręcznego podawania; punkt 4.2 nie wskazuje, kto wykonuje wstrzyknięcie, dlatego obowiązują zalecenia osoby przepisującej lek oraz ulotka dla pacjenta.

Zalecana dawka

• Jedna dawka 20 mg (jedna ampułko-strzykawka) na każdy cykl chemioterapii, podawana co najmniej 24 godziny po cytotoksycznej chemioterapii i co najmniej 14 dni przed kolejną dawką chemioterapii. Nie podaje się jej w tym samym dniu co chemioterapię.
• Miejsce wstrzyknięcia: udo, brzuch, pośladek lub górna część ramienia.
• Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Szczególne grupy pacjentów

• Niewydolność nerek: bez zmiany dawki, także w schyłkowej niewydolności nerek.
• Niewydolność wątroby: nie przewiduje się wpływu na farmakokinetykę.
• Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane wskazują na farmakokinetykę podobną do obserwowanej u młodszych dorosłych.
• Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; brak dostępnych danych.

Identyfikowalność

Ponieważ jest to biologiczny produkt leczniczy, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Wzrost komórek złośliwych

G-CSF może in vitro sprzyjać wzrostowi komórek szpikowych oraz niektórych komórek pozaszpikowych. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, przewlekłą białaczką szpikową lub ostrą białaczką szpikową, dlatego nie należy go stosować u tych pacjentów. Nie badano go z chemioterapią wysokodawkową i nie wolno go stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznej chemioterapii powyżej ustalonych schematów. Zespół mielodysplastyczny i ostrą białaczkę szpikową obserwowano po zastosowaniu niektórych G-CSF (na przykład pegfilgrastymu) z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc, dlatego tych pacjentów należy monitorować pod kątem oznak i objawów.

Reakcje płucne

Śródmiąższowe zapalenie płuc i inne reakcje płucne zgłaszano po podaniu G-CSF, a osoby z niedawnymi naciekami płucnymi lub zapaleniem płuc w wywiadzie mogą być narażone na większe ryzyko. Kaszel, gorączka i duszność z radiologicznymi objawami nacieków płucnych, pogorszenie czynności płuc oraz rosnąca liczba neutrofili mogą być wczesnymi objawami ARDS. W takim przypadku lekarz może odstawić efbemalenograstym alfa i zastosować odpowiednie leczenie.

Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony

Ogólnie bezobjawowe powiększenie śledziony zgłaszano po podaniu efbemalenograstymu alfa, a pęknięcie śledziony, w tym przypadki śmiertelne, po podaniu G-CSF. Wielkość śledziony należy uważnie monitorować (na przykład badaniem klinicznym lub USG). Pęknięcie śledziony należy wziąć pod uwagę u każdej osoby zgłaszającej ból w lewej górnej części brzucha lub ból w okolicy szczytu barku.

Zespół przesiąkania włośniczek i kłębuszkowe zapalenie nerek

Zespół przesiąkania włośniczek (niedociśnienie, hipoalbuminemia, obrzęk i hemokoncentracja) zgłaszano po podaniu G-CSF. Dotknięci nim pacjenci wymagają ścisłego monitorowania i standardowego leczenia objawowego, a być może intensywnej opieki medycznej. Kłębuszkowe zapalenie nerek zgłaszano podczas stosowania G-CSF i na ogół ustępowało po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu; zaleca się monitorowanie badaniem moczu.

Leukocytoza

Podczas stosowania G-CSF obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10⁹/l lub więcej. Wzrost jest przejściowy, zwykle 24 do 48 godzin po podaniu dawki, i nie zgłoszono zdarzeń niepożądanych bezpośrednio z nim związanych. W trakcie leczenia należy w regularnych odstępach czasu oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli po spodziewanym nadirze liczba przekroczy 50 × 10⁹/l, produkt leczniczy należy natychmiast odstawić.

Małopłytkowość i niedokrwistość

Efbemalenograstym alfa nie zapobiega małopłytkowości i niedokrwistości, ponieważ chemioterapia mielosupresyjna w pełnej dawce jest kontynuowana zgodnie z harmonogramem. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu, ze szczególną ostrożnością w przypadku chemioterapii, o której wiadomo, że powoduje ciężką małopłytkowość.

Choroba sierpowatokrwinkowa

Przełomy sierpowatokrwinkowe wiązano ze stosowaniem G-CSF u pacjentów z cechą sierpowatokrwinkową lub chorobą sierpowatokrwinkową. Lekarze powinni zachować ostrożność, przepisując go tym pacjentom, i monitorować parametry kliniczne oraz laboratoryjne pod kątem powiększenia śledziony i przełomu naczyniowo-okluzyjnego.

Nadwrażliwość i ciężkie reakcje skórne

Poważne reakcje alergiczne zgłaszano podczas stosowania G-CSF przy pierwszym lub kolejnym leczeniu. Efbemalenograstym alfa należy na stałe odstawić u pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością i nie należy go podawać nikomu, u kogo w wywiadzie stwierdzono nadwrażliwość na niego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z poważnymi reakcjami alergicznymi na inne produkty G-CSF, ponieważ nie można wykluczyć reaktywności krzyżowej. Zespół Stevensa-Johnsona zgłaszano rzadko podczas stosowania G-CSF; jeśli wystąpi podczas stosowania tego produktu leczniczego, nigdy nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia.

Zapalenie aorty

Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu G-CSF u zdrowych osób i pacjentów z nowotworami, z gorączką, bólem brzucha, złym samopoczuciem, bólem pleców i podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Zwykle rozpoznawano je za pomocą tomografii komputerowej i na ogół ustępowało po odstawieniu G-CSF.

Immunogenność i inne ostrzeżenia

• Przeciwciała przeciwko efbemalenograstymowi alfa powstają ogólnie z niską częstością; przeciwciała wiążące nie były dotychczas związane z aktywnością neutralizującą.
• Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w mobilizacji komórek progenitorowych krwi u pacjentów lub zdrowych dawców nie zostały odpowiednio ocenione.
• Zwiększona aktywność szpiku kostnego podczas leczenia czynnikami wzrostu była związana z przejściowymi dodatnimi wynikami badań obrazowych kości, co należy uwzględnić przy interpretacji scyntygrafii kości.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję, ale nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: informacje o przenikaniu do mleka ludzkiego są niewystarczające i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować z leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią i korzyści z leczenia.
• Płodność: zdolności reprodukcyjne i płodność samców i samic szczurów nie uległy zmianie przy skumulowanych dawkach tygodniowych około 2,2 razy większych niż zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

Substancje pomocnicze i lateks

• Sorbitol: każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mg; należy uwzględnić addytywne działanie innych produktów zawierających sorbitol lub fruktozę oraz spożycie z dietą.
• Sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę 20 mg, czyli jest zasadniczo wolny od sodu.
• Lateks: nasadka igły ampułko-strzykawki zawiera suchą gumę naturalną (lateks), która może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Efbemalenograstym alfa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Zachować nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i przechowywania. Nie zamrażać; przypadkowa jednorazowa ekspozycja na temperatury zamrażania przez okres krótszy niż 24 godziny nie wpływa niekorzystnie na stabilność. Ampułko-strzykawka może być wystawiona na działanie temperatury pokojowej (nie wyższej niż 30 °C) przez jednorazowy okres wynoszący co najwyżej 48 godzin; ampułko-strzykawkę pozostawioną w temperaturze pokojowej dłużej niż 48 godzin należy wyrzucić.

Ampułko-strzykawka jest wykonana ze szkła typu I z gumowym korkiem, igłą ze stali nierdzewnej i nasadką na igłę. Każde opakowanie zawiera jedną ampułko-strzykawkę o pojemności 1 ml.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (załącznik II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Leczenie rozpoczynają i nadzorują lekarze doświadczeni w onkologii i (lub) hematologii. SmPC nie wskazuje, kto wykonuje wstrzyknięcie, dlatego ampułko-strzykawka jest dostarczana na receptę prowadzącej leczenie klinice lub szpitalowi albo pacjentowi, zgodnie z decyzją nadzorującego lekarza, z dostawą w łańcuchu chłodniczym aż do użycia.