Efbémalénograstim alfa

L’efbémalénograstim alfa est une protéine de fusion recombinante constituée du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) humain, d’un lieur de 16 acides aminés et de la portion Fc de l’IgG2 humaine. En solution, elle forme des dimères liés par liaisons covalentes (ponts disulfures entre les portions Fc) avec une structure semblable à celle d’une immunoglobuline. Elle appartient aux facteurs de stimulation des colonies (immunostimulants) et constitue une forme à durée d’action prolongée du G-CSF, car sa clairance rénale est réduite.

Mécanisme d’action

• Production de neutrophiles : le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles par la moelle osseuse. L’efbémalénograstim alfa se lie à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules hématopoïétiques et stimule leur prolifération, leur différenciation et leur activation fonctionnelle.
• Même mode d’action que les autres G-CSF : le nombre de neutrophiles dans le sang augmente nettement en 24 heures, avec de légères augmentations des monocytes et/ou des lymphocytes. Les neutrophiles formés montrent une fonction chimiotactique et phagocytaire normale ou renforcée.
• Autres cellules : in vitro, le G-CSF stimule les cellules endothéliales humaines et peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes, y compris des cellules malignes, et de certaines cellules non myéloïdes.
• Étude clinique : dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, 122 patients atteints d’un cancer du sein recevant du docétaxel et de la doxorubicine toutes les 3 semaines (4 cycles) ont reçu soit une dose unique de 20 mg environ 24 heures après la chimiothérapie lors du cycle 1, soit un placebo. Les résultats d’efficacité figurent à la rubrique 5.1 du RCP.

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection sous-cutanée, le pic de concentration sérique survient environ 36 heures après la dose (intervalle de 6–96 heures), et les concentrations sériques se maintiennent pendant la période de neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive.
• Distribution : le volume de distribution apparent varie de 395 à 5 679 ml/kg.
• Métabolisme : il devrait être dégradé en petits peptides par les voies cataboliques.
• Élimination : principalement une clairance médiée par les neutrophiles, qui se sature à des doses plus élevées ; la concentration sérique diminue donc rapidement dès que les neutrophiles se rétablissent. La demi-vie varie de 19 à 84 heures après injection sous-cutanée. La pharmacocinétique est non linéaire et dépendante du temps sur l’intervalle de 30–360 µg/kg.
• Populations particulières : comme la clairance est médiée par les neutrophiles, la pharmacocinétique ne devrait pas être affectée par une insuffisance rénale ou hépatique. Des données limitées montrent une exposition semblable chez les personnes de plus de 65 ans. Il n’existe pas de données chez les enfants.

• Neutropénie pendant la chimiothérapie : réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients adultes traités par chimiothérapie cytotoxique pour une tumeur maligne, à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques.

Il n’est autorisé que chez l’adulte ; aucune donnée n’est disponible chez l’enfant.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial, sorbitol, polysorbate 20, acide édétique, eau pour préparations injectables).

Les douleurs osseuses sont la réaction la plus fréquemment signalée (très fréquentes). Les douleurs musculosquelettiques sont généralement légères à modérées et transitoires, et les antalgiques usuels les maîtrisent chez la plupart des patients. Les fréquences ci-dessous ont été estimées à partir de 488 patients inclus dans quatre essais cliniques. Plusieurs des événements fréquents (nausées, vomissements, diarrhée, asthénie, fatigue, pyrexie, vertiges, maux de tête) sont aussi typiques de la chimiothérapie reçue par ces patients.

Très fréquents (≥1/10) : douleurs osseuses.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : maux de tête, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs dorsales, arthralgie, douleurs aux extrémités, asthénie, fatigue, pyrexie, augmentation de la numération des globules blancs, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection par le virus de l’herpès ; leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, splénomégalie ; hyperglycémie, diminution de l’appétit ; étourdissements, troubles du goût, spasticité musculaire, neuropathie périphérique, somnolence ; augmentation de la sécrétion lacrymale ; tachycardie, palpitations ; vascularite, bouffées de chaleur ; œdème pulmonaire, épistaxis, douleur oropharyngée, toux, dyspnée, sécheresse nasale ; stomatite, sécheresse buccale, dyspepsie, douleurs abdominales, dysphagie ; alopécie, urticaire, dermatite allergique, éruption cutanée, dermatite, érythème, éruption cutanée toxique, éruption maculopapuleuse, prurit, eczéma, sécheresse cutanée, affection de la peau, angio-œdème, sueurs froides, sueurs nocturnes, onychalgie (douleur des ongles) ; myalgie, ostéoarthropathie, inconfort musculosquelettique, douleurs à la nuque ; réactions au site d’injection, gonflement périphérique, frissons, soif ; augmentation de la numération des neutrophiles, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, prise de poids.

Fréquence indéterminée : réactions non encore observées dans les études sur l’efbémalénograstim alfa mais généralement considérées comme attribuables aux G-CSF : syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (observés dans une étude épidémiologique avec certains G-CSF administrés avec une chimiothérapie et/ou une radiothérapie dans le cancer du sein et du poumon), réactions d’hypersensibilité, syndrome de fuite capillaire, aortite, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) et glomérulonéphrite.

Des angio-œdèmes graves sont survenus lors de traitements répétés, et un cas d’urticaire grave a été signalé. La splénomégalie était généralement asymptomatique, mais des ruptures de la rate, y compris des cas mortels, ont été signalées avec les G-CSF. L’œdème pulmonaire était peu fréquent ; une pneumonie interstitielle, des infiltrats pulmonaires, une fibrose pulmonaire, une insuffisance respiratoire et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être mortels, ont été signalés avec les G-CSF. Des cas isolés de crise drépanocytaire ont été associés aux G-CSF chez des patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose. Le syndrome de fuite capillaire peut engager le pronostic vital si le traitement est retardé. L’augmentation de la numération des globules blancs et celle des enzymes hépatiques sont transitoires.

• Chimiothérapie cytotoxique (moment d’administration) : les cellules myéloïdes à division rapide sont sensibles à la chimiothérapie cytotoxique ; l’efbémalénograstim alfa est donc administré au moins 24 heures après la chimiothérapie et au moins 14 jours avant la dose suivante de chimiothérapie. Il a été démontré que son administration le jour même de la chimiothérapie potentialise la myélosuppression.
• Chimiothérapie avec myélosuppression tardive (par exemple les nitrosourées) : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées.
• Autres facteurs de croissance hématopoïétiques et cytokines : les interactions possibles n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques dans les essais cliniques.
• Lithium : il favorise aussi la libération des neutrophiles. Une interaction n’a pas été étudiée spécifiquement, et rien n’indique qu’elle serait nocive.

L’efbémalénograstim alfa est administré par injection sous-cutanée à partir d’une seringue préremplie contenant 20 mg dans 1 ml.

Qui instaure et administre le traitement

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés en oncologie et/ou en hématologie. Le RCP décrit la seringue comme fournie pour une administration manuelle ; la rubrique 4.2 ne précise pas qui administre l’injection, de sorte que les instructions du prescripteur et la notice s’appliquent.

Dose recommandée

• Une dose de 20 mg (une seringue préremplie) pour chaque cycle de chimiothérapie, administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 14 jours avant la dose suivante de chimiothérapie. Elle n’est pas administrée le jour même de la chimiothérapie.
• Site d’injection : la cuisse, l’abdomen, la fesse ou le haut du bras.
• Les instructions pour la manipulation du médicament avant l’administration figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas de modification de la dose, y compris en cas d’insuffisance rénale terminale.
• Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique ne devrait pas être affectée.
• Sujets âgés : des données limitées montrent une pharmacocinétique semblable à celle des adultes plus jeunes.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Traçabilité

S’agissant d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Croissance de cellules cancéreuses

Le G-CSF peut favoriser in vitro la croissance des cellules myéloïdes et de certaines cellules non myéloïdes. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées dans le syndrome myélodysplasique, la leucémie myéloïde chronique ou la leucémie myéloïde aiguë ; il ne doit donc pas être utilisé chez ces patients. Il n’a pas été étudié avec une chimiothérapie à haute dose et ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas établis. Un syndrome myélodysplasique et une leucémie myéloïde aiguë ont été observés après l’utilisation de certains G-CSF (par exemple le pegfilgrastim) avec une chimiothérapie et/ou une radiothérapie chez des patients atteints d’un cancer du sein et du poumon ; ces patients doivent donc être surveillés pour détecter des signes et des symptômes.

Réactions pulmonaires

Des pneumonies interstitielles et d’autres réactions pulmonaires ont été signalées après l’administration de G-CSF, et les personnes ayant des antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie peuvent présenter un risque plus élevé. La toux, la fièvre et la dyspnée associées à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires, une détérioration de la fonction pulmonaire et une numération croissante des neutrophiles peuvent être les signes précoces d’un SDRA. Dans ce cas, le médecin peut interrompre l’efbémalénograstim alfa et instaurer un traitement approprié.

Splénomégalie et rupture splénique

Une splénomégalie, généralement asymptomatique, a été signalée avec l’efbémalénograstim alfa, et des ruptures de la rate, y compris des cas mortels, avec les G-CSF. La taille de la rate doit être étroitement surveillée (par exemple par examen clinique ou échographie). Une rupture de la rate doit être envisagée chez toute personne signalant une douleur dans la partie supérieure gauche de l’abdomen ou à la pointe de l’épaule.

Syndrome de fuite capillaire et glomérulonéphrite

Un syndrome de fuite capillaire (hypotension, hypoalbuminémie, œdème et hémoconcentration) a été signalé après l’administration de G-CSF. Les patients concernés nécessitent une surveillance étroite et un traitement symptomatique standard, éventuellement des soins intensifs. Une glomérulonéphrite a été signalée avec les G-CSF et s’est généralement résolue après une réduction de la dose ou l’arrêt ; une surveillance par analyse d’urine est recommandée.

Leucocytose

Des numérations de globules blancs de 100 × 10⁹/l ou plus ont été observées avec les G-CSF. L’augmentation est transitoire, généralement 24 à 48 heures après la dose, et aucun événement indésirable directement attribuable à celle-ci n’a été signalé. Une numération des globules blancs doit être effectuée à intervalles réguliers pendant le traitement. Si la numération dépasse 50 × 10⁹/l après le nadir attendu, le médicament doit être interrompu immédiatement.

Thrombocytopénie et anémie

L’efbémalénograstim alfa n’évite pas la thrombocytopénie et l’anémie, car la chimiothérapie myélosuppressive à dose complète est poursuivie selon le calendrier prévu. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l’hématocrite est recommandée, avec une attention particulière pour les chimiothérapies connues pour provoquer une thrombocytopénie sévère.

Drépanocytose

Des crises drépanocytaires ont été associées aux G-CSF chez des patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de la prescription chez ces patients et surveiller les paramètres cliniques et biologiques à la recherche d’une augmentation de la taille de la rate et d’une crise vaso-occlusive.

Hypersensibilité et réactions cutanées sévères

Des réactions allergiques graves ont été signalées avec les G-CSF lors du premier traitement ou de traitements ultérieurs. L’efbémalénograstim alfa doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative et ne doit pas être administré à toute personne ayant des antécédents d’hypersensibilité à ce produit. La prudence s’impose chez les patients présentant des réactions allergiques graves à d’autres produits à base de G-CSF, car une réactivité croisée ne peut être exclue. Un syndrome de Stevens-Johnson a été signalé rarement avec les G-CSF ; s’il survient avec ce médicament, le traitement ne doit jamais être réinitié.

Aortite

Une aortite a été signalée après l’administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints de cancer, avec de la fièvre, des douleurs abdominales, un malaise, des douleurs dorsales et une élévation des marqueurs inflammatoires. Elle a été diagnostiquée le plus souvent par tomodensitométrie et s’est généralement résolue après l’arrêt du G-CSF.

Immunogénicité et autres mises en garde

• Des anticorps dirigés contre l’efbémalénograstim alfa sont générés à une fréquence généralement faible ; les anticorps de liaison n’ont pas été associés jusqu’à présent à une activité neutralisante.
• La sécurité et l’efficacité pour la mobilisation des cellules progénitrices sanguines chez des patients ou des donneurs sains n’ont pas été évaluées de manière adéquate.
• Une activité accrue de la moelle osseuse pendant un traitement par facteur de croissance a été associée à des résultats positifs transitoires aux examens d’imagerie osseuse, ce qui doit être pris en compte lors de l’interprétation des scintigraphies osseuses.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité sur la reproduction, mais son utilisation n’est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : les informations sur l’excrétion dans le lait maternel sont insuffisantes et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit de s’abstenir du traitement, en mettant en balance le bénéfice de l’allaitement et le bénéfice du traitement.
• Fertilité : la performance reproductive et la fertilité de rats mâles et femelles n’ont pas été affectées à des doses hebdomadaires cumulées environ 2,2 fois supérieures à la dose recommandée chez l’être humain (sur la base de la surface corporelle).

Excipients et latex

• Sorbitol : chaque seringue contient 50 mg ; l’effet additif d’autres produits contenant du sorbitol ou du fructose et l’apport alimentaire doivent être pris en compte.
• Sodium : moins de 1 mmol (23 mg) par dose de 20 mg, c’est-à-dire essentiellement sans sodium.
• Latex : le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (latex), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

L’efbémalénograstim alfa n’a aucun effet, ou un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid intacte pendant le transport et le stockage. Ne pas congeler ; une exposition accidentelle à des températures de congélation pendant une seule période de moins de 24 heures n’affecte pas négativement la stabilité. La seringue peut être exposée à la température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) pendant une seule période de 48 heures au maximum ; une seringue laissée à température ambiante plus de 48 heures doit être jetée.

La seringue est en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc, une aiguille en acier inoxydable et un capuchon d’aiguille. Chaque boîte contient une seringue préremplie de 1 ml.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement est instauré et surveillé par des médecins expérimentés en oncologie et/ou en hématologie. Le RCP ne précise pas qui administre l’injection ; la seringue préremplie est donc fournie sur ordonnance à la clinique ou à l’hôpital qui assure le traitement, ou au patient, selon les instructions du médecin qui le surveille, avec une livraison en chaîne du froid jusqu’à l’utilisation.