Efbemalenograstim alfa

Efbemalenograstim alfa ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus humanem Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF), einem Linker aus 16 Aminosäuren und dem Fc-Anteil des humanen IgG2. In Lösung bildet es kovalent verknüpfte Dimere (Disulfidbrücken zwischen den Fc-Anteilen) mit einer immunglobulinartigen Struktur. Es gehört zu den koloniestimulierenden Faktoren (Immunstimulanzien) und ist eine Form von G-CSF mit verlängerter Wirkungsdauer, weil seine renale Clearance verringert ist.

Wirkmechanismus

• Neutrophilenbildung: G-CSF ist ein Glykoprotein, das die Bildung und Freisetzung von Neutrophilen aus dem Knochenmark reguliert. Efbemalenograstim alfa bindet an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche hämatopoetischer Zellen und stimuliert deren Proliferation, Differenzierung und funktionelle Aktivierung.
• Gleicher Wirkmechanismus wie andere G-CSF: Die Neutrophilenzahl im Blut steigt innerhalb von 24 Stunden deutlich an, bei geringen Anstiegen der Monozyten und/oder Lymphozyten. Die gebildeten Neutrophilen zeigen eine normale oder gesteigerte chemotaktische und phagozytische Funktion.
• Andere Zellen: In vitro stimuliert G-CSF humane Endothelzellen und kann das Wachstum myeloischer Zellen, einschließlich maligner Zellen, sowie einiger nicht myeloischer Zellen fördern.
• Klinische Studie: In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 122 Patienten mit Brustkrebs, die alle 3 Wochen Docetaxel und Doxorubicin bekamen (4 Zyklen), in Zyklus 1 etwa 24 Stunden nach der Chemotherapie entweder eine Einzeldosis von 20 mg oder Placebo. Die Wirksamkeitsergebnisse stehen in Abschnitt 5.1 der Fachinformation.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Injektion tritt die maximale Serumkonzentration etwa 36 Stunden nach der Dosis auf (Bereich 6–96 Stunden), und die Serumspiegel bleiben über den Zeitraum der Neutropenie nach der myelosuppressiven Chemotherapie erhalten.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt zwischen 395 und 5.679 ml/kg.
• Metabolismus: Es wird voraussichtlich auf katabolen Wegen in kleine Peptide abgebaut.
• Elimination: Überwiegend durch Neutrophile vermittelte Clearance, die bei höheren Dosen gesättigt wird; daher sinkt die Serumkonzentration rasch, sobald sich die Neutrophilen erholen. Die Halbwertszeit liegt nach subkutaner Injektion zwischen 19 und 84 Stunden. Die Pharmakokinetik ist über den Bereich von 30–360 µg/kg nicht linear und zeitabhängig.
• Besondere Patientengruppen: Da die Clearance durch Neutrophile vermittelt wird, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinflusst wird. Begrenzte Daten zeigen eine ähnliche Exposition bei Personen über 65 Jahren. Für Kinder liegen keine Daten vor.

• Neutropenie unter Chemotherapie: Verkürzung der Dauer der Neutropenie und Verringerung der Häufigkeit der febrilen Neutropenie bei erwachsenen Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden, mit Ausnahme der chronischen myeloischen Leukämie und der myelodysplastischen Syndrome.

Es ist nur für Erwachsene zugelassen; für Kinder liegen keine Daten vor.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Natriumacetat-Trihydrat, Eisessig, Sorbitol, Polysorbat 20, Edetinsäure, Wasser für Injektionszwecke).

Knochenschmerzen sind die am häufigsten berichtete Reaktion (sehr häufig). Muskuloskelettale Schmerzen sind im Allgemeinen leicht bis mäßig und vorübergehend, und Standard-Analgetika bringen sie bei den meisten Patienten unter Kontrolle. Die nachstehenden Häufigkeiten wurden anhand von 488 Patienten in vier klinischen Studien geschätzt. Mehrere der häufigen Ereignisse (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Asthenie, Erschöpfung, Pyrexie, Drehschwindel, Kopfschmerzen) sind auch typisch für die Chemotherapie, die diese Patienten erhalten.

Sehr häufig (≥1/10): Knochenschmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen, Drehschwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmaßen, Asthenie, Erschöpfung, Pyrexie, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Herpesinfektion; Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Splenomegalie; Hyperglykämie, verminderter Appetit; Schwindel, Geschmacksstörung, Muskelspastik, periphere Neuropathie, Somnolenz; verstärkte Tränensekretion; Tachykardie, Palpitationen; Vaskulitis, Hitzewallungen; Lungenödem, Epistaxis, Schmerzen im Oropharynx, Husten, Dyspnoe, trockene Nasenschleimhaut; Stomatitis, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Dysphagie; Alopezie, Urtikaria, allergische Dermatitis, Hautausschlag, Dermatitis, Erythem, toxische Hauteruption, makulopapulöser Hautausschlag, Pruritus, Ekzem, trockene Haut, Hauterkrankung, Angioödem, kalter Schweiß, nächtliche Schweißausbrüche, Onychalgie (Nagelschmerzen); Myalgie, Osteoarthropathie, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen; Reaktionen an der Einstichstelle, periphere Schwellung, Schüttelfrost, Durst; erhöhte Anzahl neutrophiler Granulozyten, erhöhter Kreatininwert im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Gewichtszunahme.

Nicht bekannt: Reaktionen, die in Studien mit Efbemalenograstim alfa noch nicht beobachtet wurden, aber allgemein auf G-CSF zurückgeführt werden: myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (in einer epidemiologischen Studie nach einigen G-CSF in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie bei Brust- und Lungenkrebs beobachtet), Überempfindlichkeitsreaktionen, Kapillarlecksyndrom, Aortitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose) und Glomerulonephritis.

Ein schwerwiegendes Angioödem trat bei wiederholter Behandlung auf, und ein Fall von schwerer Urtikaria wurde berichtet. Die Splenomegalie verlief im Allgemeinen asymptomatisch, aber Milzrupturen, auch mit tödlichem Verlauf, wurden unter G-CSF berichtet. Lungenödeme traten gelegentlich auf; interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltrate, Lungenfibrose, respiratorisches Versagen und akutes Atemnotsyndrom (ARDS), die tödlich verlaufen können, wurden unter G-CSF berichtet. Vereinzelte Fälle von Sichelzellkrisen wurden bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellkrankheit mit G-CSF in Verbindung gebracht. Ein Kapillarlecksyndrom kann lebensbedrohlich sein, wenn sich die Behandlung verzögert. Der Anstieg der Anzahl weißer Blutkörperchen und die Erhöhungen der Leberenzyme sind vorübergehend.

• Zytotoxische Chemotherapie (Zeitpunkt): Schnell proliferierende myeloische Zellen sind empfindlich gegenüber zytotoxischer Chemotherapie; daher wird Efbemalenograstim alfa mindestens 24 Stunden nach der Chemotherapie und mindestens 14 Tage vor der nächsten Chemotherapiedosis gegeben. Es hat sich gezeigt, dass die Gabe am selben Tag wie die Chemotherapie die Myelosuppression verstärkt.
• Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression (zum Beispiel Nitrosoharnstoffe): Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht bewertet.
• Andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Zytokine: Mögliche Wechselwirkungen wurden in klinischen Prüfungen nicht konkret untersucht.
• Lithium: Es fördert ebenfalls die Freisetzung von Neutrophilen. Eine Wechselwirkung wurde nicht konkret untersucht, und es gibt keine Hinweise darauf, dass sie schädlich wäre.

Efbemalenograstim alfa wird als subkutane Injektion aus einer Fertigspritze mit 20 mg in 1 ml gegeben.

Wer die Behandlung einleitet und verabreicht

Die Therapie sollte von Ärzten, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden. Die Fachinformation beschreibt die Spritze als zur manuellen Anwendung geliefert; Abschnitt 4.2 nennt nicht, wer die Injektion gibt, daher gelten die Anweisungen des verschreibenden Arztes und die Packungsbeilage.

Empfohlene Dosis

• Eine Dosis von 20 mg (eine Fertigspritze) für jeden Chemotherapiezyklus, gegeben mindestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie und mindestens 14 Tage vor der nächsten Chemotherapiedosis. Sie wird nicht am selben Tag wie die Chemotherapie gegeben.
• Injektionsstelle: Oberschenkel, Bauch, Gesäß oder Oberarm.
• Hinweise zum Umgang mit dem Arzneimittel vor der Anwendung stehen in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung, auch nicht bei terminaler Niereninsuffizienz.
• Leberfunktionsstörung: Es wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik beeinflusst wird.
• Ältere Patienten: Begrenzte Daten zeigen eine Pharmakokinetik, die der bei jüngeren Erwachsenen ähnlich ist.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen; es liegen keine Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Weil es sich um ein biologisches Arzneimittel handelt, sollten Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Malignes Zellwachstum

G-CSF kann in vitro das Wachstum myeloischer Zellen und einiger nicht myeloischer Zellen fördern. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei myelodysplastischem Syndrom, chronischer myeloischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie nicht untersucht, daher sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Es wurde nicht mit hochdosierter Chemotherapie untersucht und darf nicht verwendet werden, um die Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie über die etablierten Dosierungsschemata hinaus zu steigern. Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie wurden nach der Anwendung einiger G-CSF (zum Beispiel Pegfilgrastim) in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie bei Patienten mit Brust- und Lungenkrebs beobachtet, daher sollten diese Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Pulmonale Reaktionen

Interstitielle Pneumonie und andere pulmonale Reaktionen wurden nach G-CSF berichtet, und Personen mit kurz zurückliegenden Lungeninfiltraten oder einer Pneumonie in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein höheres Risiko. Husten, Fieber und Dyspnoe mit radiologischen Zeichen von Lungeninfiltraten, eine Verschlechterung der Lungenfunktion und eine steigende Neutrophilenzahl können erste Anzeichen eines ARDS sein. In diesem Fall kann der Arzt Efbemalenograstim alfa absetzen und eine geeignete Behandlung einleiten.

Splenomegalie und Milzruptur

Eine im Allgemeinen asymptomatische Splenomegalie wurde unter Efbemalenograstim alfa berichtet, Milzrupturen, auch mit tödlichem Verlauf, unter G-CSF. Die Größe der Milz sollte sorgfältig überwacht werden (zum Beispiel durch klinische Untersuchung oder Ultraschall). An eine Milzruptur sollte bei jedem gedacht werden, der über Schmerzen im linken Oberbauch oder an der Schulterspitze berichtet.

Kapillarlecksyndrom und Glomerulonephritis

Ein Kapillarlecksyndrom (Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödeme und Hämokonzentration) wurde nach G-CSF berichtet. Betroffene Patienten benötigen eine engmaschige Überwachung und eine symptomatische Standardbehandlung, möglicherweise auch eine intensivmedizinische Behandlung. Eine Glomerulonephritis wurde unter G-CSF berichtet und klang im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen ab; eine Überwachung mittels Urinanalysen wird empfohlen.

Leukozytose

Leukozytenzahlen von 100 × 10⁹/l oder mehr wurden unter G-CSF beobachtet. Der Anstieg ist vorübergehend, typischerweise 24 bis 48 Stunden nach der Dosis, und es wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet, die unmittelbar darauf zurückzuführen sind. Während der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen eine Leukozytenzählung durchgeführt werden. Wenn die Zahl nach dem erwarteten Nadir 50 × 10⁹/l übersteigt, sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.

Thrombozytopenie und Anämie

Efbemalenograstim alfa verhindert Thrombozytopenie und Anämie nicht, weil die myelosuppressive Chemotherapie in voller Dosis planmäßig fortgesetzt wird. Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokrits wird empfohlen, mit besonderer Sorgfalt bei Chemotherapie, die bekanntermaßen eine schwere Thrombozytopenie verursacht.

Sichelzellkrankheit

Sichelzellkrisen wurden bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellkrankheit mit G-CSF in Verbindung gebracht. Ärzte sollten bei der Verschreibung bei diesen Patienten Vorsicht walten lassen und klinische Parameter und Laborwerte auf Milzvergrößerung und vaso-okklusive Krisen überwachen.

Überempfindlichkeit und schwere Hautreaktionen

Unter G-CSF wurden bei der ersten oder bei späteren Behandlungen schwerwiegende allergische Reaktionen berichtet. Efbemalenograstim alfa sollte bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit dauerhaft abgesetzt werden und sollte niemandem gegeben werden, der in der Vorgeschichte eine Überempfindlichkeit dagegen hatte. Bei Patienten mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen auf andere G-CSF-Produkte ist Vorsicht geboten, weil eine Kreuzreaktivität nicht ausgeschlossen werden kann. Ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten unter G-CSF berichtet; wenn es unter diesem Arzneimittel auftritt, darf die Behandlung nie wieder aufgenommen werden.

Aortitis

Eine Aortitis wurde nach G-CSF bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten berichtet, mit Fieber, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhten Entzündungsmarkern. Sie wurde meist durch eine CT diagnostiziert und klang im Allgemeinen nach Absetzen des G-CSF ab.

Immunogenität und weitere Warnhinweise

• Antikörper gegen Efbemalenograstim alfa werden mit einer im Allgemeinen niedrigen Rate gebildet; bindende Antikörper wurden bisher nicht mit neutralisierender Aktivität in Verbindung gebracht.
• Sicherheit und Wirksamkeit für die Mobilisierung von Vorläuferzellen des Blutes bei Patienten oder gesunden Spendern wurden nicht ausreichend untersucht.
• Eine erhöhte Knochenmarkaktivität während der Wachstumsfaktortherapie wurde mit vorübergehenden positiven Befunden in der Knochenbildgebung in Verbindung gebracht, was bei der Beurteilung von Knochenszintigrafien berücksichtigt werden sollte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Reproduktionstoxizität, aber die Anwendung wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Die Informationen über den Übergang in die Muttermilch sind unzureichend, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Therapie verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens gegen den Nutzen der Behandlung abzuwägen ist.
• Fertilität: Reproduktionsfähigkeit und Fertilität männlicher und weiblicher Ratten blieben bei kumulativen wöchentlichen Dosen, die etwa 2,2-mal so hoch waren wie die empfohlene Dosis beim Menschen (bezogen auf die Körperoberfläche), unbeeinflusst.

Sonstige Bestandteile und Latex

• Sorbitol: Jede Spritze enthält 50 mg; die additive Wirkung anderer sorbitol- oder fructosehaltiger Produkte und die Aufnahme über die Nahrung sollten berücksichtigt werden.
• Natrium: weniger als 1 mmol (23 mg) pro 20-mg-Dosis, also im Wesentlichen natriumfrei.
• Latex: Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (Latex), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Efbemalenograstim alfa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Kühlkette während Transport und Lagerung lückenlos einhalten. Nicht einfrieren; eine versehentliche einmalige Exposition gegenüber Gefriertemperaturen über einen Zeitraum von weniger als 24 Stunden beeinträchtigt die Stabilität nicht nachteilig. Die Spritze darf einmalig für höchstens 48 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) aufbewahrt werden; eine Spritze, die länger als 48 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurde, muss verworfen werden.

Die Spritze besteht aus Glas Typ I mit Gummistopfen, Injektionsnadel aus Edelstahl und Nadelschutzkappe. Jede Packung enthält eine 1-ml-Fertigspritze.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Zulassung). Die Behandlung wird von Ärzten eingeleitet und überwacht, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahren sind. Die Fachinformation nennt nicht, wer die Injektion gibt, daher wird die Fertigspritze auf Verschreibung an die behandelnde Klinik oder das behandelnde Krankenhaus oder an den Patienten geliefert, wie es der überwachende Arzt festlegt, mit Lieferung unter Einhaltung der Kühlkette bis zur Anwendung.