Efbemalenograstim alfa

Efbemalenograstim alfa es una proteína de fusión recombinante formada por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) humano, un enlazador de 16 aminoácidos y la fracción Fc de la IgG2 humana. En solución forma dímeros enlazados covalentemente (enlaces disulfuro entre las fracciones Fc) con una estructura similar a la de una inmunoglobulina. Pertenece a los factores estimulantes de colonias (inmunoestimulantes) y es una forma de G-CSF de duración sostenida porque su aclaramiento renal está reducido.

Mecanismo de acción

• Producción de neutrófilos: el G-CSF es una glucoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos de la médula ósea. Efbemalenograstim alfa se une a receptores específicos de la superficie de las células hematopoyéticas y estimula su proliferación, diferenciación y activación funcional.
• Mismo mecanismo de acción que otros G-CSF: el recuento de neutrófilos en sangre aumenta notablemente en 24 horas, con aumentos leves de monocitos y/o linfocitos. Los neutrófilos formados muestran una función quimiotáctica y fagocítica normal o mejorada.
• Otras células: in vitro, el G-CSF estimula las células endoteliales humanas y puede favorecer el crecimiento de células mieloides, incluidas las células malignas, y de algunas células no mieloides.
• Estudio clínico: en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 122 pacientes con cáncer de mama que recibían docetaxel y doxorrubicina cada 3 semanas (4 ciclos) recibieron una dosis única de 20 mg aproximadamente 24 horas después de la quimioterapia en el ciclo 1, o placebo. Los resultados de eficacia figuran en la sección 5.1 de la ficha técnica.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea, la concentración sérica máxima se alcanza unas 36 horas después de la dosis (intervalo de 6–96 horas), y las concentraciones séricas se mantienen durante el periodo de neutropenia que sigue a la quimioterapia mielosupresora.
• Distribución: el volumen aparente de distribución oscila entre 395 y 5.679 ml/kg.
• Metabolismo: se espera que se degrade a péptidos pequeños por vías catabólicas.
• Eliminación: principalmente aclaramiento mediado por neutrófilos, que se satura a dosis más altas, por lo que la concentración sérica disminuye rápidamente cuando los neutrófilos se recuperan. La semivida oscila entre 19 y 84 horas tras la inyección subcutánea. La farmacocinética es no lineal y dependiente del tiempo en el intervalo de 30–360 µg/kg.
• Poblaciones especiales: dado que el aclaramiento está mediado por neutrófilos, no se espera que la farmacocinética se vea afectada por la insuficiencia renal o hepática. Los datos limitados muestran una exposición similar en personas mayores de 65 años. No hay datos en niños.

• Neutropenia durante la quimioterapia: reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes adultos tratados con quimioterapia citotóxica por una neoplasia maligna, con la excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos.

Solo está autorizado en adultos; no se dispone de datos en niños.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (acetato de sodio trihidrato, ácido acético glacial, sorbitol, polisorbato 20, ácido edético, agua para preparaciones inyectables).

El dolor óseo es la reacción notificada con mayor frecuencia (muy frecuente). El dolor musculoesquelético es en general de intensidad leve a moderada y transitorio, y los analgésicos habituales lo controlan en la mayoría de los pacientes. Las frecuencias que se indican a continuación se estimaron a partir de 488 pacientes en cuatro ensayos clínicos. Varios de los acontecimientos frecuentes (náuseas, vómitos, diarrea, astenia, fatiga, pirexia, vértigo, cefalea) son también típicos de la quimioterapia que reciben estos pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): dolor óseo.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea, vértigo, náuseas, vómitos, diarrea, dolor de espalda, artralgia, dolor en las extremidades, astenia, fatiga, pirexia, aumento del recuento de glóbulos blancos, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección por herpes; leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, esplenomegalia; hiperglucemia, disminución del apetito; mareo, trastorno del gusto, espasticidad muscular, neuropatía periférica, somnolencia; aumento del lagrimeo; taquicardia, palpitaciones; vasculitis, sofocos; edema pulmonar, epistaxis, dolor orofaríngeo, tos, disnea, sequedad nasal; estomatitis, boca seca, dispepsia, dolor abdominal, disfagia; alopecia, urticaria, dermatitis alérgica, erupción cutánea, dermatitis, eritema, erupción cutánea tóxica, erupción maculopapular, prurito, eccema, piel seca, trastorno cutáneo, angioedema, sudor frío, sudores nocturnos, onicalgia (dolor de uñas); mialgia, osteoartropatía, molestias musculoesqueléticas, dolor de cuello; reacciones en el lugar de inyección, hinchazón periférica, escalofríos, sed; aumento del recuento de neutrófilos, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de peso.

Frecuencia no conocida: reacciones que aún no se han observado en los estudios con efbemalenograstim alfa, pero que en general se aceptan como atribuibles a los G-CSF: síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (observados en un estudio epidemiológico con algunos G-CSF administrados con quimioterapia y/o radioterapia en el cáncer de mama y de pulmón), reacciones de hipersensibilidad, síndrome de fuga capilar, aortitis, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sweet (dermatosis neutrófila aguda febril) y glomerulonefritis.

Se produjo angioedema grave con el tratamiento repetido, y se notificó un caso de urticaria grave. La esplenomegalia fue en general asintomática, pero con los G-CSF se ha notificado rotura esplénica, incluidos casos mortales. El edema pulmonar fue poco frecuente; con los G-CSF se han notificado neumonía intersticial, infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que pueden ser mortales. Se han asociado casos aislados de crisis de células falciformes a los G-CSF en pacientes con rasgo de células falciformes o enfermedad de células falciformes. El síndrome de fuga capilar puede ser potencialmente mortal si se retrasa el tratamiento. El aumento del recuento de glóbulos blancos y los aumentos de las enzimas hepáticas son transitorios.

• Quimioterapia citotóxica (momento de administración): las células mieloides de división rápida son sensibles a la quimioterapia citotóxica, por lo que efbemalenograstim alfa se administra al menos 24 horas después de la quimioterapia y al menos 14 días antes de la siguiente dosis de quimioterapia. Se ha demostrado que su administración el mismo día que la quimioterapia potencia la mielosupresión.
• Quimioterapia con mielosupresión retardada (por ejemplo, nitrosoureas): no se han evaluado la seguridad ni la eficacia.
• Otros factores de crecimiento hematopoyéticos y citocinas: las posibles interacciones no se han investigado específicamente en ensayos clínicos.
• Litio: también favorece la liberación de neutrófilos. No se ha investigado específicamente una interacción y no hay pruebas de que fuera perjudicial.

Efbemalenograstim alfa se administra mediante inyección subcutánea desde una jeringa precargada que contiene 20 mg en 1 ml.

Quién inicia y administra el tratamiento

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en oncología y/o hematología. La ficha técnica describe la jeringa como suministrada para su administración manual; la sección 4.2 no indica quién administra la inyección, por lo que se aplican las instrucciones del prescriptor y el prospecto.

Dosis recomendada

• Una dosis de 20 mg (una jeringa precargada) por cada ciclo de quimioterapia, administrada al menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica y al menos 14 días antes de la siguiente dosis de quimioterapia. No se administra el mismo día que la quimioterapia.
• Lugar de inyección: el muslo, el abdomen, la nalga o la parte superior del brazo.
• Las instrucciones para la manipulación del medicamento antes de la administración figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin cambio de dosis, incluida la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: no se espera que la farmacocinética se vea afectada.
• Pacientes de edad avanzada: los datos limitados muestran una farmacocinética similar a la de los adultos más jóvenes.
• Niños: no se han establecido la seguridad ni la eficacia; no se dispone de datos.

Trazabilidad

Al tratarse de un medicamento biológico, el nombre y el número de lote del producto administrado deben quedar claramente registrados.

Crecimiento de células malignas

El G-CSF puede favorecer in vitro el crecimiento de células mieloides y de algunas células no mieloides. No se han investigado la seguridad ni la eficacia en el síndrome mielodisplásico, la leucemia mieloide crónica o la leucemia mieloide aguda, por lo que no debe utilizarse en estos pacientes. No se ha estudiado con quimioterapia a dosis altas y no debe utilizarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las pautas establecidas. Se han observado síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda tras el uso de algunos G-CSF (por ejemplo, pegfilgrastim) junto con quimioterapia y/o radioterapia en pacientes con cáncer de mama y de pulmón, por lo que debe vigilarse en estos pacientes la aparición de signos y síntomas.

Reacciones pulmonares

Se han notificado neumonía intersticial y otras reacciones pulmonares tras la administración de G-CSF, y las personas con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden tener un mayor riesgo. La tos, la fiebre y la disnea con signos radiológicos de infiltrados pulmonares, el deterioro de la función pulmonar y un recuento creciente de neutrófilos pueden ser signos iniciales de SDRA. En ese caso, el médico puede interrumpir efbemalenograstim alfa y administrar el tratamiento adecuado.

Esplenomegalia y rotura esplénica

Se ha notificado esplenomegalia, en general asintomática, con efbemalenograstim alfa y rotura esplénica, incluidos casos mortales, con los G-CSF. Debe controlarse atentamente el tamaño del bazo (por ejemplo, mediante exploración clínica o ecografía). Debe considerarse la rotura esplénica en cualquier persona que refiera dolor en la parte superior izquierda del abdomen o dolor en la punta del hombro.

Síndrome de fuga capilar y glomerulonefritis

Se ha notificado síndrome de fuga capilar (hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración) tras la administración de G-CSF. Los pacientes afectados necesitan una vigilancia estrecha y el tratamiento sintomático habitual, posiblemente cuidados intensivos. Se ha notificado glomerulonefritis con los G-CSF, que en general se resolvió tras la reducción de la dosis o la retirada; se recomienda el control mediante análisis de orina.

Leucocitosis

Se han observado recuentos de glóbulos blancos de 100 × 10⁹/l o superiores con los G-CSF. El aumento es transitorio, normalmente entre 24 y 48 horas después de la dosis, y no se han notificado acontecimientos adversos directamente atribuibles a él. Debe realizarse un recuento de glóbulos blancos a intervalos regulares durante el tratamiento. Si el recuento supera 50 × 10⁹/l después del nadir esperado, el medicamento debe interrumpirse de inmediato.

Trombocitopenia y anemia

Efbemalenograstim alfa no evita la trombocitopenia ni la anemia, porque la quimioterapia mielosupresora a dosis completa continúa según lo programado. Se recomienda un control regular del recuento de plaquetas y del hematocrito, con especial cuidado en la quimioterapia que se sabe que causa trombocitopenia grave.

Enfermedad de células falciformes

Se han asociado crisis de células falciformes a los G-CSF en pacientes con rasgo de células falciformes o enfermedad de células falciformes. Los médicos deben tener precaución al prescribirlo en estos pacientes y controlar los parámetros clínicos y analíticos para detectar un agrandamiento del bazo y una crisis vaso-oclusiva.

Hipersensibilidad y reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones alérgicas graves con los G-CSF en el primer tratamiento o en los posteriores. Efbemalenograstim alfa debe suspenderse de forma permanente en los pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa y no debe administrarse a nadie con antecedentes de hipersensibilidad a él. Debe tenerse precaución en los pacientes con reacciones alérgicas graves a otros productos G-CSF, porque no puede excluirse la reactividad cruzada. Con los G-CSF se ha notificado raramente el síndrome de Stevens-Johnson; si aparece con este medicamento, el tratamiento no debe reiniciarse nunca.

Aortitis

Se ha notificado aortitis tras la administración de G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer, con fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios elevados. Se diagnosticó generalmente mediante TAC y en general se resolvió tras la retirada del G-CSF.

Inmunogenicidad y otras advertencias

• Los anticuerpos contra efbemalenograstim alfa se generan con una frecuencia en general baja; hasta ahora los anticuerpos de unión no se han asociado a actividad neutralizante.
• No se han evaluado adecuadamente la seguridad y la eficacia para la movilización de células progenitoras sanguíneas en pacientes o donantes sanos.
• El aumento de la actividad de la médula ósea durante el tratamiento con factores de crecimiento se ha asociado a hallazgos positivos transitorios en las imágenes óseas, lo que debe tenerse en cuenta al interpretar las gammagrafías óseas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron toxicidad para la reproducción, pero no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: la información sobre su excreción en la leche materna es insuficiente y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe decidirse si se interrumpe la lactancia o se renuncia al tratamiento, sopesando el beneficio de la lactancia frente al beneficio del tratamiento.
• Fertilidad: el rendimiento reproductivo y la fertilidad de ratas macho y hembra no se vieron afectados con dosis semanales acumuladas aproximadamente 2,2 veces superiores a la dosis recomendada en humanos (según la superficie corporal).

Excipientes y látex

• Sorbitol: cada jeringa contiene 50 mg; deben tenerse en cuenta el efecto aditivo de otros productos que contengan sorbitol o fructosa y la ingesta con la dieta.
• Sodio: menos de 1 mmol (23 mg) por dosis de 20 mg, es decir, esencialmente exento de sodio.
• Látex: el capuchón de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (látex), que puede provocar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Efbemalenograstim alfa tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar en nevera a 2–8 °C, en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Mantener intacta la cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento. No congelar; la exposición accidental a temperaturas de congelación durante un único periodo inferior a 24 horas no afecta negativamente a la estabilidad. La jeringa puede exponerse a temperatura ambiente (no superior a 30 °C) durante un único periodo de hasta 48 horas como máximo; una jeringa que haya permanecido a temperatura ambiente durante más de 48 horas debe desecharse.

La jeringa es de vidrio de tipo I con tapón de caucho, aguja de acero inoxidable y capuchón de la aguja. Cada envase contiene una jeringa precargada de 1 ml.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en oncología y/o hematología. La ficha técnica no indica quién administra la inyección, por lo que la jeringa precargada se suministra con receta a la clínica o el hospital que trata al paciente, o al paciente, según indique el médico supervisor, con entrega en cadena de frío hasta su uso.