Дурвалумаб

Дурвалумаб — полностью человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулина G1 каппа (IgG1κ), которое избирательно блокирует лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Многие опухоли используют PD-L1, чтобы ускользать от иммунной системы; блокируя его, дурвалумаб восстанавливает активность Т-клеток против опухоли.

Механизм действия

• Ускользание от иммунитета через PD-L1: экспрессия PD-L1 — адаптивный иммунный ответ. Воспалительные сигналы, такие как интерферон гамма, индуцируют её на опухолевых клетках и на иммунных клетках, связанных с опухолью.
• Сигнализация контрольной точки: PD-L1 связывается с PD-1 и CD80 (B7.1) на Т-клетках, что снижает цитотоксическую активность Т-клеток, их пролиферацию и выработку цитокинов.
• Блокада: дурвалумаб блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 и с CD80, что усиливает противоопухолевые иммунные ответы и повышает активацию Т-клеток. Он избирательно действует на PD-L1 и не направлен на PD-L2.
• Антитело не убивает клетки: дурвалумаб не вызывает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.
• С тремелимумабом: тремелимумаб, ингибитор CTLA-4, дополняет эффект на другом этапе иммунного ответа; двойная блокада PD-L1 и CTLA-4 усиливала противоопухолевую активность в опухолевых моделях на мышах.
• Режимы дозирования: моделирование экспозиции, безопасности и эффективности не выявило ожидаемой клинически значимой разницы между 10 мг/кг каждые 2 недели, 1 120 мг каждые 3 недели и 1 500 мг каждые 4 недели.

Фармакокинетика

• Абсорбция и экспозиция: вводится внутривенно. В диапазоне 0,1–20 мг/кг экспозиция растёт более чем пропорционально дозе при дозах ниже 3 мг/кг и пропорционально дозе при дозах от 3 мг/кг и выше. Равновесное состояние достигается примерно через 16 недель.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 5,64 л.
• Метаболизм и выведение: удаляется главным образом путём расщепления белков в ретикулоэндотелиальной системе и посредством опосредованной мишенью элиминации. Клиренс со временем снижается до примерно 8,16 мл/ч к 365-му дню; это изменение клинически не значимо. Терминальный период полувыведения — около 18 суток.
• Комбинации: фармакокинетика клинически не отличалась при введении в монотерапии или с химиотерапией, тремелимумабом или олапарибом.
• Особые группы пациентов: возраст (19–96 лет), масса тела (31–149 кг), пол, антитела к препарату, альбумин, ЛДГ, креатинин, растворимый PD-L1, тип опухоли, раса и статус по ECOG не оказывали клинически значимого влияния. Лёгкая и умеренная почечная недостаточность не изменяла экспозицию; тяжёлая недостаточность не изучалась, но изменение функции почек, как ожидается, не повлияет на экспозицию, поскольку антитела IgG не выводятся преимущественно почками.

Дурвалумаб показан взрослым:

• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ):
  • в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в качестве неоадъювантной терапии с последующим применением дурвалумаба в монотерапии в качестве адъювантной терапии при резектабельном НМРЛ с высоким риском рецидива без мутаций EGFR и перестроек ALK;
  • в монотерапии при местно-распространённом нерезектабельном НМРЛ, опухоли которого экспрессируют PD-L1 не менее чем на 1 % опухолевых клеток и заболевание которого не прогрессировало после химиолучевой терапии на основе препаратов платины;
  • в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины в качестве терапии первой линии метастатического НМРЛ без сенсибилизирующих мутаций EGFR и ALK-положительных мутаций.
• Мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ):
  • в монотерапии при МРЛ ограниченной стадии (МРЛ-ОС), заболевание которого не прогрессировало после химиолучевой терапии на основе препаратов платины;
  • в комбинации с этопозидом и карбоплатином либо цисплатином в качестве терапии первой линии МРЛ распространённой стадии (МРЛ-РС).
• Рак желчевыводящих путей (BTC): в комбинации с гемцитабином и цисплатином в качестве терапии первой линии нерезектабельного или метастатического заболевания.
• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): в качестве терапии первой линии распространённой или нерезектабельной ГЦК, в монотерапии или в комбинации с тремелимумабом.
• Рак эндометрия: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии первично распространённого или рецидивирующего рака эндометрия у пациенток, которым показана системная терапия, с последующей поддерживающей терапией одним дурвалумабом при заболевании с дефицитом системы репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) либо дурвалумабом с олапарибом при заболевании с сохранной системой репарации ошибочно спаренных оснований (pMMR).
• Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП): в комбинации с гемцитабином и цисплатином в качестве неоадъювантной терапии с последующим применением одного дурвалумаба в качестве адъювантной терапии после радикальной цистэктомии при резектабельном МИРМП.
• Аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода (GC/GEJC): в комбинации с химиотерапией FLOT в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии с последующей адъювантной терапией одним дурвалумабом при резектабельном заболевании.

• Гиперчувствительность к дурвалумабу или к любому из вспомогательных веществ.

При монотерапии дурвалумабом (4 642 пациента с разными типами опухолей) наиболее частыми реакциями (более 10 %) были кашель или продуктивный кашель (18,1 %), диарея (15,1 %), сыпь (15,0 %), лихорадка (12,5 %), артралгия (12,4 %), боль в животе (11,8 %), инфекции верхних дыхательных путей (11,8 %), гипотиреоз (11,6 %) и зуд (11,1 %). Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше (более 2 %) были пневмония (3,4 %) и повышение АСТ или АЛТ (2,5 %). Лечение было прекращено из-за нежелательных реакций у 3,9 % пациентов, чаще всего из-за пневмонита (1,1 %) и пневмонии (0,8 %). При гепатоцеллюлярной карциноме наиболее частыми были повышение АСТ или АЛТ (20,3 %) и боль в животе (17,9 %).

В комбинации с химиотерапией (2 244 пациента) наиболее частыми реакциями были нейтропения (44,6 %), тошнота (42,4 %), утомляемость (41,2 %) и анемия (37,4 %), лечение было прекращено у 6,2 %. В комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины (330 пациентов) это были анемия (49,7 %), тошнота (41,5 %), нейтропения (41,2 %) и утомляемость (36,1 %). При однократной дозе тремелимумаба 300 мг при раке печени (462 пациента) это были сыпь (32,5 %), зуд (25,5 %), диарея (25,3 %) и боль в животе (19,7 %). При поддерживающей терапии олапарибом при раке эндометрия это были анемия (61,8 %), тошнота (54,6 %), утомляемость (54,2 %) и периферическая нейропатия (51,7 %).

Очень частые (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей, гипотиреоз, кашель или продуктивный кашель, диарея, боль в животе, сыпь, зуд, артралгия, лихорадка. В комбинированных режимах также анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, снижение аппетита, периферическая нейропатия, тошнота, рвота, запор, повышение АСТ или АЛТ, алопеция, утомляемость и периферические отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, грипп, кандидоз полости рта, инфекции зубов и мягких тканей полости рта, гипертиреоз, пневмонит, дисфония, гепатит, повышение АСТ или АЛТ (в монотерапии), ночная потливость, миалгия, повышение креатинина в крови, дизурия, периферические отёки, инфузионная реакция. В комбинированных режимах также фебрильная нейтропения, стоматит, колит, дерматит, надпочечниковая недостаточность, тиреоидит, повышение амилазы и липазы, панкреатит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): иммунная тромбоцитопения, тиреоидит, надпочечниковая недостаточность, гипофизит или гипопитуитаризм, сахарный диабет 1 типа, миастения гравис, энцефалит, миокардит, интерстициальное заболевание лёгких, колит, панкреатит, дерматит, псориаз, пемфигоид, миозит, иммуноопосредованный артрит, нефрит, неинфекционный цистит. С комбинациями также панцитопения, острый инфаркт миокарда и тромбоэмболия лёгочной артерии.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): несахарный диабет, увеит, менингит, целиакия, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, полимиозит, ревматическая полимиалгия; с химиотерапией также тромбоз глубоких вен и синдром Гийена — Барре.

Частота неизвестна: синдром Гийена — Барре и поперечный миелит (пострегистрационный период); с тремелимумабом также перфорация кишечника и толстой кишки.

Иммуноопосредованные реакции при монотерапии дурвалумабом (объединённые данные): пневмонит 3,2 % (3-й степени у 0,8 %, с летальным исходом у 0,2 %), гепатит 2,6 %, колит или диарея 1,7 %, гипотиреоз 8,3 %, гипертиреоз 1,6 %, тиреоидит 0,5 %, надпочечниковая недостаточность 0,5 %, нефрит 0,4 %, сыпь или дерматит 1,6 %, сахарный диабет 1 типа 0,1 % и инфузионные реакции 1,5 %. Большинство из них лечат кортикостероидами и изменением терапии. С тремелимумабом колит или диарея (7,3 %) и гепатит (3,5 %) возникали чаще, а в группе рака печени гепатит развился у 7,4 %. Иммуноопосредованный пневмонит возникал чаще у пациентов, только что завершивших химиолучевую терапию: 9,9 % в исследовании PACIFIC (местно-распространённый НМРЛ) и 11,8 % в исследовании ADRIATIC (МРЛ ограниченной стадии) против 6,0 % и 3,0 % при плацебо.

• Системные кортикостероиды и иммунодепрессанты до начала лечения: не рекомендуются, за исключением физиологической дозы (10 мг/сут преднизона или эквивалента, либо меньше), так как могут влиять на активность и эффективность дурвалумаба. После начала лечения кортикостероиды и другие иммунодепрессанты можно использовать для лечения иммуноопосредованных реакций.
• Фармакокинетические взаимодействия: формальных исследований нет. Поскольку дурвалумаб выводится путём расщепления белков, метаболических взаимодействий не ожидается, а в исследованиях комбинаций клинически значимых взаимодействий не выявлено.
• Живые аттенуированные вакцины: пациенты, получившие такую вакцину в течение 30 дней до или после начала лечения, были исключены из исследований; применять с осторожностью, взвесив пользу и риск.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. При местно-распространённом НМРЛ экспрессию PD-L1 необходимо подтвердить валидированным тестом; при раке эндометрия статус репарации ошибочно спаренных оснований необходимо подтвердить валидированным тестом. Дурвалумаб вводят внутривенной инфузией в течение 1 часа, предварительно разведя (см. SmPC), с использованием отдельных пакетов и фильтров для каждой инфузии. При сочетании с химиотерапией дурвалумаб вводят до химиотерапии в тот же день; при сочетании с тремелимумабом сначала вводят тремелимумаб, затем дурвалумаб, затем химиотерапию, если она используется. Дозировку каждого препарата-партнёра см. в его SmPC.

Рекомендуемая доза по показаниям

• Местно-распространённый НМРЛ (монотерапия): 10 мг/кг каждые 2 недели или 1 500 мг каждые 4 недели, максимум в течение 12 месяцев.
• МРЛ ограниченной стадии (монотерапия): 1 500 мг каждые 4 недели, максимум в течение 24 месяцев.
• ГЦК (монотерапия): 1 500 мг каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• ГЦК с тремелимумабом: 1 500 мг вместе с однократной дозой тремелимумаба 300 мг в цикле 1, день 1, затем один дурвалумаб каждые 4 недели.
• Резектабельный НМРЛ: 1 500 мг с химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели до 4 циклов перед операцией, затем 1 500 мг отдельно каждые 4 недели до 12 циклов после операции.
• Метастатический НМРЛ: 1 500 мг с тремелимумабом 75 мг и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели в течение 4 циклов (12 недель), затем 1 500 мг каждые 4 недели с поддерживающей терапией пеметрекседом в зависимости от гистологии каждые 4 недели; пятая доза тремелимумаба 75 мг вводится на неделе 16 вместе с дурвалумабом.
• МРЛ распространённой стадии: 1 500 мг с этопозидом и карбоплатином или цисплатином каждые 3 недели в течение 4 циклов, затем 1 500 мг отдельно каждые 4 недели.
• Рак желчевыводящих путей: 1 500 мг с гемцитабином и цисплатином каждые 3 недели до 8 циклов, затем 1 500 мг отдельно каждые 4 недели.
• Рак эндометрия: 1 120 мг с карбоплатином и паклитакселом каждые 3 недели не менее 4 и до 6 циклов, затем 1 500 мг каждые 4 недели: отдельно у пациенток с dMMR или с олапарибом 300 мг два раза в сутки у пациенток с pMMR.
• Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря: 1 500 мг с гемцитабином и цисплатином каждые 3 недели в течение 4 циклов перед операцией, затем 1 500 мг отдельно каждые 4 недели до 8 циклов после операции.
• Аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода: 1 500 мг с химиотерапией FLOT каждые 4 недели до 2 циклов перед операцией, затем 1 500 мг с FLOT каждые 4 недели в течение 2 циклов и 1 500 мг отдельно каждые 4 недели до 10 циклов, всего до 12 циклов после операции.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания (или рецидива в адъювантной фазе) либо неприемлемой токсичности, в пределах указанных выше максимальных сроков. При местно-распространённом НМРЛ клинически стабильным пациентам с первоначальными признаками прогрессирования рекомендуется продолжать лечение до подтверждения прогрессирования.
• Низкая масса тела: пациенты с массой тела 30 кг или меньше получают дозу в зависимости от массы тела (10 мг/кг каждые 2 недели или 20 мг/кг каждые 4 недели в монотерапии; 20 мг/кг в комбинированных режимах), пока их масса тела не превысит 30 кг. В SmPC указаны другие пороговые значения массы тела для рака желчевыводящих путей и для доз тремелимумаба.

Изменение дозы при побочных эффектах

Повышение или снижение дозы не рекомендуется; вместо этого лечение приостанавливают или прекращают в зависимости от типа и степени реакции.

• Пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких: 2-й степени — приостановить; 3-й или 4-й степени — окончательно отменить.
• Гепатит: АСТ или АЛТ выше 3 и до 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) либо билирубин выше 1,5 и до 3 раз от ВГН — приостановить. АСТ или АЛТ выше 5 и до 10 раз от ВГН — приостановить дурвалумаб и окончательно отменить тремелимумаб. АСТ или АЛТ выше 10 раз от ВГН, билирубин выше 3 раз от ВГН либо АСТ или АЛТ выше 3 раз при билирубине выше 2 раз от ВГН — окончательно отменить. При раке печени применяются другие пороговые значения.
• Колит или диарея: 2-й степени — приостановить; 3-й степени при монотерапии дурвалумабом — приостановить; 3-й степени с тремелимумабом — окончательно отменить тремелимумаб (дурвалумаб можно возобновить после разрешения); 4-й степени — окончательно отменить. Перфорация кишечника любой степени: окончательно отменить.
• Эндокринные реакции (2–4-й степени): гипертиреоз или тиреоидит, а также надпочечниковая недостаточность или гипофизит/гипопитуитаризм требуют приостановки до клинической стабилизации; при гипотиреозе изменение лечения не требуется. Заместительная гормональная терапия проводится по показаниям.
• Нефрит, сыпь или дерматит и другие иммуноопосредованные реакции: приостановить при реакциях умеренной тяжести (например, нефрит 2-й степени с креатинином выше 1,5 и до 3 раз от ВГН, сыпь 2-й степени продолжительностью более 1 недели или сыпь 3-й степени); окончательно отменить при реакциях 4-й степени и тяжёлом нефрите.
• Миокардит, миастения гравис, энцефалит, синдром Гийена — Барре и поперечный миелит: окончательно отменить.
• Инфузионные реакции: 1-й или 2-й степени — прервать или замедлить инфузию; 3-й или 4-й степени — окончательно отменить.
• Возобновление лечения: после задержки лечение можно возобновить в течение 12 недель, если реакция уменьшилась до 1-й степени или ниже, а доза кортикостероида составляет 10 мг преднизона или эквивалента в сутки или меньше. Повторная иммуноопосредованная реакция 3-й степени и любая иммуноопосредованная реакция 4-й степени требуют окончательной отмены, за исключением эндокринных реакций, контролируемых заместительными гормонами.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данных при тяжёлой недостаточности слишком мало для выводов.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данных при тяжёлой недостаточности слишком мало для выводов.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет для разрешённых показаний не установлены; данные отсутствуют.

Иммуноопосредованные реакции

Дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованные реакции практически в любом органе. При подозрении на реакцию следует подтвердить причину или исключить другие причины. В зависимости от тяжести дурвалумаб (и тремелимумаб) приостанавливают или окончательно отменяют и начинают кортикостероиды или эндокринную терапию; когда реакция уменьшается до 1-й степени или ниже, кортикостероид снижают постепенно в течение не менее 1 месяца. Если реакция усиливается или не уменьшается, можно рассмотреть более высокую дозу кортикостероида или дополнительные иммунодепрессанты.

Пневмонит

Отмечались иммуноопосредованный пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких, причём пневмонит бывает трудно отличить от лучевого пневмонита. В исследовании PACIFIC пневмонит или лучевой пневмонит возник у 33,9 % пациентов, получавших дурвалумаб, и у 24,8 % получавших плацебо, а в исследовании ADRIATIC — у 38,2 % и 30,2 %. Подозреваемый пневмонит следует подтвердить визуализацией и исключить другие причины. События 2-й степени требуют преднизона 1–2 мг/кг/сут или эквивалента, а 3-й или 4-й степени — метилпреднизолона 2–4 мг/кг/сут или эквивалента, в каждом случае с последующим постепенным снижением дозы.

Гепатит, колит и перфорация кишечника

АЛТ, АСТ, общий билирубин и щелочную фосфатазу следует проверять до начала лечения и перед каждой инфузией. Гепатит и колит лечат преднизоном 1–2 мг/кг/сут или эквивалентом с последующим постепенным снижением дозы. О перфорации кишечника сообщалось при комбинации с тремелимумабом; при подозрении на неё любой степени следует немедленно обратиться к хирургу.

Эндокринные реакции

Могут развиться гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1 типа (который может впервые проявиться диабетическим кетоацидозом), а также гипофизит или гипопитуитаризм. Функцию щитовидной железы следует проверять до и во время лечения, а за пациентами наблюдать в отношении симптомов других состояний. Лечение включает заместительную гормональную терапию, инсулин или кортикостероиды по показаниям.

Нефрит, кожные реакции и миокардит

Функцию почек следует проверять до и во время лечения. Отмечались иммуноопосредованная сыпь или дерматит, включая пемфигоид; при применении ингибиторов PD-1 сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. Иммуноопосредованный миокардит может быть смертельным; если улучшения нет в течение 2–3 суток на фоне кортикостероидов, следует незамедлительно начать дополнительную иммуносупрессию.

Другие иммуноопосредованные реакции

Наблюдались миастения гравис, поперечный миелит, миозит, полимиозит, рабдомиолиз, менингит, энцефалит, синдром Гийена — Барре, иммунная тромбоцитопения, иммуноопосредованный артрит, панкреатит, увеит, неинфекционный цистит и ревматическая полимиалгия.

Инфузионные реакции

Сообщалось о тяжёлых инфузионных реакциях. При 1-й или 2-й степени можно рассмотреть премедикацию перед последующими инфузиями.

Ранее существовавшее аутоиммунное заболевание

У пациентов с имеющимся аутоиммунным заболеванием данные наблюдений указывают на более высокий риск иммунных реакций после ингибиторов контрольных точек; обострения основного заболевания были частыми, но в большинстве случаев лёгкими и управляемыми.

Меры предосторожности, связанные с заболеванием и лечением

• Рак желчевыводящих путей: холангит и инфекции желчевыводящих путей нередки, чаще всего при наличии билиарных стентов (14,5 % против 8,2 % при плацебо с химиотерапией в исследовании TOPAZ-1). Тщательно наблюдать до и во время лечения.
• Рак эндометрия с олапарибом: при поддерживающей терапии олапарибом сообщалось о парциальной красноклеточной аплазии и аутоиммунной гемолитической анемии. При подтверждении любого из этих состояний дурвалумаб и олапариб следует отменить.
• Метастатический НМРЛ у пациентов 75 лет и старше: данные по режиму с тремелимумабом и химиотерапией ограничены; пользу и риск следует оценивать индивидуально.
• Пациенты, исключённые из исследований: статус по ECOG 2 балла и более, активное или перенесённое в течение 2 лет аутоиммунное заболевание, иммунодефицит, тяжёлые иммуноопосредованные реакции в анамнезе, необходимость системной иммуносупрессии, неконтролируемое заболевание, активный туберкулёз, гепатит B или C либо ВИЧ-инфекция. Применять с осторожностью, взвесив пользу и риск. Безопасность одновременного профилактического облучения головного мозга при МРЛ распространённой стадии неизвестна.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранной детородной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных у людей нет. Нарушение сигнализации PD-L1 увеличивало потерю плода в модели беременности у мышей, а IgG1 проникает через плаценту, поэтому дурвалумаб может причинить вред плоду. Он не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранной детородной функцией, не использующим эффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли он в грудное молоко; в молоке обезьян обнаружены низкие уровни. Риск для грудного ребёнка исключить нельзя, поэтому необходимо принять решение между прекращением грудного вскармливания и прекращением лечения либо отказом от него.
• Фертильность: данных у людей и животных нет.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует чётко фиксировать торговое наименование и номер серии введённого препарата.

Влияние на управление транспортными средствами

Дурвалумаб не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить флаконы в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и обращении. О хранении после разведения см. раздел «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Разведённый раствор: химическая и физическая стабильность при использовании показана до 30 суток при 2–8 °C и до 24 часов при комнатной температуре (до 25 °C) с момента приготовления. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если он не использован сразу, ответственность за хранение несёт пользователь; обычно оно не должно превышать 24 часов при 2–8 °C или 12 часов при комнатной температуре (до 25 °C), если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Дурвалумаб вводят внутривенной инфузией в больнице или клинике, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.