Durvalumab

Le durvalumab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) qui bloque sélectivement le ligand de mort programmée 1 (PD-L1). De nombreuses tumeurs utilisent PD-L1 pour échapper au système immunitaire ; en le bloquant, le durvalumab rétablit l’activité des lymphocytes T contre la tumeur.

Mécanisme d’action

• Échappement immunitaire par PD-L1 : l’expression de PD-L1 est une réponse immunitaire adaptative. Des signaux inflammatoires tels que l’interféron gamma l’induisent sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires associées à la tumeur.
• Signalisation du point de contrôle : PD-L1 se fixe à PD-1 et à CD80 (B7.1) sur les lymphocytes T, ce qui diminue l’activité cytotoxique des lymphocytes T, leur prolifération et la production de cytokines.
• Blocage : le durvalumab bloque l’interaction de PD-L1 avec PD-1 et avec CD80, ce qui renforce les réponses immunitaires antitumorales et augmente l’activation des lymphocytes T. Il agit sélectivement sur PD-L1 et ne cible pas PD-L2.
• Pas de destruction cellulaire par l’anticorps : le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.
• Avec le trémélimumab : le trémélimumab, un inhibiteur de CTLA-4, s’ajoute à l’effet à un stade différent de la réponse immunitaire ; le blocage double de PD-L1 et de CTLA-4 a renforcé l’activité antitumorale dans des modèles tumoraux murins.
• Schémas posologiques : la modélisation de l’exposition, de la sécurité et de l’efficacité n’a pas laissé prévoir de différence cliniquement significative entre 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 1 120 mg toutes les 3 semaines et 1 500 mg toutes les 4 semaines.

Pharmacocinétique

• Absorption et exposition : administré par voie intraveineuse. Sur l’intervalle de 0,1–20 mg/kg, l’exposition augmente plus que proportionnellement à la dose en dessous de 3 mg/kg et proportionnellement à la dose à partir de 3 mg/kg. L’état d’équilibre est atteint après environ 16 semaines.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 5,64 l.
• Métabolisme et élimination : éliminé principalement par dégradation des protéines dans le système réticulo-endothélial et par élimination médiée par la cible. La clairance diminue avec le temps pour atteindre environ 8,16 ml/h au jour 365, une variation sans pertinence clinique. La demi-vie terminale est d’environ 18 jours.
• Associations : la pharmacocinétique n’était pas cliniquement différente lorsque le durvalumab était administré seul ou avec une chimiothérapie, le trémélimumab ou l’olaparib.
• Populations particulières : l’âge (19–96 ans), le poids corporel (31–149 kg), le sexe, les anticorps anti-médicament, l’albumine, la LDH, la créatinine, le PD-L1 soluble, le type de tumeur, l’origine ethnique et le statut ECOG n’ont eu aucun effet cliniquement significatif. Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas modifié l’exposition ; l’insuffisance sévère n’a pas été étudiée, mais une modification de la fonction rénale ne devrait pas affecter l’exposition, car les anticorps IgG ne sont pas principalement éliminés par le rein.

Le durvalumab est indiqué chez l’adulte :

• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) :
  • en association à une chimiothérapie à base de platine en traitement néoadjuvant, suivi du durvalumab en monothérapie en traitement adjuvant, dans le CBNPC résécable à haut risque de récidive, sans mutation de l’EGFR ni réarrangement d’ALK ;
  • en monothérapie dans le CBNPC localement avancé, non résécable, dont les tumeurs expriment PD-L1 sur au moins 1 % des cellules tumorales et dont la maladie n’a pas progressé après une radiochimiothérapie à base de platine ;
  • en association au trémélimumab et à une chimiothérapie à base de platine en traitement de première intention du CBNPC métastatique, sans mutation sensibilisante de l’EGFR ni mutation ALK positive.
• Cancer bronchique à petites cellules (CBPC) :
  • en monothérapie dans le CBPC de stade limité (CBPC-SL) dont la maladie n’a pas progressé après une radiochimiothérapie à base de platine ;
  • en association à l’étoposide et au carboplatine ou au cisplatine en traitement de première intention du CBPC de stade étendu (CBPC-SE).
• Cancer des voies biliaires (CVB) : en association à la gémcitabine et au cisplatine en traitement de première intention de la maladie non résécable ou métastatique.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) : en traitement de première intention du CHC avancé ou non résécable, en monothérapie ou en association au trémélimumab.
• Cancer de l’endomètre : en association au carboplatine et au paclitaxel en traitement de première intention du cancer de l’endomètre primitivement avancé ou récidivant chez les patientes candidates à un traitement systémique, suivi d’un traitement d’entretien par le durvalumab seul dans les maladies avec déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR), ou par le durvalumab associé à l’olaparib dans les maladies avec système de réparation des mésappariements fonctionnel (pMMR).
• Cancer de la vessie infiltrant le muscle (CVIM) : en association à la gémcitabine et au cisplatine en traitement néoadjuvant, suivi du durvalumab seul en traitement adjuvant après cystectomie radicale, dans le CVIM résécable.
• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne (AG/AJGO) : en association à une chimiothérapie FLOT en traitement néoadjuvant et adjuvant, suivi du durvalumab adjuvant seul, dans la maladie résécable.

• Hypersensibilité au durvalumab ou à l’un des excipients.

Avec le durvalumab seul (4 642 patients, tous types de tumeurs confondus), les réactions les plus fréquentes (plus de 10 %) ont été la toux ou toux productive (18,1 %), la diarrhée (15,1 %), l’éruption cutanée (15,0 %), la fièvre (12,5 %), l’arthralgie (12,4 %), la douleur abdominale (11,8 %), les infections des voies respiratoires supérieures (11,8 %), l’hypothyroïdie (11,6 %) et le prurit (11,1 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (plus de 2 %) ont été la pneumonie (3,4 %) et l’augmentation de l’ASAT ou de l’ALAT (2,5 %). Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 3,9 % des patients, le plus souvent pour une pneumopathie inflammatoire (1,1 %) et une pneumonie (0,8 %). Dans le carcinome hépatocellulaire, l’augmentation de l’ASAT ou de l’ALAT (20,3 %) et la douleur abdominale (17,9 %) ont été les plus fréquentes.

Avec une chimiothérapie (2 244 patients), les réactions les plus fréquentes ont été la neutropénie (44,6 %), les nausées (42,4 %), la fatigue (41,2 %) et l’anémie (37,4 %), et le traitement a été arrêté chez 6,2 %. Avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine (330 patients), il s’agissait de l’anémie (49,7 %), des nausées (41,5 %), de la neutropénie (41,2 %) et de la fatigue (36,1 %). Avec une dose unique de trémélimumab 300 mg dans le cancer du foie (462 patients), il s’agissait de l’éruption cutanée (32,5 %), du prurit (25,5 %), de la diarrhée (25,3 %) et de la douleur abdominale (19,7 %). Avec le traitement d’entretien par l’olaparib dans le cancer de l’endomètre, il s’agissait de l’anémie (61,8 %), des nausées (54,6 %), de la fatigue (54,2 %) et de la neuropathie périphérique (51,7 %).

Très fréquents (≥1/10) : infections des voies respiratoires supérieures, hypothyroïdie, toux ou toux productive, diarrhée, douleur abdominale, éruption cutanée, prurit, arthralgie, fièvre. Dans les schémas en association, également anémie, neutropénie, thrombopénie, leucopénie, diminution de l’appétit, neuropathie périphérique, nausées, vomissements, constipation, augmentation de l’ASAT ou de l’ALAT, alopécie, fatigue et œdème périphérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, grippe, candidose buccale, infections dentaires et des tissus mous de la bouche, hyperthyroïdie, pneumopathie inflammatoire, dysphonie, hépatite, augmentation de l’ASAT ou de l’ALAT (en monothérapie), sueurs nocturnes, myalgie, augmentation de la créatinine sanguine, dysurie, œdème périphérique, réaction liée à la perfusion. Dans les schémas en association, également neutropénie fébrile, stomatite, colite, dermatite, insuffisance surrénalienne, thyroïdite, augmentation de l’amylase et de la lipase, et pancréatite.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : thrombopénie immune, thyroïdite, insuffisance surrénalienne, hypophysite ou hypopituitarisme, diabète de type 1, myasthénie grave, encéphalite, myocardite, pneumopathie interstitielle, colite, pancréatite, dermatite, psoriasis, pemphigoïde, myosite, arthrite à médiation immunitaire, néphrite, cystite non infectieuse. Avec les associations, également pancytopénie, infarctus du myocarde aigu et embolie pulmonaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : diabète insipide, uvéite, méningite, maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine, polymyosite, pseudopolyarthrite rhizomélique ; avec la chimiothérapie, également thrombose veineuse profonde et syndrome de Guillain-Barré.

Fréquence indéterminée : syndrome de Guillain-Barré et myélite transverse (post-commercialisation) ; avec le trémélimumab, également perforation intestinale et du gros intestin.

Réactions à médiation immunitaire avec le durvalumab seul (données regroupées) : pneumopathie inflammatoire 3,2 % (grade 3 chez 0,8 %, d’issue fatale chez 0,2 %), hépatite 2,6 %, colite ou diarrhée 1,7 %, hypothyroïdie 8,3 %, hyperthyroïdie 1,6 %, thyroïdite 0,5 %, insuffisance surrénalienne 0,5 %, néphrite 0,4 %, éruption cutanée ou dermatite 1,6 %, diabète de type 1 0,1 % et réactions liées à la perfusion 1,5 %. La plupart sont prises en charge par des corticoïdes et une modification du traitement. Avec le trémélimumab, la colite ou la diarrhée (7,3 %) et l’hépatite (3,5 %) ont été plus fréquentes, et dans le groupe cancer du foie l’hépatite est survenue chez 7,4 %. La pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients venant de terminer une radiochimiothérapie : 9,9 % dans l’étude PACIFIC (CBNPC localement avancé) et 11,8 % dans l’étude ADRIATIC (CBPC de stade limité), contre 6,0 % et 3,0 % sous placebo.

• Corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs avant le début du traitement : déconseillés, sauf à dose physiologique (10 mg/jour de prednisone ou équivalent, ou moins), car ils peuvent interférer avec l’activité et l’efficacité du durvalumab. Une fois le traitement débuté, les corticoïdes et les autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter les réactions à médiation immunitaire.
• Interactions pharmacocinétiques : pas d’études formelles. Le durvalumab étant éliminé par dégradation des protéines, aucune interaction métabolique n’est attendue, et aucune interaction cliniquement significative n’a été retrouvée dans les études d’association.
• Vaccins vivants atténués : les patients en ayant reçu un dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement ont été exclus des études ; à utiliser avec prudence après évaluation du bénéfice et du risque.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Dans le CBNPC localement avancé, l’expression de PD-L1 doit être confirmée par un test validé ; dans le cancer de l’endomètre, le statut du système de réparation des mésappariements doit être confirmé par un test validé. Le durvalumab est administré en perfusion intraveineuse de 1 heure, après dilution (voir le RCP), avec des poches et des filtres distincts pour chaque perfusion. Avec une chimiothérapie, le durvalumab est administré avant la chimiothérapie le même jour ; avec le trémélimumab, le trémélimumab est administré en premier, puis le durvalumab, puis la chimiothérapie le cas échéant. Pour la posologie de chaque médicament associé, se reporter à son RCP.

Dose recommandée selon l’indication

• CBNPC localement avancé (monothérapie) : 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 1 500 mg toutes les 4 semaines, pendant 12 mois au maximum.
• CBPC de stade limité (monothérapie) : 1 500 mg toutes les 4 semaines, pendant 24 mois au maximum.
• CHC (monothérapie) : 1 500 mg toutes les 4 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• CHC avec trémélimumab : 1 500 mg avec une dose unique de trémélimumab 300 mg au cycle 1, jour 1, puis durvalumab seul toutes les 4 semaines.
• CBNPC résécable : 1 500 mg avec une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles au maximum avant la chirurgie, puis 1 500 mg seul toutes les 4 semaines pendant 12 cycles au maximum après la chirurgie.
• CBNPC métastatique : 1 500 mg avec le trémélimumab 75 mg et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (12 semaines), puis 1 500 mg toutes les 4 semaines avec un traitement d’entretien par le pémétrexed, selon l’histologie, toutes les 4 semaines ; une cinquième dose de trémélimumab 75 mg est administrée à la semaine 16 avec le durvalumab.
• CBPC de stade étendu : 1 500 mg avec l’étoposide et le carboplatine ou le cisplatine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1 500 mg seul toutes les 4 semaines.
• Cancer des voies biliaires : 1 500 mg avec la gémcitabine et le cisplatine toutes les 3 semaines pendant 8 cycles au maximum, puis 1 500 mg seul toutes les 4 semaines.
• Cancer de l’endomètre : 1 120 mg avec le carboplatine et le paclitaxel toutes les 3 semaines pendant au moins 4 et jusqu’à 6 cycles, puis 1 500 mg toutes les 4 semaines, seul chez les patientes dMMR ou avec l’olaparib 300 mg deux fois par jour chez les patientes pMMR.
• Cancer de la vessie infiltrant le muscle : 1 500 mg avec la gémcitabine et le cisplatine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles avant la chirurgie, puis 1 500 mg seul toutes les 4 semaines pendant 8 cycles au maximum après la chirurgie.
• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne : 1 500 mg avec une chimiothérapie FLOT toutes les 4 semaines pendant 2 cycles au maximum avant la chirurgie, puis 1 500 mg avec FLOT toutes les 4 semaines pendant 2 cycles et 1 500 mg seul toutes les 4 semaines pendant 10 cycles au maximum, soit un total de 12 cycles au maximum après la chirurgie.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie (ou la récidive en phase adjuvante) ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, dans les limites des durées maximales ci-dessus. Dans le CBNPC localement avancé, il est conseillé aux patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de poursuivre le traitement jusqu’à confirmation de la progression.
• Faible poids corporel : les patients pesant 30 kg ou moins reçoivent une dose établie selon le poids (10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie ; 20 mg/kg dans les schémas en association) jusqu’à ce que leur poids dépasse 30 kg. Le RCP indique d’autres seuils de poids pour le cancer des voies biliaires et pour les doses de trémélimumab.

Modifications de la dose en cas d’effets indésirables

L’augmentation ou la réduction de la dose n’est pas recommandée ; le traitement est plutôt suspendu ou arrêté selon le type et le grade de la réaction.

• Pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle : grade 2, suspendre ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Hépatite : ASAT ou ALAT supérieure à 3 fois et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou bilirubine supérieure à 1,5 fois et jusqu’à 3 fois la LSN, suspendre. ASAT ou ALAT supérieure à 5 fois et jusqu’à 10 fois la LSN, suspendre le durvalumab et arrêter définitivement le trémélimumab. ASAT ou ALAT supérieure à 10 fois la LSN, bilirubine supérieure à 3 fois la LSN, ou ASAT ou ALAT supérieure à 3 fois avec bilirubine supérieure à 2 fois la LSN, arrêter définitivement. Des seuils différents s’appliquent dans le cancer du foie.
• Colite ou diarrhée : grade 2, suspendre ; grade 3 sous durvalumab seul, suspendre ; grade 3 avec le trémélimumab, arrêter définitivement le trémélimumab (le durvalumab peut être repris après la résolution) ; grade 4, arrêter définitivement. Perforation intestinale de tout grade : arrêter définitivement.
• Réactions endocriniennes (grade 2 à 4) : l’hyperthyroïdie ou la thyroïdite, ainsi que l’insuffisance surrénalienne ou l’hypophysite/hypopituitarisme, imposent de suspendre le traitement jusqu’à stabilisation clinique ; l’hypothyroïdie ne nécessite aucun changement du traitement. Un traitement hormonal substitutif est administré selon les indications.
• Néphrite, éruption cutanée ou dermatite, et autres réactions à médiation immunitaire : suspendre en cas de réactions modérées (par exemple néphrite de grade 2 avec créatinine supérieure à 1,5 fois et jusqu’à 3 fois la LSN, éruption cutanée de grade 2 durant plus de 1 semaine, ou éruption cutanée de grade 3) ; arrêter définitivement en cas de réactions de grade 4 et de néphrite sévère.
• Myocardite, myasthénie grave, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré et myélite transverse : arrêter définitivement.
• Réactions liées à la perfusion : grade 1 ou 2, interrompre ou ralentir la perfusion ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Reprise du traitement : après un retard, le traitement peut être repris dans un délai de 12 semaines si la réaction s’est améliorée jusqu’au grade 1 ou moins et si la dose de corticoïde est de 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ou moins. Une réaction à médiation immunitaire de grade 3 récurrente et toute réaction à médiation immunitaire de grade 4 imposent l’arrêt définitif, sauf les réactions endocriniennes contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont trop limitées pour permettre des conclusions.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont trop limitées pour permettre des conclusions.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies pour les indications autorisées ; aucune donnée n’est disponible.

Réactions à médiation immunitaire

Le durvalumab peut provoquer des réactions à médiation immunitaire dans presque tous les organes. En cas de réaction suspectée, la cause doit être confirmée ou les autres causes exclues. Selon la gravité, le durvalumab (et le trémélimumab) est suspendu ou arrêté définitivement et des corticoïdes ou un traitement endocrinien sont débutés ; lorsque la réaction s’améliore jusqu’au grade 1 ou moins, le corticoïde est réduit progressivement sur au moins 1 mois. Si la réaction s’aggrave ou ne s’améliore pas, une dose plus élevée de corticoïde ou des immunosuppresseurs supplémentaires peuvent être envisagés.

Pneumopathie inflammatoire

Des pneumopathies inflammatoires ou des pneumopathies interstitielles à médiation immunitaire sont survenues, et la pneumopathie inflammatoire peut être difficile à distinguer d’une pneumopathie radique. Dans l’étude PACIFIC, une pneumopathie inflammatoire ou une pneumopathie radique est survenue chez 33,9 % des patients sous durvalumab et 24,8 % sous placebo, et dans ADRIATIC chez 38,2 % et 30,2 %. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par l’imagerie et les autres causes exclues. Les événements de grade 2 nécessitent de la prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent, et ceux de grade 3 ou 4 de la méthylprednisolone 2–4 mg/kg/jour ou équivalent, suivies dans chaque cas d’une réduction progressive.

Hépatite, colite et perforation intestinale

L’ALAT, l’ASAT, la bilirubine totale et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le traitement et avant chaque perfusion. L’hépatite et la colite sont traitées par prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent, suivie d’une réduction progressive. Une perforation intestinale a été rapportée avec l’association au trémélimumab, et un chirurgien doit être consulté sans délai en cas de suspicion, quel que soit le grade.

Réactions endocriniennes

Une hypothyroïdie, une hyperthyroïdie et une thyroïdite, une insuffisance surrénalienne, un diabète de type 1 (qui peut se manifester d’abord par une acidocétose diabétique) et une hypophysite ou un hypopituitarisme peuvent survenir. La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant et pendant le traitement, et les patients surveillés quant aux symptômes des autres affections. Le traitement comprend, selon les indications, un traitement hormonal substitutif, de l’insuline ou des corticoïdes.

Néphrite, réactions cutanées et myocardite

La fonction rénale doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Des éruptions cutanées ou des dermatites à médiation immunitaire, y compris des pemphigoïdes, sont survenues ; le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés avec les inhibiteurs de PD-1. Une myocardite à médiation immunitaire peut être fatale ; en l’absence d’amélioration en 2 à 3 jours sous corticoïdes, une immunosuppression supplémentaire doit être instaurée rapidement.

Autres réactions à médiation immunitaire

Ont été observés : myasthénie grave, myélite transverse, myosite, polymyosite, rhabdomyolyse, méningite, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré, thrombopénie immune, arthrite à médiation immunitaire, pancréatite, uvéite, cystite non infectieuse et pseudopolyarthrite rhizomélique.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées. Pour le grade 1 ou 2, une prémédication peut être envisagée avant les perfusions suivantes.

Maladie auto-immune préexistante

Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante, les données observationnelles suggèrent un risque plus élevé de réactions d’origine immunitaire après les inhibiteurs de points de contrôle ; les poussées de la maladie sous-jacente étaient fréquentes, mais le plus souvent légères et gérables.

Précautions propres à la maladie et au traitement

• Cancer des voies biliaires : les cholangites et les infections des voies biliaires ne sont pas rares, le plus souvent avec des endoprothèses biliaires (14,5 % contre 8,2 % sous placebo plus chimiothérapie dans TOPAZ-1). Surveiller étroitement avant et pendant le traitement.
• Cancer de l’endomètre avec olaparib : une érythroblastopénie et une anémie hémolytique auto-immune ont été rapportées avec le traitement d’entretien par l’olaparib. Si l’une ou l’autre est confirmée, le durvalumab et l’olaparib doivent être arrêtés.
• CBNPC métastatique chez les patients de 75 ans ou plus : les données sont limitées pour le schéma trémélimumab et chimiothérapie ; évaluer le bénéfice et le risque au cas par cas.
• Patients exclus des études : score de performance ECOG de 2 ou plus, maladie auto-immune active ou antérieure au cours des 2 dernières années, immunodéficience, antécédents de réactions sévères à médiation immunitaire, nécessité d’une immunosuppression systémique, maladie non contrôlée, tuberculose active, infection par le virus de l’hépatite B ou C ou par le VIH. À utiliser avec prudence après évaluation du bénéfice et du risque. La sécurité d’une irradiation crânienne prophylactique administrée en même temps dans le CBPC de stade étendu est inconnue.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : pas de données chez l’être humain. L’altération de la signalisation de PD-L1 a augmenté la perte fœtale dans un modèle de gestation chez la souris, et l’IgG1 traverse le placenta, de sorte que le durvalumab peut être nocif pour le fœtus. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• Allaitement : on ne sait pas s’il passe dans le lait maternel ; de faibles taux ont été retrouvés dans le lait de singe. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, de sorte qu’il faut décider entre l’arrêt de l’allaitement et l’arrêt ou l’abstention du traitement.
• Fertilité : pas de données chez l’être humain ni chez l’animal.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Effet sur la conduite

Le durvalumab n’a aucune influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la manipulation. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution diluée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée jusqu’à 30 jours à 2–8 °C et jusqu’à 24 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C) à compter de la préparation. D’un point de vue microbiologique, la solution préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle ne l’est pas, l’utilisateur est responsable de la conservation, qui ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C ou 12 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C), sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur prescription médicale uniquement (Rx) ; le traitement est initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Le durvalumab est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid à 2–8 °C.