Durvalumab

Durvalumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper (IgG1κ), der selektiv den Liganden des programmierten Zelltods 1 (PD-L1) blockiert. Viele Tumoren nutzen PD-L1, um dem Immunsystem zu entgehen; durch dessen Blockade stellt Durvalumab die Aktivität der T-Zellen gegen den Tumor wieder her.

Wirkmechanismus

• Immunevasion über PD-L1: Die PD-L1-Expression ist eine adaptive Immunantwort. Entzündungssignale wie Interferon gamma induzieren sie auf Tumorzellen und auf tumorassoziierten Immunzellen.
• Checkpoint-Signalübertragung: PD-L1 bindet an PD-1 und CD80 (B7.1) auf T-Zellen, was die zytotoxische T-Zell-Aktivität, die Proliferation und die Zytokinproduktion senkt.
• Blockade: Durvalumab blockiert die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und mit CD80, wodurch die Anti-Tumor-Immunantworten verstärkt und die T-Zell-Aktivierung erhöht werden. Es wirkt selektiv auf PD-L1 und richtet sich nicht gegen PD-L2.
• Keine Zellabtötung durch den Antikörper: Durvalumab induziert keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.
• Mit Tremelimumab: Tremelimumab, ein CTLA-4-Inhibitor, verstärkt die Wirkung in einer anderen Phase der Immunantwort; die duale Blockade von PD-L1 und CTLA-4 verstärkte die Antitumoraktivität in Tumormodellen an Mäusen.
• Dosierschemata: Modellrechnungen zu Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit ergaben keinen zu erwartenden klinisch signifikanten Unterschied zwischen 10 mg/kg alle 2 Wochen, 1.120 mg alle 3 Wochen und 1.500 mg alle 4 Wochen.

Pharmakokinetik

• Resorption und Exposition: intravenöse Gabe. Im Bereich von 0,1–20 mg/kg steigt die Exposition unterhalb von 3 mg/kg stärker als dosisproportional und ab 3 mg/kg dosisproportional. Der Steady State wird nach etwa 16 Wochen erreicht.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 5,64 l.
• Metabolismus und Elimination: wird hauptsächlich durch Proteinabbau im retikuloendothelialen System und durch zielvermittelte Disposition eliminiert. Die Clearance sinkt im Laufe der Zeit auf etwa 8,16 ml/h an Tag 365, eine Veränderung, die klinisch nicht relevant ist. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 18 Tage.
• Kombinationen: Die Pharmakokinetik unterschied sich klinisch nicht, ob Durvalumab allein oder mit Chemotherapie, Tremelimumab oder Olaparib gegeben wurde.
• Besondere Patientengruppen: Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (31–149 kg), Geschlecht, Anti-Drug-Antikörper, Albumin, LDH, Kreatinin, lösliches PD-L1, Tumorart, ethnische Zugehörigkeit und ECOG-Status hatten keinen klinisch signifikanten Effekt. Eine leichte und eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung veränderten die Exposition nicht; eine schwere Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht, es wird jedoch nicht erwartet, dass eine Veränderung der Nierenfunktion die Exposition beeinflusst, da IgG-Antikörper nicht hauptsächlich über die Niere eliminiert werden.

Durvalumab ist angezeigt bei Erwachsenen:

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC):
  • in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, bei resezierbarem NSCLC mit hohem Rezidivrisiko ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Umlagerungen;
  • als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem NSCLC, dessen Tumoren PD-L1 auf mindestens 1 % der Tumorzellen exprimieren und dessen Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist;
  • in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie als Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC):
  • als Monotherapie bei SCLC im begrenzten Stadium (LS-SCLC), dessen Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist;
  • in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin als Erstlinienbehandlung des SCLC im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC).
• Gallenwegskarzinom (BTC): in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als Erstlinienbehandlung der nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung.
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC): als Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Tremelimumab.
• Endometriumkarzinom: in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel als Erstlinienbehandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Patientinnen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen, gefolgt von einer Erhaltungsbehandlung mit Durvalumab allein bei Mismatch-Reparatur-defizienter (dMMR) Erkrankung oder mit Durvalumab plus Olaparib bei Mismatch-Reparatur-profizienter (pMMR) Erkrankung.
• Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (MIBC): in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Durvalumab allein als adjuvante Behandlung nach radikaler Zystektomie, bei resezierbarem MIBC.
• Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC): in Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Behandlung, gefolgt von adjuvantem Durvalumab allein, bei resezierbarer Erkrankung.

• Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unter Durvalumab allein (4.642 Patienten über alle Tumorarten) waren die häufigsten Nebenwirkungen (mehr als 10 %) Husten bzw. produktiver Husten (18,1 %), Diarrhö (15,1 %), Hautausschlag (15,0 %), Fieber (12,5 %), Arthralgie (12,4 %), Bauchschmerzen (11,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (11,8 %), Hypothyreose (11,6 %) und Pruritus (11,1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (mehr als 2 %) waren Pneumonie (3,4 %) und erhöhte AST oder ALT (2,5 %). Die Behandlung wurde bei 3,9 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen, am häufigsten wegen Pneumonitis (1,1 %) und Pneumonie (0,8 %). Beim hepatozellulären Karzinom waren erhöhte AST oder ALT (20,3 %) und Bauchschmerzen (17,9 %) am häufigsten.

Mit Chemotherapie (2.244 Patienten) waren die häufigsten Nebenwirkungen Neutropenie (44,6 %), Übelkeit (42,4 %), Fatigue (41,2 %) und Anämie (37,4 %); die Behandlung wurde bei 6,2 % abgebrochen. Mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie (330 Patienten) waren es Anämie (49,7 %), Übelkeit (41,5 %), Neutropenie (41,2 %) und Fatigue (36,1 %). Mit einer Einzeldosis Tremelimumab 300 mg bei Leberkrebs (462 Patienten) waren es Hautausschlag (32,5 %), Pruritus (25,5 %), Diarrhö (25,3 %) und Bauchschmerzen (19,7 %). Mit Olaparib-Erhaltungstherapie bei Endometriumkarzinom waren es Anämie (61,8 %), Übelkeit (54,6 %), Fatigue (54,2 %) und periphere Neuropathie (51,7 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen der oberen Atemwege, Hypothyreose, Husten bzw. produktiver Husten, Diarrhö, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Fieber. In Kombinationsschemata außerdem Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, verminderter Appetit, periphere Neuropathie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, erhöhte AST oder ALT, Alopezie, Fatigue und periphere Ödeme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Influenza, orale Candidose, Infektionen der Zähne und der Weichteile im Mund, Hyperthyreose, Pneumonitis, Dysphonie, Hepatitis, erhöhte AST oder ALT (allein), Nachtschweiß, Myalgie, erhöhtes Kreatinin im Blut, Dysurie, periphere Ödeme, infusionsbedingte Reaktion. In Kombinationsschemata außerdem febrile Neutropenie, Stomatitis, Kolitis, Dermatitis, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis, erhöhte Amylase und Lipase sowie Pankreatitis.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Immunthrombozytopenie, Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis oder Hypopituitarismus, Diabetes mellitus Typ 1, Myasthenia gravis, Enzephalitis, Myokarditis, interstitielle Lungenerkrankung, Kolitis, Pankreatitis, Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoid, Myositis, immunvermittelte Arthritis, Nephritis, nicht infektiöse Zystitis. Bei Kombinationen außerdem Panzytopenie, akuter Myokardinfarkt und Lungenembolie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Diabetes insipidus, Uveitis, Meningitis, Zöliakie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Polymyositis, Polymyalgia rheumatica; mit Chemotherapie außerdem tiefe Venenthrombose und Guillain-Barré-Syndrom.

Nicht bekannt: Guillain-Barré-Syndrom und Myelitis transversa (nach der Markteinführung); mit Tremelimumab außerdem Darm- und Dickdarmperforation.

Immunvermittelte Reaktionen unter Durvalumab allein (gepoolte Daten): Pneumonitis 3,2 % (Grad 3 bei 0,8 %, tödlich bei 0,2 %), Hepatitis 2,6 %, Kolitis oder Diarrhö 1,7 %, Hypothyreose 8,3 %, Hyperthyreose 1,6 %, Thyreoiditis 0,5 %, Nebenniereninsuffizienz 0,5 %, Nephritis 0,4 %, Hautausschlag oder Dermatitis 1,6 %, Diabetes mellitus Typ 1 0,1 % und infusionsbedingte Reaktionen 1,5 %. Die meisten werden mit Kortikosteroiden und einer Anpassung der Behandlung behandelt. Mit Tremelimumab traten Kolitis oder Diarrhö (7,3 %) und Hepatitis (3,5 %) häufiger auf, und in der Leberkrebsgruppe trat Hepatitis bei 7,4 % auf. Eine immunvermittelte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten auf, die gerade eine Radiochemotherapie abgeschlossen hatten: 9,9 % in der PACIFIC-Studie (lokal fortgeschrittenes NSCLC) und 11,8 % in der ADRIATIC-Studie (SCLC im begrenzten Stadium), gegenüber 6,0 % und 3,0 % unter Placebo.

• Systemische Kortikosteroide und Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn: nicht empfohlen, außer in physiologischer Dosis (10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, oder weniger), da sie die Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen können. Nach Behandlungsbeginn können Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter Reaktionen eingesetzt werden.
• Pharmakokinetische Wechselwirkungen: keine formalen Studien. Da Durvalumab durch Proteinabbau eliminiert wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen zu erwarten, und in Kombinationsstudien wurden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen gefunden.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Behandlungsbeginn einen solchen erhielten, wurden von den Studien ausgeschlossen; mit Vorsicht anwenden, nachdem Nutzen und Risiko abgewogen wurden.

Die Behandlung sollte von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Beim lokal fortgeschrittenen NSCLC muss die PD-L1-Expression durch einen validierten Test bestätigt werden; beim Endometriumkarzinom muss der Mismatch-Reparatur-Status durch einen validierten Test bestätigt werden. Durvalumab wird als intravenöse Infusion über 1 Stunde gegeben, vor der Anwendung verdünnt (siehe Fachinformation), wobei für jede Infusion separate Beutel und Filter verwendet werden. Mit Chemotherapie wird Durvalumab am selben Tag vor der Chemotherapie gegeben; mit Tremelimumab wird zuerst Tremelimumab gegeben, dann Durvalumab, danach gegebenenfalls die Chemotherapie. Die Dosierung des jeweiligen Kombinationspartners ist der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Empfohlene Dosis je Anwendungsgebiet

• Lokal fortgeschrittenes NSCLC (Monotherapie): 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 1.500 mg alle 4 Wochen, bis zu maximal 12 Monaten.
• SCLC im begrenzten Stadium (Monotherapie): 1.500 mg alle 4 Wochen, bis zu maximal 24 Monaten.
• HCC (Monotherapie): 1.500 mg alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• HCC mit Tremelimumab: 1.500 mg zusammen mit einer Einzeldosis Tremelimumab 300 mg in Zyklus 1, Tag 1, danach Durvalumab allein alle 4 Wochen.
• Resezierbares NSCLC: 1.500 mg mit platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, danach 1.500 mg allein alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der Operation.
• Metastasiertes NSCLC: 1.500 mg mit Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen (12 Wochen), danach 1.500 mg alle 4 Wochen mit histologiebasierter Pemetrexed-Erhaltungstherapie alle 4 Wochen; eine fünfte Dosis Tremelimumab 75 mg wird in Woche 16 zusammen mit Durvalumab gegeben.
• SCLC im fortgeschrittenen Stadium: 1.500 mg mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin alle 3 Wochen für 4 Zyklen, danach 1.500 mg allein alle 4 Wochen.
• Gallenwegskarzinom: 1.500 mg mit Gemcitabin und Cisplatin alle 3 Wochen für bis zu 8 Zyklen, danach 1.500 mg allein alle 4 Wochen.
• Endometriumkarzinom: 1.120 mg mit Carboplatin und Paclitaxel alle 3 Wochen für mindestens 4 und bis zu 6 Zyklen, danach 1.500 mg alle 4 Wochen, allein bei Patientinnen mit dMMR oder mit Olaparib 300 mg zweimal täglich bei Patientinnen mit pMMR.
• Muskelinvasives Harnblasenkarzinom: 1.500 mg mit Gemcitabin und Cisplatin alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation, danach 1.500 mg allein alle 4 Wochen für bis zu 8 Zyklen nach der Operation.
• Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs: 1.500 mg mit FLOT-Chemotherapie alle 4 Wochen für bis zu 2 Zyklen vor der Operation, danach 1.500 mg mit FLOT alle 4 Wochen für 2 Zyklen und 1.500 mg allein alle 4 Wochen für bis zu 10 Zyklen, insgesamt bis zu 12 Zyklen nach der Operation.
• Dauer: bis zur Krankheitsprogression (oder zum Rezidiv in der adjuvanten Phase) oder inakzeptablen Toxizität, innerhalb der oben genannten Höchstdauern. Beim lokal fortgeschrittenen NSCLC wird klinisch stabilen Patienten mit initialem Anzeichen einer Progression empfohlen, die Behandlung fortzusetzen, bis die Progression bestätigt ist.
• Niedriges Körpergewicht: Patienten mit einem Gewicht von 30 kg oder weniger erhalten eine gewichtsbasierte Dosierung (10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie; 20 mg/kg bei Kombinationsschemata), bis ihr Gewicht über 30 kg steigt. Die Fachinformation nennt weitere Gewichtsgrenzen für das Gallenwegskarzinom und für die Tremelimumab-Dosen.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Eine Dosiseskalation oder -reduktion wird nicht empfohlen; stattdessen wird die Behandlung je nach Art und Grad der Reaktion ausgesetzt oder abgesetzt.

• Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung: Grad 2: aussetzen; Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Hepatitis: AST oder ALT über dem 3-Fachen und bis zum 5-Fachen des oberen Normwerts (ULN) oder Bilirubin über dem 1,5-Fachen und bis zum 3-Fachen des ULN: aussetzen. AST oder ALT über dem 5-Fachen und bis zum 10-Fachen des ULN: Durvalumab aussetzen und Tremelimumab dauerhaft absetzen. AST oder ALT über dem 10-Fachen des ULN, Bilirubin über dem 3-Fachen des ULN oder AST oder ALT über dem 3-Fachen mit Bilirubin über dem 2-Fachen des ULN: dauerhaft absetzen. Bei Leberkrebs gelten andere Schwellenwerte.
• Kolitis oder Diarrhö: Grad 2: aussetzen; Grad 3 unter Durvalumab allein: aussetzen; Grad 3 mit Tremelimumab: Tremelimumab dauerhaft absetzen (Durvalumab kann nach Abklingen wieder aufgenommen werden); Grad 4: dauerhaft absetzen. Darmperforation jeden Grades: dauerhaft absetzen.
• Endokrine Reaktionen (Grad 2 bis 4): Hyperthyreose oder Thyreoiditis sowie Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysitis/Hypopituitarismus erfordern ein Aussetzen bis zur klinischen Stabilität; bei Hypothyreose ist keine Änderung der Behandlung erforderlich. Ein Hormonersatz wird nach Indikation gegeben.
• Nephritis, Hautausschlag oder Dermatitis und andere immunvermittelte Reaktionen: bei mittelgradigen Reaktionen aussetzen (zum Beispiel Nephritis Grad 2 mit Kreatinin über dem 1,5-Fachen und bis zum 3-Fachen des ULN, Hautausschlag Grad 2, der länger als 1 Woche anhält, oder Hautausschlag Grad 3); bei Reaktionen vom Grad 4 und bei schwerer Nephritis dauerhaft absetzen.
• Myokarditis, Myasthenia gravis, Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom und Myelitis transversa: dauerhaft absetzen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Grad 1 oder 2: die Infusion unterbrechen oder verlangsamen; Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Wiederaufnahme der Behandlung: Nach einer Verzögerung kann die Behandlung innerhalb von 12 Wochen wieder aufgenommen werden, wenn sich die Reaktion auf Grad 1 oder niedriger gebessert hat und die Kortikosteroiddosis 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag oder weniger beträgt. Eine rezidivierende immunvermittelte Reaktion vom Grad 3 und jede immunvermittelte Reaktion vom Grad 4 erfordern ein dauerhaftes Absetzen, mit Ausnahme endokriner Reaktionen, die mit Hormonersatz kontrolliert werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; die Daten bei schwerer Funktionsstörung sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; die Daten bei schwerer Funktionsstörung sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind für die zugelassenen Anwendungsgebiete nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Immunvermittelte Reaktionen

Durvalumab kann in fast jedem Organ immunvermittelte Reaktionen verursachen. Bei Verdacht auf Reaktionen sollte die Ursache bestätigt oder sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad wird Durvalumab (und Tremelimumab) ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt und es werden Kortikosteroide oder eine endokrine Therapie begonnen; sobald sich die Reaktion auf Grad 1 oder niedriger bessert, wird das Kortikosteroid über mindestens 1 Monat ausgeschlichen. Wenn sich die Reaktion verschlechtert oder nicht bessert, kann eine höhere Kortikosteroiddosis oder zusätzliche Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden.

Pneumonitis

Es sind immunvermittelte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung aufgetreten, und eine Pneumonitis kann schwer von einer Strahlenpneumonitis zu unterscheiden sein. In der PACIFIC-Studie trat eine Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis bei 33,9 % der Patienten unter Durvalumab und 24,8 % unter Placebo auf, in ADRIATIC bei 38,2 % und 30,2 %. Eine vermutete Pneumonitis sollte durch Bildgebung bestätigt und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Ereignisse vom Grad 2 erfordern Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent, Ereignisse vom Grad 3 oder 4 Methylprednisolon 2–4 mg/kg/Tag oder Äquivalent, jeweils gefolgt von einem Ausschleichen.

Hepatitis, Kolitis und Darmperforation

ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase sollten vor der Behandlung und vor jeder Infusion kontrolliert werden. Hepatitis und Kolitis werden mit Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent behandelt, gefolgt von einem Ausschleichen. Unter der Kombination mit Tremelimumab wurde eine Darmperforation berichtet; bei Verdacht auf eine Perforation jeden Grades sollte sofort ein Chirurg hinzugezogen werden.

Endokrine Reaktionen

Es können Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz, Diabetes mellitus Typ 1 (der sich erstmals als diabetische Ketoazidose zeigen kann) sowie Hypophysitis oder Hypopituitarismus auftreten. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden, und die Patienten sollten auf Symptome der übrigen Erkrankungen überwacht werden. Die Behandlung umfasst je nach Indikation Hormonersatz, Insulin oder Kortikosteroide.

Nephritis, Hautreaktionen und Myokarditis

Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Es sind immunvermittelter Hautausschlag oder Dermatitis, einschließlich Pemphigoid, aufgetreten; unter PD-1-Inhibitoren wurden Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet. Eine immunvermittelte Myokarditis kann tödlich verlaufen; tritt unter Kortikosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Besserung ein, sollte umgehend eine weitere Immunsuppression begonnen werden.

Weitere immunvermittelte Reaktionen

Beobachtet wurden Myasthenia gravis, Myelitis transversa, Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse, Meningitis, Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom, Immunthrombozytopenie, immunvermittelte Arthritis, Pankreatitis, Uveitis, nicht infektiöse Zystitis und Polymyalgia rheumatica.

Infusionsbedingte Reaktionen

Es wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Bei Grad 1 oder 2 kann vor späteren Infusionen eine Prämedikation in Betracht gezogen werden.

Vorbestehende Autoimmunerkrankung

Bei Patienten mit bestehender Autoimmunerkrankung deuten Beobachtungsdaten auf ein höheres Risiko immunbedingter Reaktionen nach Checkpoint-Inhibitoren hin; Schübe der Grunderkrankung waren häufig, aber meist mild und gut behandelbar.

Krankheits- und behandlungsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

• Gallenwegskarzinom: Cholangitis und Infektionen der Gallenwege sind nicht selten, meist bei Gallenwegsstents (14,5 % gegenüber 8,2 % unter Placebo plus Chemotherapie in TOPAZ-1). Vor und während der Behandlung engmaschig überwachen.
• Endometriumkarzinom mit Olaparib: Unter der Olaparib-Erhaltungstherapie wurden Pure Red Cell Aplasia und autoimmunhämolytische Anämie berichtet. Wenn eine von beiden bestätigt wird, sollten Durvalumab und Olaparib abgesetzt werden.
• Metastasiertes NSCLC bei Patienten ab 75 Jahren: Die Daten zum Regime aus Tremelimumab und Chemotherapie sind begrenzt; Nutzen und Risiko sind individuell abzuwägen.
• Aus Studien ausgeschlossene Patienten: ECOG-Leistungsstatus von 2 oder mehr, aktive oder frühere Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, Immundefizienz, schwere immunvermittelte Reaktionen in der Vorgeschichte, Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression, unkontrollierte Erkrankung, aktive Tuberkulose, Hepatitis-B- oder -C- oder HIV-Infektion. Mit Vorsicht anwenden, nachdem Nutzen und Risiko abgewogen wurden. Die Sicherheit einer gleichzeitig durchgeführten prophylaktischen Schädelbestrahlung beim SCLC im fortgeschrittenen Stadium ist nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: keine Daten beim Menschen. Eine gestörte PD-L1-Signalübertragung erhöhte in einem Schwangerschaftsmodell an Mäusen den Verlust von Feten, und IgG1 passiert die Plazenta, sodass Durvalumab den Fetus schädigen kann. Die Anwendung wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Durvalumab in die Muttermilch übergeht; in der Milch von Affen wurden niedrige Konzentrationen gefunden. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher muss zwischen dem Abstillen und dem Absetzen der Behandlung bzw. dem Verzicht darauf entschieden werden.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen oder bei Tieren.

Rückverfolgbarkeit

Zur besseren Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel sollten der Handelsname und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels deutlich dokumentiert werden.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Durvalumab hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Kühlkette während des Transports und der Handhabung nicht unterbrechen. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 30 Tage bei 2–8 °C und bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) ab der Zubereitung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrung beim Anwender; sie sollte normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx); die Behandlung wird von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Durvalumab wird als intravenöse Infusion im Krankenhaus oder in der Klinik gegeben und daher unter Kühlkettenbedingungen bei 2–8 °C an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, das bzw. die es verabreicht.