Durwalumab

Durwalumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy immunoglobuliny G1 kappa (IgG1κ), które selektywnie blokuje ligand programowanej śmierci 1 (PD-L1). Wiele nowotworów wykorzystuje PD-L1 do ucieczki przed układem odpornościowym; blokując go, durwalumab przywraca aktywność limfocytów T przeciw nowotworowi.

Mechanizm działania

• Ucieczka przed układem odpornościowym przez PD-L1: ekspresja PD-L1 jest adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną. Sygnały zapalne, takie jak interferon gamma, indukują ją na komórkach nowotworowych i na komórkach odpornościowych związanych z nowotworem.
• Sygnalizacja punktu kontrolnego: PD-L1 wiąże się z PD-1 i CD80 (B7.1) na limfocytach T, co zmniejsza cytotoksyczną aktywność limfocytów T, ich proliferację i produkcję cytokin.
• Blokada: durwalumab blokuje interakcję PD-L1 z PD-1 i z CD80, co nasila przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne i zwiększa aktywację limfocytów T. Działa selektywnie na PD-L1 i nie jest skierowany przeciw PD-L2.
• Brak zabijania komórek przez przeciwciało: durwalumab nie indukuje cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.
• Z tremelimumabem: tremelimumab, inhibitor CTLA-4, uzupełnia działanie na innym etapie odpowiedzi immunologicznej; podwójna blokada PD-L1 i CTLA-4 nasiliła aktywność przeciwnowotworową w mysich modelach nowotworów.
• Schematy dawkowania: modelowanie ekspozycji, bezpieczeństwa i skuteczności nie wykazało spodziewanej klinicznie istotnej różnicy między 10 mg/kg co 2 tygodnie, 1120 mg co 3 tygodnie i 1500 mg co 4 tygodnie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie i ekspozycja: podawany dożylnie. W zakresie 0,1–20 mg/kg ekspozycja rośnie bardziej niż proporcjonalnie do dawki poniżej 3 mg/kg i proporcjonalnie do dawki od 3 mg/kg wzwyż. Stan stacjonarny osiągany jest po około 16 tygodniach.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 5,64 l.
• Metabolizm i eliminacja: usuwany głównie przez rozkład białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym oraz przez dyspozycję zależną od celu. Klirens zmniejsza się z czasem do około 8,16 ml/h w dniu 365, co nie ma znaczenia klinicznego. Końcowy okres półtrwania wynosi około 18 dni.
• Połączenia: farmakokinetyka nie różniła się klinicznie, gdy durwalumab podawano samodzielnie lub z chemioterapią, tremelimumabem albo olaparybem.
• Szczególne populacje: wiek (19–96 lat), masa ciała (31–149 kg), płeć, przeciwciała przeciwlekowe, albumina, LDH, kreatynina, rozpuszczalny PD-L1, rodzaj nowotworu, rasa i stan sprawności wg ECOG nie miały klinicznie istotnego wpływu. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie zmieniały ekspozycji; ciężkich zaburzeń nie badano, ale nie oczekuje się, aby zmiana czynności nerek wpływała na ekspozycję, ponieważ przeciwciała IgG nie są usuwane głównie przez nerki.

Durwalumab jest wskazany u osób dorosłych:

• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP):
  • w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jako leczenie neoadiuwantowe, a następnie durwalumab w monoterapii jako leczenie adiuwantowe, w resekcyjnym NDRP z wysokim ryzykiem nawrotu bez mutacji EGFR ani rearanżacji ALK;
  • w monoterapii w miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym NDRP, w którym guzy wykazują ekspresję PD-L1 na co najmniej 1% komórek nowotworowych, a choroba nie postępowała po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny;
  • w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jako leczenie pierwszego rzutu NDRP z przerzutami bez uwrażliwiających mutacji EGFR ani mutacji ALK-dodatnich.
• Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC):
  • w monoterapii w SCLC w stadium ograniczonym (LS-SCLC), w którym choroba nie postępowała po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny;
  • w skojarzeniu z etopozydem i karboplatyną albo cisplatyną jako leczenie pierwszego rzutu SCLC w stadium rozsianym (ES-SCLC).
• Rak dróg żółciowych (BTC): w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jako leczenie pierwszego rzutu choroby nieresekcyjnej lub z przerzutami.
• Rak wątrobowokomórkowy (HCC): jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC, w monoterapii lub w skojarzeniu z tremelimumabem.
• Rak endometrium: w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jako leczenie pierwszego rzutu pierwotnie zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u pacjentek kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego, a następnie leczenie podtrzymujące samym durwalumabem w chorobie z niedoborem układu naprawy niedopasowań DNA (dMMR) albo durwalumabem z olaparybem w chorobie z prawidłowym układem naprawy niedopasowań DNA (pMMR).
• Rak pęcherza moczowego naciekający mięśniówkę (MIBC): w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jako leczenie neoadiuwantowe, a następnie sam durwalumab jako leczenie adiuwantowe po radykalnej cystektomii, w resekcyjnym MIBC.
• Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GC/GEJC): w skojarzeniu z chemioterapią FLOT jako leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe, a następnie sam durwalumab adiuwantowo, w chorobie resekcyjnej.

• Nadwrażliwość na durwalumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podczas stosowania samego durwalumabu (4642 pacjentów z różnymi typami nowotworów) najczęstszymi reakcjami (ponad 10%) były kaszel lub kaszel produktywny (18,1%), biegunka (15,1%), wysypka (15,0%), gorączka (12,5%), artralgia (12,4%), ból brzucha (11,8%), zakażenia górnych dróg oddechowych (11,8%), niedoczynność tarczycy (11,6%) i świąd (11,1%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub wyższego (ponad 2%) były zapalenie płuc (3,4%) i zwiększona aktywność AspAT lub AlAT (2,5%). Leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych u 3,9% pacjentów, najczęściej z powodu pneumonitis (1,1%) i zapalenia płuc (0,8%). W raku wątrobowokomórkowym najczęstsze były zwiększona aktywność AspAT lub AlAT (20,3%) i ból brzucha (17,9%).

Podczas stosowania z chemioterapią (2244 pacjentów) najczęstszymi reakcjami były neutropenia (44,6%), nudności (42,4%), zmęczenie (41,2%) i niedokrwistość (37,4%), a leczenie przerwano u 6,2%. Podczas stosowania z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (330 pacjentów) były to niedokrwistość (49,7%), nudności (41,5%), neutropenia (41,2%) i zmęczenie (36,1%). Podczas stosowania z pojedynczą dawką tremelimumabu 300 mg w raku wątroby (462 pacjentów) były to wysypka (32,5%), świąd (25,5%), biegunka (25,3%) i ból brzucha (19,7%). Podczas stosowania leczenia podtrzymującego olaparybem w raku endometrium były to niedokrwistość (61,8%), nudności (54,6%), zmęczenie (54,2%) i neuropatia obwodowa (51,7%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia górnych dróg oddechowych, niedoczynność tarczycy, kaszel lub kaszel produktywny, biegunka, ból brzucha, wysypka, świąd, artralgia, gorączka. W schematach skojarzonych także niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, zmniejszony apetyt, neuropatia obwodowa, nudności, wymioty, zaparcia, zwiększona aktywność AspAT lub AlAT, łysienie, zmęczenie i obrzęk obwodowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, grypa, kandydoza jamy ustnej, zakażenia zębów i tkanek miękkich jamy ustnej, nadczynność tarczycy, pneumonitis, dysfonia, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność AspAT lub AlAT (w monoterapii), poty nocne, ból mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, dysuria, obrzęk obwodowy, reakcja związana z wlewem. W schematach skojarzonych także neutropenia z gorączką, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie jelita grubego, zapalenie skóry, niewydolność nadnerczy, zapalenie tarczycy, zwiększona aktywność amylazy i lipazy oraz zapalenie trzustki.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): małopłytkowość immunologiczna, zapalenie tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki lub niedoczynność przysadki, cukrzyca typu 1, miastenia, zapalenie mózgu, zapalenie mięśnia sercowego, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie skóry, łuszczyca, pemfigoid, zapalenie mięśni, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Przy połączeniach także pancytopenia, ostry zawał mięśnia sercowego i zatorowość płucna.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): moczówka prosta, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, celiakia, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, zapalenie wielomięśniowe, polimialgia reumatyczna; z chemioterapią także zakrzepica żył głębokich i zespół Guillaina-Barrégo.

Częstość nieznana: zespół Guillaina-Barrégo i poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego (po wprowadzeniu do obrotu); z tremelimumabem także perforacja jelita i jelita grubego.

Reakcje o podłożu immunologicznym podczas stosowania samego durwalumabu (dane zbiorcze): pneumonitis 3,2% (stopień 3. u 0,8%, zakończone zgonem u 0,2%), zapalenie wątroby 2,6%, zapalenie jelita grubego lub biegunka 1,7%, niedoczynność tarczycy 8,3%, nadczynność tarczycy 1,6%, zapalenie tarczycy 0,5%, niewydolność nadnerczy 0,5%, zapalenie nerek 0,4%, wysypka lub zapalenie skóry 1,6%, cukrzyca typu 1 0,1% i reakcje związane z wlewem 1,5%. Większość leczy się kortykosteroidami i modyfikacją leczenia. Podczas stosowania z tremelimumabem zapalenie jelita grubego lub biegunka (7,3%) oraz zapalenie wątroby (3,5%) występowały częściej, a w grupie z rakiem wątroby zapalenie wątroby wystąpiło u 7,4%. Pneumonitis o podłożu immunologicznym występowało częściej u pacjentów, którzy właśnie zakończyli chemioradioterapię: 9,9% w badaniu PACIFIC (miejscowo zaawansowany NDRP) i 11,8% w badaniu ADRIATIC (SCLC w stadium ograniczonym), wobec 6,0% i 3,0% w grupie placebo.

• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy i leki immunosupresyjne przed rozpoczęciem leczenia: niezalecane, z wyjątkiem dawki fizjologicznej (10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej, albo mniej), ponieważ mogą zakłócać aktywność i skuteczność durwalumabu. Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu reakcji o podłożu immunologicznym.
• Interakcje farmakokinetyczne: brak formalnych badań. Ponieważ durwalumab jest usuwany przez rozkład białek, nie oczekuje się interakcji metabolicznych, a w badaniach skojarzeń nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji.
• Żywe atenuowane szczepionki: pacjenci, którzy otrzymali taką szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia lub po nim, zostali wykluczeni z badań; stosować ostrożnie po rozważeniu korzyści i ryzyka.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu nowotworów. W miejscowo zaawansowanym NDRP ekspresję PD-L1 należy potwierdzić zwalidowanym testem; w raku endometrium stan układu naprawy niedopasowań DNA należy potwierdzić zwalidowanym testem. Durwalumab podaje się we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po rozcieńczeniu przed użyciem (patrz SmPC), z użyciem osobnych worków i filtrów do każdego wlewu. Z chemioterapią durwalumab podaje się przed chemioterapią tego samego dnia; z tremelimumabem najpierw podaje się tremelimumab, następnie durwalumab, a potem chemioterapię, jeśli jest stosowana. Dawkowanie każdego leku stosowanego w skojarzeniu podano w jego SmPC.

Zalecana dawka w zależności od wskazania

• Miejscowo zaawansowany NDRP (monoterapia): 10 mg/kg co 2 tygodnie lub 1500 mg co 4 tygodnie, maksymalnie przez 12 miesięcy.
• SCLC w stadium ograniczonym (monoterapia): 1500 mg co 4 tygodnie, maksymalnie przez 24 miesiące.
• HCC (monoterapia): 1500 mg co 4 tygodnie do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
• HCC z tremelimumabem: 1500 mg razem z pojedynczą dawką tremelimumabu 300 mg w cyklu 1., dniu 1., następnie sam durwalumab co 4 tygodnie.
• Resekcyjny NDRP: 1500 mg z chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 cykle przed operacją, następnie 1500 mg samego co 4 tygodnie przez maksymalnie 12 cykli po operacji.
• NDRP z przerzutami: 1500 mg z tremelimumabem 75 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle (12 tygodni), następnie 1500 mg co 4 tygodnie z leczeniem podtrzymującym pemetreksedem zależnym od histologii co 4 tygodnie; piąta dawka tremelimumabu 75 mg jest podawana w tygodniu 16. razem z durwalumabem.
• SCLC w stadium rozsianym: 1500 mg z etopozydem i karboplatyną albo cisplatyną co 3 tygodnie przez 4 cykle, następnie 1500 mg samego co 4 tygodnie.
• Rak dróg żółciowych: 1500 mg z gemcytabiną i cisplatyną co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, następnie 1500 mg samego co 4 tygodnie.
• Rak endometrium: 1120 mg z karboplatyną i paklitakselem co 3 tygodnie przez co najmniej 4 i maksymalnie 6 cykli, następnie 1500 mg co 4 tygodnie, samego u pacjentek z dMMR albo z olaparybem 300 mg dwa razy na dobę u pacjentek z pMMR.
• Rak pęcherza moczowego naciekający mięśniówkę: 1500 mg z gemcytabiną i cisplatyną co 3 tygodnie przez 4 cykle przed operacją, następnie 1500 mg samego co 4 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli po operacji.
• Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego: 1500 mg z chemioterapią FLOT co 4 tygodnie przez maksymalnie 2 cykle przed operacją, następnie 1500 mg z FLOT co 4 tygodnie przez 2 cykle i 1500 mg samego co 4 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, łącznie maksymalnie 12 cykli po operacji.
• Czas trwania: do progresji choroby (lub nawrotu w fazie adiuwantowej) albo niedopuszczalnej toksyczności, w granicach maksymalnych okresów podanych powyżej. W miejscowo zaawansowanym NDRP pacjentom klinicznie stabilnym z wstępnymi cechami progresji zaleca się kontynuowanie leczenia do potwierdzenia progresji.
• Mała masa ciała: pacjenci o masie ciała 30 kg lub mniejszej otrzymują dawkę zależną od masy ciała (10 mg/kg co 2 tygodnie lub 20 mg/kg co 4 tygodnie w monoterapii; 20 mg/kg w schematach skojarzonych), dopóki ich masa ciała nie przekroczy 30 kg. W SmPC podano inne progi masy ciała dla raka dróg żółciowych i dla dawek tremelimumabu.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki; zamiast tego leczenie wstrzymuje się lub odstawia zależnie od rodzaju i stopnia reakcji.

• Pneumonitis lub śródmiąższowa choroba płuc: stopień 2., wstrzymać; stopień 3. lub 4., trwale odstawić.
• Zapalenie wątroby: aktywność AspAT lub AlAT powyżej 3-krotności i do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) albo stężenie bilirubiny powyżej 1,5-krotności i do 3-krotności GGN, wstrzymać. Aktywność AspAT lub AlAT powyżej 5-krotności i do 10-krotności GGN, wstrzymać durwalumab i trwale odstawić tremelimumab. Aktywność AspAT lub AlAT powyżej 10-krotności GGN, stężenie bilirubiny powyżej 3-krotności GGN albo aktywność AspAT lub AlAT powyżej 3-krotności GGN ze stężeniem bilirubiny powyżej 2-krotności GGN, trwale odstawić. W raku wątroby obowiązują inne progi.
• Zapalenie jelita grubego lub biegunka: stopień 2., wstrzymać; stopień 3. przy samym durwalumabie, wstrzymać; stopień 3. z tremelimumabem, trwale odstawić tremelimumab (durwalumab można wznowić po ustąpieniu); stopień 4., trwale odstawić. Perforacja jelita dowolnego stopnia: trwale odstawić.
• Reakcje endokrynologiczne (stopień 2. do 4.): nadczynność tarczycy lub zapalenie tarczycy oraz niewydolność nadnerczy lub zapalenie przysadki/niedoczynność przysadki wymagają wstrzymania leczenia do czasu uzyskania stabilności klinicznej; niedoczynność tarczycy nie wymaga zmiany leczenia. Leczenie hormonalne zastępcze stosuje się według wskazań.
• Zapalenie nerek, wysypka lub zapalenie skóry i inne reakcje o podłożu immunologicznym: wstrzymać w przypadku reakcji o umiarkowanym nasileniu (na przykład zapalenie nerek stopnia 2. ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5-krotności i do 3-krotności GGN, wysypka stopnia 2. trwająca ponad 1 tydzień lub wysypka stopnia 3.); trwale odstawić w przypadku reakcji stopnia 4. i ciężkiego zapalenia nerek.
• Zapalenie mięśnia sercowego, miastenia, zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo i poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego: trwale odstawić.
• Reakcje związane z wlewem: stopień 1. lub 2., przerwać lub spowolnić wlew; stopień 3. lub 4., trwale odstawić.
• Wznowienie leczenia: po opóźnieniu leczenie można wznowić w ciągu 12 tygodni, jeśli reakcja ustąpiła do stopnia 1. lub niższego, a dawka kortykosteroidu wynosi 10 mg prednizonu lub równoważnej na dobę albo mniej. Nawracająca reakcja o podłożu immunologicznym stopnia 3. i każda reakcja o podłożu immunologicznym stopnia 4. wymagają trwałego odstawienia, z wyjątkiem reakcji endokrynologicznych kontrolowanych hormonami zastępczymi.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): nie ma potrzeby dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; dane dotyczące zaburzeń ciężkich są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; dane dotyczące zaburzeń ciężkich są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat w zatwierdzonych wskazaniach; brak dostępnych danych.

Reakcje o podłożu immunologicznym

Durwalumab może powodować reakcje o podłożu immunologicznym w prawie każdym narządzie. W przypadku podejrzenia reakcji należy potwierdzić przyczynę lub wykluczyć inne przyczyny. W zależności od ciężkości durwalumab (i tremelimumab) wstrzymuje się lub trwale odstawia oraz rozpoczyna się podawanie kortykosteroidów lub leczenie endokrynologiczne; gdy reakcja ustąpi do stopnia 1. lub niższego, kortykosteroid zmniejsza się stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc. Jeśli reakcja nasila się lub nie ustępuje, można rozważyć większą dawkę kortykosteroidu lub dodatkowe leki immunosupresyjne.

Pneumonitis

Wystąpiły pneumonitis lub śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym, a pneumonitis może być trudne do odróżnienia od popromiennego zapalenia płuc. W badaniu PACIFIC pneumonitis lub popromienne zapalenie płuc wystąpiło u 33,9% pacjentów otrzymujących durwalumab i 24,8% otrzymujących placebo, a w badaniu ADRIATIC u 38,2% i 30,2%. Podejrzewane pneumonitis należy potwierdzić badaniem obrazowym i wykluczyć inne przyczyny. Zdarzenia stopnia 2. wymagają prednizonu 1–2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego, a zdarzenia stopnia 3. lub 4. metyloprednizolonu 2–4 mg/kg mc./dobę lub równoważnego, po czym w każdym przypadku następuje stopniowe zmniejszanie dawki.

Zapalenie wątroby, zapalenie jelita grubego i perforacja jelita

Aktywność AlAT i AspAT, stężenie bilirubiny całkowitej oraz aktywność fosfatazy zasadowej należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym wlewem. Zapalenie wątroby i zapalenie jelita grubego leczy się prednizonem 1–2 mg/kg mc./dobę lub równoważnym, po czym następuje stopniowe zmniejszanie dawki. Perforację jelita zgłaszano przy skojarzeniu z tremelimumabem; w razie podejrzenia perforacji dowolnego stopnia należy natychmiast skonsultować chirurga.

Reakcje endokrynologiczne

Mogą wystąpić niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy, niewydolność nadnerczy, cukrzyca typu 1 (która może po raz pierwszy objawić się kwasicą ketonową) oraz zapalenie przysadki lub niedoczynność przysadki. Czynność tarczycy należy kontrolować przed leczeniem i w jego trakcie, a pacjentów obserwować pod kątem objawów pozostałych schorzeń. Leczenie obejmuje leczenie hormonalne zastępcze, insulinę lub kortykosteroidy według wskazań.

Zapalenie nerek, reakcje skórne i zapalenie mięśnia sercowego

Czynność nerek należy kontrolować przed leczeniem i w jego trakcie. Wystąpiły wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym, w tym pemfigoid; podczas stosowania inhibitorów PD-1 zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym może zakończyć się zgonem; jeśli w ciągu 2 do 3 dni leczenia kortykosteroidami nie ma poprawy, należy niezwłocznie rozpocząć dodatkowe leczenie immunosupresyjne.

Inne reakcje o podłożu immunologicznym

Obserwowano miastenię, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rabdomiolizę, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, małopłytkowość immunologiczną, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego i polimialgię reumatyczną.

Reakcje związane z wlewem

Zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem. W stopniu 1. lub 2. można rozważyć premedykację przed kolejnymi wlewami.

Istniejąca choroba autoimmunologiczna

U pacjentów z istniejącą chorobą autoimmunologiczną dane obserwacyjne wskazują na większe ryzyko reakcji związanych z odpornością po inhibitorach punktów kontrolnych; zaostrzenia choroby podstawowej były częste, ale w większości łagodne i możliwe do opanowania.

Środki ostrożności związane z chorobą i leczeniem

• Rak dróg żółciowych: zapalenie dróg żółciowych i zakażenia dróg żółciowych nie są rzadkie, najczęściej przy stentach dróg żółciowych (14,5% wobec 8,2% w grupie placebo z chemioterapią w badaniu TOPAZ-1). Uważnie obserwować przed leczeniem i w jego trakcie.
• Rak endometrium z olaparybem: podczas leczenia podtrzymującego olaparybem zgłaszano czystą aplazję czerwonokrwinkową i autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną. Jeśli potwierdzi się którekolwiek z tych zaburzeń, należy odstawić durwalumab i olaparyb.
• NDRP z przerzutami u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych: dane dotyczące schematu z tremelimumabem i chemioterapią są ograniczone; korzyści i ryzyko należy oceniać indywidualnie.
• Pacjenci wykluczeni z badań: stan sprawności wg ECOG równy 2 lub więcej, czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna w ciągu 2 lat, niedobór odporności, ciężkie reakcje o podłożu immunologicznym w wywiadzie, konieczność ogólnoustrojowej immunosupresji, niekontrolowana choroba, czynna gruźlica, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C albo HIV. Stosować ostrożnie po rozważeniu korzyści i ryzyka. Bezpieczeństwo jednoczesnego profilaktycznego napromieniania czaszki w SCLC w stadium rozsianym nie jest znane.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych u ludzi. Zaburzona sygnalizacja PD-L1 zwiększała utratę płodów w mysim modelu ciąży, a IgG1 przenika przez łożysko, więc durwalumab może powodować uszkodzenie płodu. Nie zaleca się go w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; niskie stężenia stwierdzono w mleku małp. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka, dlatego należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia lub rezygnacji z niego.
• Płodność: brak danych u ludzi i zwierząt.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podanego produktu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Durwalumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i postępowania z produktem. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu — patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Rozcieńczony roztwór: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie używania przez maksymalnie 30 dni w temperaturze 2–8 °C i maksymalnie 24 godziny w temperaturze pokojowej (do 25 °C) od przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty od razu, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik, a okres ten zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C ani 12 godzin w temperaturze pokojowej (do 25 °C), chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx); leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Durwalumab podaje się we wlewie dożylnym w szpitalu lub w klinice, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, w warunkach łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C.