Dulaglutide

La dulaglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) de acción prolongada producido por tecnología de ADN recombinante. Está formada por dos cadenas idénticas unidas por puentes disulfuro, cada una con una secuencia análoga al GLP-1 en el extremo N-terminal unida covalentemente a un fragmento Fc modificado de la cadena pesada de IgG4 humana mediante un pequeño enlazador peptídico. La arquitectura de fusión con Fc impide el aclaramiento mediado por receptor y prolonga notablemente su semivida, lo que permite la administración semanal.

Mecanismo de acción

La dulaglutida activa el receptor de GLP-1, un receptor acoplado a proteínas G expresado en las células beta pancreáticas y en otros tejidos. La unión al receptor desencadena la activación de la adenilato ciclasa, lo que incrementa el AMPc intracelular y produce:

• Secreción de insulina dependiente de la glucosa cuando la glucemia está elevada.
• Supresión del glucagón de forma dependiente de la glucosa (se preserva la respuesta contrarreguladora del glucagón a la hipoglucemia).
• Retraso del vaciado gástrico, reduciendo la velocidad de aparición posprandial de la glucosa.
• Reducción del apetito y de la ingesta, favoreciendo una pérdida de peso modesta.
• Efectos cardiovasculares: el ensayo REWIND demostró una reducción de los MACE, proporcionando un beneficio cardiovascular independiente del control glucémico.

Farmacocinética

• Biodisponibilidad: 47 % (a la dosis de 1,5 mg) a 65 % (a la dosis de 0,75 mg) tras administración subcutánea.
• Tmax: de 24 a 48 horas tras la inyección subcutánea.
• Volumen de distribución: Vd aparente ~ 3,09 L; Vd periférico poblacional aparente ~ 6 L.
• Unión a proteínas: no se dispone de datos específicos de unión; se degrada por el catabolismo proteico general (no mediado por CYP).
• Metabolismo: degradación presumible a sus aminoácidos constituyentes por las vías generales del catabolismo proteico; no se han identificado enzimas metabólicas específicas.
• Semivida: aproximadamente 5 días (~ 90 a 120 horas), lo que permite la administración semanal.
• Aclaramiento: aclaramiento poblacional medio aparente ~ 0,142 L/h.
• Excreción: se degrada a aminoácidos; se espera su eliminación por el catabolismo proteico normal.
• Estado estacionario: alcanzado tras 2 a 4 semanas de administración semanal.

En el programa de ensayos clínicos AWARD para la diabetes tipo 2, la dulaglutida demostró:

• Reducción de la HbA1c: habitualmente del 1,1 al 1,5 % respecto al valor basal.
• Pérdida de peso: aproximadamente 2 a 3 kg de media.
• Resultados cardiovasculares (ensayo REWIND): reducción del 12 % de los eventos cardiovasculares mayores; reducción del 24 % del ictus no mortal; reducción del resultado renal compuesto.
• Hipoglucemia: bajo riesgo cuando se utiliza sin insulina ni secretagogos de insulina.

La dulaglutida está indicada para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico:

• Monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos son insuficientes, o cuando la metformina no es adecuada.
• Terapia combinada con otros antidiabéticos cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, son insuficientes.
• Reducción del riesgo cardiovascular en adultos con diabetes tipo 2 que presentan enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular.

• Hipersensibilidad a la dulaglutida o a cualquiera de los excipientes.
• Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (CMT).
• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cetoacidosis diabética.

No recomendada: enfermedad gastrointestinal grave (incluida la gastroparesia grave), enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia renal grave (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) o enfermedad renal terminal, insuficiencia hepática grave, embarazo y lactancia, pacientes menores de 18 años.

Muy frecuentes (> 10 %): náuseas, diarrea, vómitos.

Frecuentes (1–10 %): disminución del apetito, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, eructos, fatiga, astenia, hipoglucemia (con insulina o sulfonilureas), reacciones en el lugar de inyección, aumento leve de la frecuencia cardíaca, bloqueo AV de primer grado (habitualmente asintomático), aumento de lipasa y amilasa.

Poco frecuentes (< 1 %): pancreatitis aguda, reacciones de hipersensibilidad graves, anafilaxia, angioedema, deshidratación secundaria a síntomas gastrointestinales, enfermedad biliar aguda.

Los efectos gastrointestinales son más marcados durante las primeras semanas y suelen disminuir con el tiempo.

• Medicamentos orales: el retraso del vaciado gástrico puede afectar a la absorción de fármacos orales coadministrados que requieran una absorción gastrointestinal rápida.
• Insulina y secretagogos de insulina: aumento del riesgo de hipoglucemia; reducir la dosis al iniciar la dulaglutida.
• Warfarina: monitorizar el INR al iniciar o suspender.
• Anticonceptivos orales: sin efecto clínicamente significativo.

No mezclar la dulaglutida con insulina ni con otros medicamentos inyectables.

La dulaglutida se administra una vez a la semana por inyección subcutánea (abdomen, muslo o parte superior del brazo) en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La pluma de un solo uso libera una dosis fija; no requiere selección de dosis. No administrar por vía intravenosa ni intramuscular.

Pauta posológica

• Dosis inicial: 0,75 mg una vez a la semana.
• Dosis de mantenimiento: 1,5 mg una vez a la semana (tras al menos 4 semanas con 0,75 mg, si se requiere un control adicional).
• Dosis superiores: 3 mg una vez a la semana (tras ≥ 4 semanas con 1,5 mg) y, después, 4,5 mg una vez a la semana (tras ≥ 4 semanas con 3 mg).
• Máxima: 4,5 mg una vez a la semana.

Dosis olvidada

• Si quedan ≤ 3 días (72 horas) hasta la siguiente dosis programada: omitir la dosis olvidada y continuar en el día previsto.
• Si quedan > 3 días hasta la siguiente dosis: administrar lo antes posible y, después, reanudar la pauta semanal habitual.

No administrar dos dosis en un intervalo inferior a 3 días.

Uso con otros antidiabéticos

• Metformina: continuar con la dosis actual.
• Sulfonilurea o insulina: considerar reducir la dosis para minimizar el riesgo de hipoglucemia; monitorizar la glucemia al iniciar la dulaglutida.
• Inhibidores de DPP-4: no se recomienda el uso concomitante de forma habitual.

Advertencia sobre pancreatitis

Suspender de inmediato si se sospecha pancreatitis (dolor abdominal intenso persistente, a veces irradiado a la espalda, con posibles vómitos). No reanudar si se confirma la pancreatitis.

Tumores de células C tiroideas

En estudios en animales, la dulaglutida provocó tumores de células C tiroideas dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento. Informar a los pacientes sobre los síntomas (masa cervical, ronquera, disfagia, disnea). La monitorización rutinaria de la calcitonina sérica es de valor incierto.

Hipoglucemia

La dulaglutida sola no provoca hipoglucemia por su mecanismo dependiente de la glucosa. El riesgo aumenta con el uso concomitante de insulina o sulfonilureas. Educar a los pacientes sobre su reconocimiento y tratamiento.

Insuficiencia renal

Utilizar con precaución. Los efectos gastrointestinales pueden causar deshidratación, lesión renal aguda o empeoramiento de la insuficiencia renal crónica. Asegurar una hidratación adecuada. No se requiere ajuste de dosis, pero monitorizar la función renal.

Retinopatía diabética

La mejora rápida de la glucemia puede empeorar transitoriamente la retinopatía diabética. Vigilar a los pacientes con antecedentes de retinopatía.

Enfermedad biliar aguda

Los agonistas del receptor de GLP-1 pueden aumentar el riesgo de colelitiasis y colecistitis. Informar a los pacientes sobre los síntomas (dolor abdominal superior derecho, náuseas/vómitos, fiebre, ictericia).

Frecuencia cardíaca

Puede causar pequeños aumentos de la frecuencia cardíaca (media de 2 a 4 latidos/min). Monitorizar a intervalos regulares.

Embarazo y lactancia

Suspender si se produce o se planifica un embarazo. Datos limitados en el embarazo. La excreción en la leche materna no está establecida; no recomendada durante la lactancia.

Uso pediátrico

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.

Efecto sobre la conducción

Es poco probable que afecte a la capacidad de conducir. Los pacientes con insulina o sulfonilureas concomitantes deben ser conscientes del riesgo de hipoglucemia.

Plumas sin abrir: conservar en nevera entre 2 y 8 °C, en el envase original. No congelar. Proteger de la luz.

Conservación a temperatura ambiente: puede conservarse a temperatura ambiente (sin superar 30 °C) durante un máximo de 14 días. Desechar si no se utiliza en 14 días.

Tras retirar el capuchón: utilizar inmediatamente. La pluma de un solo uso debe desecharse tras su uso.

No utilizar si la solución está turbia, decolorada o contiene partículas. La solución debe ser transparente e incolora.

24 meses cuando se conserva correctamente. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica.