Dulaglutide

Dulaglutide è un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) a lunga durata d’azione prodotto con tecnologia del DNA ricombinante. È costituito da due catene identiche unite da ponti disolfuro, ciascuna contenente in N-terminale una sequenza analoga al GLP-1 covalentemente legata, tramite un piccolo linker peptidico, a un frammento Fc della catena pesante di una IgG4 umana modificata. L’architettura Fc-fusione previene la clearance mediata dal recettore e ne prolunga marcatamente l’emivita, consentendo una somministrazione settimanale.

Meccanismo d’azione

Dulaglutide attiva il recettore del GLP-1, un recettore accoppiato a proteine G espresso sulle cellule beta pancreatiche e su altri tessuti. Il legame al recettore attiva l’adenilato ciclasi, aumentando l’AMPc intracellulare e producendo:

• Secrezione insulinica glucosio-dipendente quando la glicemia è elevata.
• Soppressione del glucagone in modo glucosio-dipendente (la risposta controregolatoria del glucagone all’ipoglicemia è preservata).
• Rallentamento dello svuotamento gastrico, riducendo la velocità di comparsa del glucosio postprandiale.
• Riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo, a sostegno di una modesta perdita di peso.
• Effetti cardiovascolari: lo studio REWIND ha dimostrato una riduzione del MACE, fornendo un beneficio cardiovascolare indipendente dal controllo glicemico.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: 47% (alla dose di 1,5 mg) - 65% (alla dose di 0,75 mg) dopo somministrazione sottocutanea.
• Tmax: 24–48 ore dopo iniezione sottocutanea.
• Volume di distribuzione: Vd apparente ~3,09 L; Vd periferico apparente di popolazione ~6 L.
• Legame proteico: dati di legame specifici non disponibili; degradato per catabolismo proteico generale (non mediato dal CYP).
• Metabolismo: degradazione presunta nei singoli amminoacidi attraverso le vie generali del catabolismo proteico; non sono stati identificati enzimi metabolici specifici.
• Emivita: circa 5 giorni (~90–120 ore), consentendo la somministrazione settimanale.
• Clearance: clearance media apparente di popolazione ~0,142 L/h.
• Escrezione: degradato ad amminoacidi; l’eliminazione avviene tramite il normale catabolismo proteico.
• Stato stazionario: raggiunto dopo 2–4 settimane di somministrazione settimanale.

Nel programma di studi clinici AWARD nel diabete di tipo 2, dulaglutide ha mostrato:

• Riduzione dell’HbA1c: tipicamente 1,1–1,5% rispetto al basale.
• Perdita di peso: in media circa 2–3 kg.
• Esiti cardiovascolari (studio REWIND): riduzione del 12% degli eventi cardiovascolari avversi maggiori; riduzione del 24% dell’ictus non fatale; riduzione dell’esito renale composito.
• Ipoglicemia: rischio basso se utilizzato senza insulina o secretagoghi dell’insulina.

Dulaglutide è indicato per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico:

• Monoterapia quando dieta ed esercizio fisico non sono sufficienti, o quando la metformina non è appropriata.
• Terapia di associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti quando questi, in aggiunta a dieta ed esercizio, non sono sufficienti.
• Riduzione del rischio cardiovascolare negli adulti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata o multipli fattori di rischio cardiovascolare.

• Ipersensibilità a dulaglutide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC).
• Sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2).
• Diabete mellito di tipo 1.
• Chetoacidosi diabetica.

Non raccomandato: patologia gastrointestinale grave (inclusa gastroparesi grave), malattia infiammatoria intestinale, grave insufficienza renale (eGFR <15 mL/min/1,73 m²) o malattia renale terminale, grave insufficienza epatica, gravidanza e allattamento, pazienti di età inferiore a 18 anni.

Molto comuni (>10%): nausea, diarrea, vomito.

Comuni (1–10%): riduzione dell’appetito, dolore addominale, dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione, affaticamento, astenia, ipoglicemia (con insulina o sulfoniluree), reazioni nel sito di iniezione, lieve aumento della frequenza cardiaca, blocco AV di primo grado (di solito asintomatico), aumento di lipasi e amilasi.

Non comuni (<1%): pancreatite acuta, gravi reazioni di ipersensibilità, anafilassi, angioedema, disidratazione secondaria a sintomi gastrointestinali, malattia acuta della colecisti.

Gli effetti gastrointestinali sono più pronunciati nelle prime settimane e in genere diminuiscono nel tempo.

• Farmaci orali: il rallentato svuotamento gastrico può influenzare l’assorbimento di farmaci orali assunti contemporaneamente che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale.
• Insulina e secretagoghi dell’insulina: aumentato rischio di ipoglicemia; ridurre la dose all’inizio della terapia con dulaglutide.
• Warfarin: monitorare l’INR all’inizio e alla sospensione.
• Contraccettivi orali: nessun effetto clinicamente significativo.

Non mescolare dulaglutide con insulina o altri farmaci iniettabili.

Dulaglutide è somministrato una volta a settimana per iniezione sottocutanea (addome, coscia o parte superiore del braccio), in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. La penna preriempita monodose eroga una dose fissa; non è necessario selezionare la dose. Non iniettare per via endovenosa o intramuscolare.

Regime posologico

• Dose iniziale: 0,75 mg una volta a settimana.
• Dose di mantenimento: 1,5 mg una volta a settimana (dopo almeno 4 settimane a 0,75 mg, se è necessario un ulteriore controllo).
• Dosi superiori: 3 mg una volta a settimana (dopo ≥4 settimane a 1,5 mg), poi 4,5 mg una volta a settimana (dopo ≥4 settimane a 3 mg).
• Massimo: 4,5 mg una volta a settimana.

Dose dimenticata

• Se mancano ≤3 giorni (72 ore) alla dose successiva: saltare la dose dimenticata e riprendere nel giorno previsto.
• Se mancano >3 giorni alla dose successiva: somministrare appena possibile, quindi riprendere lo schema settimanale abituale.

Non somministrare due dosi entro 3 giorni l’una dall’altra.

Uso con altri antidiabetici

• Metformina: proseguire alla dose attuale.
• Sulfoniluree o insulina: considerare la riduzione della dose per ridurre il rischio di ipoglicemia; monitorare la glicemia all’inizio della terapia con dulaglutide.
• Inibitori della DPP-4: l’uso concomitante non è generalmente raccomandato.

Avvertenza sulla pancreatite

Sospendere prontamente se si sospetta pancreatite (dolore addominale persistente e grave, talvolta irradiato alla schiena, con possibile vomito). Non riprendere se la pancreatite è confermata.

Tumori delle cellule C tiroidee

Negli studi sugli animali, dulaglutide ha causato tumori delle cellule C tiroidee dose- e durata-dipendenti. Informare i pazienti dei sintomi (massa al collo, raucedine, disfagia, dispnea). Il monitoraggio sistematico della calcitonina sierica ha valore incerto.

Ipoglicemia

In monoterapia, dulaglutide non causa ipoglicemia per via del suo meccanismo glucosio-dipendente. Il rischio aumenta con insulina o sulfoniluree concomitanti. Educare i pazienti al riconoscimento e al trattamento.

Insufficienza renale

Usare con cautela. Gli effetti indesiderati gastrointestinali possono causare disidratazione, danno renale acuto o peggioramento di un’insufficienza renale cronica. Assicurarsi che l’idratazione sia adeguata. Non è necessario aggiustare la dose, ma monitorare la funzione renale.

Retinopatia diabetica

Un rapido miglioramento della glicemia può peggiorare temporaneamente la retinopatia diabetica. Monitorare i pazienti con anamnesi di retinopatia.

Patologia acuta della colecisti

Gli agonisti del recettore GLP-1 possono aumentare il rischio di colelitiasi e colecistite. Informare i pazienti dei sintomi (dolore in ipocondrio destro, nausea/vomito, febbre, ittero).

Frequenza cardiaca

Può causare lievi aumenti della frequenza cardiaca (media 2–4 battiti/min). Monitorare a intervalli regolari.

Gravidanza e allattamento

Sospendere se si verifica o si pianifica una gravidanza. Dati limitati in gravidanza. L’escrezione nel latte materno non è stata stabilita; non raccomandato durante l’allattamento.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Effetti sulla guida

È improbabile che influenzi la capacità di guidare. I pazienti in terapia concomitante con insulina o sulfoniluree devono essere consapevoli del rischio di ipoglicemia.

Penne non aperte: conservare in frigorifero a 2–8 °C, nell’astuccio originale. Non congelare. Proteggere dalla luce.

Conservazione a temperatura ambiente: possono essere conservate a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) per un massimo di 14 giorni. Eliminare se non utilizzate entro 14 giorni.

Dopo rimozione del cappuccio: utilizzare immediatamente. La penna monouso deve essere eliminata dopo l’uso.

Non utilizzare se la soluzione è torbida, scolorita o contiene particelle. La soluzione deve essere limpida e incolore.

24 mesi se conservato correttamente. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica.